Zaurategrast (original) (raw)

Strukturformel
Struktur von Zaurategrast
Allgemeines
Freiname Zaurategrast
Andere Namen (2_S_)-2-[(2-Brom-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(2,7-naphthyridin-1-yl)amino]phenyl}propansäure (IUPAC) CDP323
Summenformel C26H25BrN4O3
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 455264-31-0 EG-Nummer (Listennummer) 630-608-7 ECHA-InfoCard 100.158.922 PubChem 10186367 ChemSpider 8361869 Wikidata Q166806
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse α4-Integrin-Hemmer
Eigenschaften
Molare Masse 521,41 g·mol−1
Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[1] Achtung H- und P-Sätze H: 361 P: ?
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet.Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Zaurategrast (CDP323) ist ein experimenteller Arzneistoff, der auf seine Eignung zur Behandlung der multiplen Sklerose (MS) untersucht wurde. Es handelt sich um einen α4-Integrin-Hemmer. Zaurategrast ist ein kleines chemisches Molekül, das als prodrug zum Einsatz kommt.[2]

Entzündungen führen zu einer Einwanderung von weißen Blutzellen (Leukozyten) in das betroffene Gewebe. Bei Immunkrankheiten wie der MS wirken die sonst nützlichen Zellen durch überschießende Reaktionen häufig zerstörerisch. Zaurategrast hemmt die gerichtete Wanderungsbewegung dieser weißen Blutzellen durch die Gefäßwand in das entzündete Gewebe hinein. Daher wurde angenommen, dass Zaurategrast möglicherweise Nervenzellen vor Attacken durch fehlgeleitete zerstörerische weiße Blutzellen schützen könnte. Auch der monoklonale Antikörper Natalizumab weist dieses Wirkprinzip auf.

Zaurategrast wurde bei der chronischen experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE) der Hausmaus untersucht. Sowohl bei prophylaktischer Gabe (vor Auftreten der Erkrankung) als auch bei therapeutischer Gabe (nach Ausbruch der Erkrankung) verminderte der Arzneistoff den Schweregrad der Erkrankung signifikant.[3]

Die Sicherheit und Verträglichkeit von Zaurategrast sowie seine pharmakokinetischen Eigenschaften wurden bei 75 gesunden männlichen und weiblichen Probanden in drei Studien untersucht. Bei oralen Dosen von bis zu 1000 mg zweimal täglich, verabreicht über sieben Tage wurden kein nennenswerter Unterschiede zur Verabreichung von Placebo festgestellt. Es gab keine Einflüsse des Geschlechts der Probanden auf die Ergebnisse. Die Hemmung der α4-Integrin-Funktion konnte über ein 12- bis 24-stündiges Dosierungsintervall aufrechterhalten werden.[4]

Im Juni 2007 begann in Europa und in den USA eine Studie bei MS-Patienten. Es war beabsichtigt, in dieser Studie mehr als 200 MS-Patienten zu behandeln, die zuvor keinen ausreichenden Behandlungserfolg unter Betainterferonen hatten. In der Studie wurden zwei unterschiedliche Dosierungen von Zaurategrast sowie Placebo eingesetzt. Die Studie wurde Mitte 2009 nach einer Zwischenauswertung abgebrochen.[5]

Zaurategrast wurde ursprünglich von der britischen Biotech-Firma Celltech (jetzt UCB S.A.) synthetisiert und firmierte zunächst unter seinem Entwicklungscode CDP323.[6]

Im Oktober 2006 vereinbarte UCB eine Zusammenarbeit mit Biogen Idec für die Entwicklung bei MS sowie in anderen möglichen Anwendungsgebieten.[7] Mitte 2009 gaben UCB und Biogen bekannt, dass die Phase-II-Studie abgebrochen und die weitere Entwicklung eingestellt wurde.[8] Der internationale Freiname Zaurategrast wurde 2010 durch die WHO vergeben.[9]

  1. ↑ Vorlage:CL Inventory/nicht harmonisiertFür diesen Stoff liegt noch keine harmonisierte Einstufung vor. Wiedergegeben ist eine von einer Selbsteinstufung durch Inverkehrbringer abgeleitete Kennzeichnung von Ct-7758 im Classification and Labelling Inventory der Europäischen Chemikalienagentur (ECHA), abgerufen am 21. Dezember 2018.
  2. ↑ A. Schülé, C. Ates, M. Palacio u. a.: Monitoring and Control of Genotoxic Impurity Acetamide in the Synthesis of Zaurategrast Sulfate. In: Org Process Res Dev. 2010; Epub 11. Februar 2010. doi:10.1021/op900330e
  3. ↑ G. Watt, V. Gauden, K. McNeil u. a.: Effect of CDP323, a small molecule VLA-4 antagonist, on chronic experimental allergic encephalomyelitis in C57Bl/6 mice. (Memento vom 7. Oktober 2007 im Internet Archive) ECTRIMS 2005; zugegriffen am 11. September 2007.
  4. ↑ M. Baker, A. Shock, T. Parton u. a.: Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of the VLA-4 inhibitor CDP323. (Memento vom 7. Oktober 2007 im Internet Archive) ECTRIMS 2006; zugegriffen am 11. September 2007.
  5. ↑ C. Polman, J. Bowen, F. Barkhof u. a.: Double-Blind, Placebo-Controlled Randomized Phase II Serial MRI, Safety and Tolerability Study of Two Doses of CDP323 in Subjects with Relapsing Forms of Multiple Sclerosis over 24 Weeks., AAN Annual Meeting Toronto 2010. Presentation S21.002. Zugegriffen am 21. März 2020.
  6. ↑ R. J. Davenport, J. R. Munday: Alpha4-integrin antagonism - an effective approach for the treatment of inflammatory diseases? In: Drug Discov Today. 12, 2007, S. 569–576. PMID 17631252
  7. ↑ Presseerklärung UCB S.A. (PDF, englisch; 101 kB) 2. Oktober 2006; zugegriffen am 11. September 2007.
  8. ↑ UCB and Biogen Idec discontinue phase II clinical trial of CDP323. In: Hospital Pharmacy Europe. 1. Juli 2009, abgerufen am 21. März 2020 (englisch, Presseerklärung).
  9. ↑ Weltgesundheitsorganisation: Recommended International Nonproprietary Names: Pre-publication. List 63 (PDF, englisch; 270 kB). 2010. Zugegriffen am 10. März 2010.