Isotrétinoïne (original) (raw)

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Isotrétinoïne
Identification
Nom UICPA	acide (2_Z_,4_E_,6_E_,8_E_)-3,7-diméthyl-9-(2,6,6-triméthylcyclohex-1-én-1-yl)nona-2,4,6,8-tétraénoïque
Synonymes	acide 13-cis-rétinoïque
No CAS	4759-48-2
No ECHA	100.022.996
No CE	225-296-0
Code ATC	D10AD04, D10BA01
PubChem	5282379
SMILES	CC1=C(C(CCC1)(C)C)C=CC(=CC=CC(=CC(=O)O)C)C PubChem, vue 3D
InChI	InChI : vue 3D InChI=1/C20H28O2/c1-15(8-6-9-16(2)14-19(21)22)11-12-18-17(3)10-7-13-20(18,4)5/h6,8-9,11-12,14H,7,10,13H2,1-5H3,(H,21,22)/b9-6+,12-11+,15-8+,16-14-/f/h21H
Propriétés chimiques
Formule	C20H28O2 [Isomères]
Masse molaire[1]	300,435 1 ± 0,018 6 g/mol C 79,96 %, H 9,39 %, O 10,65 %,
Propriétés physiques
T° fusion	172 à 175 °C
Précautions
Directive 67/548/EEC
TSymboles : T : ToxiquePhrases R : R61 : Risque pendant la grossesse d’effets néfastes pour l’enfant.R36/37/38 : Irritant pour les yeux, les voies respiratoires et la peau.Phrases S : S26 : En cas de contact avec les yeux, laver immédiatement et abondamment avec de l’eau et consulter un spécialiste.S45 : En cas d’accident ou de malaise, consulter immédiatement un médecin (si possible, lui montrer l’étiquette).S53 : Éviter l’exposition - se procurer des instructions spéciales avant l’utilisation.S36/37/39 : Porter un vêtement de protection approprié, des gants et un appareil de protection des yeux/du visage.Phrases R : 36/37/38, 61, Phrases S : 26, 36/37/39, 45, 53,
Données pharmacocinétiques
Métabolisme	Foie
Demi-vie d’élim.	21 heures
Excrétion	Fèces et urine
Considérations thérapeutiques
Voie d’administration	Orale
Grossesse	Contre-indiqué
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.
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L'isotrétinoïne[2] est une substance active médicamenteuse utilisée dans le traitement de l'acné. C'est un rétinoïde, c'est-à-dire un dérivé de la vitamine A présent naturellement dans le corps, produit par le foie en petite quantité. Il s'agit de la substance considérée comme la plus efficace[réf. à confirmer][3] contre l'acné, elle est généralement réservée afin de traiter les acnés sévères résistantes aux traitements antibiotiques associés à des topiques pendant 3 mois. L'isotrétinoïne est la substance active de divers médicaments comme Contracné, Curacné, Procuta ou Roaccutane[4].

Acné sévère ayant résisté à tout autre traitement antiacnéique (antibiotique & topique). Traitement d'entretien du neuroblastome de haut risque[6].

Le mécanisme d'action de l'isotrétinoïne est mal connu. On évoque un effet anti-inflammatoire au niveau du derme, une modification des glandes sébacées et une suppression de leur activité.

Orale (Roaccutane, Curacne, Procuta, ContreAcne) ou locale (Roaccutane Gel, Isotrex). Les aliments riches en matières grasses augmentent la biodisponibilité de la vitamine A et les aliments riches en calories facilitent l'absorption de la vitamine A.

L'isotrétinoïne ne doit pas être administrée conjointement aux tétracyclines (hypertension intracrânienne) et ne doit pas être prescrite aux femmes enceintes. Il est également recommandé de ne pas trop s'exposer au soleil[7].

Le médicament a été à la base conçu pour les cancéreux traités par chimiothérapie. Dans les années 1970, le laboratoire Hoffmann-La Roche[8] commença un programme de synthèse de rétinoïdes dans le but de réduire leurs effets secondaires. W. Bollag eut l'idée d'utiliser l'isomère 13-cis de l'acide rétinoïque. Celui-ci présente une efficacité thérapeutique dans des cas d'acnés vulgaires et sévères et des effets secondaires réduits par rapport à l'acide rétinoïque. Cette molécule, l'isotrétinoïne, fut commercialisée en 1982 pour le traitement des acnés sévères par voie orale.

1971 : Roche développe le Roaccutane, appelé Accutane aux États-Unis et au Canada.

1982 : la Food and Drug Administration (FDA) autorise le Roaccutane pour soigner les formes sévères d'acné ayant résisté à d'autres traitements.

1986 : Roche change la notice d'emballage du Roaccutane pour signaler que des utilisateurs ont rapporté des symptômes de dépression.

1988 : Public Citizen pétitionne[9] la FDA pour une interdiction du Roaccutane.

1997 : les instances françaises de régulation exigent de Roche d'indiquer le suicide comme un effet secondaire possible.

Février 1998 : la FDA informe que la notice d'emballage du Roaccutane devra inclure un avertissement disant que des utilisateurs ont rapporté[10] des réactions adverses incluant la dépression, des syndromes psychotiques et « rarement des idées de suicide, des tentatives de suicide et le suicide ».

Mars 1998 : les instances anglaises et irlandaises de régulation[Lesquelles ?] exigent un avertissement sur le risque de troubles psychiatriques produits par Roaccutane [réf. souhaitée].

Décembre 1999 : Roche présente à la FDA un rapport sur les troubles psychiatriques, concluant qu'aucun des 168 constats de comportement suicidaire ne peut être directement lié à Roaccutane.

Mai 2000 : Roche change la notice d'emballage du Roaccutane et inclut les effets indésirables possibles de la dépression, rarement des pensées suicidaires, des tentatives de suicide et du suicide.

Septembre 2000 : durant une audition devant le Comité consultatif dermatologique et ophtalmologique de la FDA, un des médecins intervenants (invité par la FDA et non par le laboratoire Roche) indique qu'entre 1982 et 2000, la FDA a reçu des rapports faisant état de 37 cas de suicide chez des personnes traitées par Roaccutane (24 cas) ou venant d'arrêter le traitement (13 cas). Il fait également état pendant la même période de 110 cas d'hospitalisation pour dépression, idées suicidaires ou tentatives de suicide[11].

Octobre 2000 : les Archives de dermatologie (Archives of Dermatology) publient une recherche financée par Roche. L'étude porte sur 20 895 patients souffrant d'acné qui prennent soit Roaccutane (7 195) soit des antibiotiques (13 700) ; elle n'a trouvé aucun lien entre le Roaccutane et le risque accru de dépression, de suicide ou d'autres troubles psychiatriques[12].

20 juin 2002 : l'information du Roaccutane est changée pour prévenir de la dépression, de syndromes psychotiques et, « rarement, d'idées de suicide, de tentatives de suicide, de suicide et de comportements agressifs ou violents. »

Septembre 2003 : le Journal de l'Académie américaine de dermatologie (Journal of the American Academy of dermatology) publie une étude financée par Roche, qui n'a trouvé aucun accroissement significatif des prescriptions d'antidépresseurs chez les patients déjà sous Roaccutane[13].

18 novembre 2004 : David Graham, scientifique de la FDA, dit à une commission d'enquête du Sénat des États-Unis que le médicament devrait être étudié pour son retrait possible.

23 novembre 2004 : la FDA exige un test de grossesse et que celui-ci soit négatif avant de prescrire le médicament.

2007 : Création de l’Association des victimes du Roaccutane et génériques (AVRG) en France par Daniel Voidey[14].

2008 : Le Roaccutane est retiré du marché français[15], mais la molécule d'isotrétinoïne est toujours vendue sous forme de générique.

2015 : fin janvier 2015, l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) restreint les prescriptions initiales d’isotrétinoïne aux seuls dermatologues, les médecins généralistes pourront en revanche effectuer le suivi des patients[16].

Isotrétinoïne (formes orales)
Informations générales
Princeps	CONTRACNE (France) CURACNE (France) ACNETRAIT (France) Isotrétinoïne-Mepha (Suisse) ISOSUPRA (Belgique) Isotretinoine-Ratiopharm (Belgique) Liderma (Suisse) PROCUTA (France) Accutane (États-Unis, Canada) Roaccutane (Belgique, France, Suisse) Trétinac (Suisse) (pas pendant la grossesse ni le mois précédent)
Classe	Rétinoïde
Identification
No CAS	4759-48-2
No ECHA	100.022.996
Code ATC	D10AD04 et D10BA01
DrugBank	DB00982
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Isotrétinoïne (usage externe)
Informations générales
Princeps	Aknenormin (Allemagne) Retinova (Belgique) Roaccutane gel (France, Suisse) (pas pendant la grossesse)
Classe	Rétinoïde
Identification
No CAS	4759-48-2
No ECHA	100.022.996
Code ATC	D10AD04 et D10BA01
DrugBank	DB00982
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De nombreux effets secondaires et indésirables constatés ou attendus chez les patients traités par isotrétinoïne sont similaires à ceux décrits chez les patients prenant de fortes doses de vitamine A (hypervitaminose A).

Les effets secondaires les plus fréquents touchent les muqueuses, les plus courants sont les suivants : douleurs et gonflement des lèvres (96 %), éruption cutanée sur le visage (55 %), nez sec (51 %), desquamation de la peau (50 %), démangeaisons (30 %), peau sèche (22 %), yeux rouges (19 %), chute de cheveux (13 %), irritation des yeux (11 %), éruption cutanée (< 10 %). Une sécrétion de sueur accrue et parfois persistante. Une sécheresse à l'intérieur du nez peut être associée à une légère hémorragie. Une inflammation des yeux légère à modérée peut être soulagée par une pommade ophtalmique. Dans de rares cas : chute de cheveux persistante après traitement, apparition d'angiomes (taches rouges).

De même on remarquera parfois des vertiges ainsi que diverses douleurs au début du traitement durant 1 à 2 jours. Environ 13 % des patients souffrent de douleurs articulaires pendant le traitement.

On peut aussi remarquer une desquamation de la peau de la paume des mains et de la plante des pieds, des infections de la peau, une sensibilité accrue aux coups de soleil, des symptômes urogénitaux non spécifiques, des symptômes gastriques non spécifiques, des maux de tête, une fatigue chez environ 5 % des patients. Une baisse de la vision nocturne a également été rapportée et a persisté dans de rares cas. Des cas de cataracte et de troubles de la vision ont également été signalés.

L'isotrétinoïne est également associée à des effets secondaires sexuels, à savoir une dysfonction érectile et une diminution de la libido[17],[18],[19].

Effets sur la croissance : un guide approuvé par la FDA en 2010 rapporte que l'isotrétinoïne « peut arrêter définitivement la croissance des os longs chez les adolescents qui n'ont pas fini de grandir » même si le médicament est donné à des doses indiquées pour le traitement de l'acné. Il existe plusieurs rapports spontanés de cas semblables (voir (en) Isotretinoin, notes 36 à 40). Dans la littérature rédigée en français, cet effet secondaire est aussi signalé mais sous une forme moins claire pour le grand public : il est fait mention de soudure prématurée des cartilages épiphysaires[20]. La notice du Procuta mentionne : « Les os qui n'ont pas terminé leur développement pourraient interrompre prématurément leur croissance ».

La prise d'isotrétinoïne est associée à l'apparition de la maladie de Crohn[21],[22],[23].

L'isotrétinoine peut provoquer de l'anxiété, de l'agressivité, des changements d'humeur et des crises de paniques[24]. Un autre aspect psychologique important concerne les syndromes dépressifs pouvant conduire au suicide[25],[26]. Des cas sous isotrétinoïne ont été rapportés[27] mais il n'est pas clair qu'il s'agit d'un effet secondaire du médicament ou s'ils sont liés au terrain. Un certain nombre d'études n'ont pas montré un taux de suicide ou de dépression plus important chez les patients traités. C'est le cas en Grande-Bretagne et au Canada[28], en Finlande[29] et aux États-Unis[30]. Une étude canadienne semble montrer une association entre la prise d'isotrétinoïne et le syndrome dépressif[31]. Une étude suédoise trouve également cette corrélation mais le taux de suicide augmente avant même l'introduction du traitement[32], ce qui rend le lien de causalité délicat à établir. En 2019, une enquête a toutefois été rouverte au Royaume-Uni[33],[34].

L'isotrétinoïne est tératogène. Environ 25 % des enfants exposés in utero à l'isotrétinoïne prise par voie orale au cours du premier trimestre de la grossesse sont atteints d'un syndrome polymalformatif associant des atteintes craniofaciales, cardiaques et du système nerveux central [35]. Chez la femme en âge de procréer, une contraception efficace doit être débutée un mois avant le traitement et poursuivie un mois après son arrêt. Les règles de prescription médicale et de délivrance pharmaceutique de l'isotrétinoïne sont extrêmement strictes. Cependant, en France en 2008, une enquête relevait que 15 % seulement des patientes traitées par isotrétinoïne avaient bénéficié d'une stricte application de la règlementation (ordonnance conforme, information complète reçue et appliquée, délai respecté entre la prescription et la dispensation, ainsi que la contraception effective)[36].

1. ↑ Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
2. ↑ (en) Drugs.com Isotretinoin Information
3. ↑ (en) Bumps in the night: The Accutane story is all scare and no science (Reason Online)
4. ↑ (en) FDA's Accutane Information Page
5. ↑ (en) Skin deep: Accutane didn't depress me, it helped me live again (Reason Online)
6. ↑ (en) Matthay KK et al. « Treatment of high-risk neuroblastoma with intensive chemotherapy, radiotherapy, autologous bone marrow transplantation, and 13-cis-retinoic acid. Children's Cancer Group » N Engl J Med. 1999 octobre 14;341(16):1165-73.
7. ↑ « Résumé des caractéristiques du produit - ACNETRAIT 10 mg, capsule molle - Base de données publique des médicaments », sur base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr (consulté le 19 avril 2018)
8. ↑ (en) Hoffmann-La Roche (Makers of (Ro)accutane)
9. ↑ (en) Accutane Action Group (Group of people who suffered continuing side effects from isotretinoin).
10. ↑ (en) Acne.org Message board (provides a forum on which many people keep diaries on Accutane use)
11. ↑ (en) USA - FOOD AND DRUG ADMINISTRATION - CENTER FOR DRUG EVALUATION AND RESEARCH - MEETING OF THE DERMATOLOGIC AND OPHTHALMIC DRUGS ADVISORY COMMITTEE 19 septembre 2000 (voir page 115)
12. ↑ (en) Susan S. Jick, Hilal Maradit Kremers, Catherine Vasilakis-Scaramozza, « Isotretinoin Use and Risk of Depression, Psychotic Symptoms, Suicide, and Attempted Suicide », Archives of Dermatology, vol. 136, no 10,‎ octobre 2000, p. 1231-1236 (lire en ligne).
13. ↑ (en) Kimberly Hersom, Maureen P Neary, Hugh P Levaux, Winslow Klaskala, John S Strauss, « Isotretinoin and antidepressant pharmacotherapy: A prescription sequence symmetry analysis », Journal of the American Academy of dermatology, vol. 49, no 3,‎ septembre 2003, p. 424–432 (lire en ligne).
14. ↑ « Association des Victimes du Roaccutane et Génériques (A.V.R.G) », sur Association des Victimes du Roaccutane et Génériques (A.V.R.G) (consulté le 30 septembre 2020).
15. ↑ Le Parisien, « Médicaments dangereux : après le Mediator, le Roaccutane ? », Le Parisien,‎ 30 septembre 2020 (lire en ligne, consulté le 30 septembre 2020).
16. ↑ « Communiqué de presse de la Société Française de dermatologie » [PDF], 26 janvier 2015 (consulté le 4 février 2015).
17. ↑ NHS 'should not prescribe acne drug'
18. ↑ Miraculeux contre l'acné, le roaccutane pourrait rendre dépressif et même suicidaire
19. ↑ Erectile dysfunction during isotretinoin therapy
20. ↑ soudure prématurée des cartilages épiphysaires, voir aussi la liste des effets secondaires de cette page
21. ↑ Deepa Reddy, Corey A. Siegel, Bruce E. Sands et Sunanda Kane, « Possible association between isotretinoin and inflammatory bowel disease », The American Journal of Gastroenterology, vol. 101, no 7,‎ 1er juillet 2006, p. 1569–1573 (ISSN 0002-9270, PMID 16863562, DOI 10.1111/j.1572-0241.2006.00632.x, lire en ligne, consulté le 15 février 2017)
22. ↑ E. Borobio, A. Arín, A. Valcayo et M. Iñarrairaegui, « [Isotretinoin and ulcerous colitis] », Anales Del Sistema Sanitario De Navarra, vol. 27, no 2,‎ 1er mai 2004, p. 241–243 (ISSN 1137-6627, PMID 15381956, lire en ligne, consulté le 15 février 2017)
23. ↑ D. E. Reniers et J. M. Howard, « Isotretinoin-induced inflammatory bowel disease in an adolescent », The Annals of Pharmacotherapy, vol. 35, no 10,‎ 1er octobre 2001, p. 1214–1216 (ISSN 1060-0280, PMID 11675849, DOI 10.1345/aph.10368, lire en ligne, consulté le 15 février 2017)
24. ↑ « Résumé des caractéristiques du produit », sur base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr (consulté le 16 novembre 2023).
25. ↑ Roaccutane: Warnings over acne drug linked to suicide risk after prescriptions rise sixfold in a decade
26. ↑ 'Bright and happy' schoolgirl, 15, who took her own life after being given powerful acne drug Roaccutane 'wasn't bothered' by her skin and was not warned about suicide risk, inquest hears
27. ↑ Wysowski DK, Pitts M, Beitz J, An analysis of reports of depression and suicide in patients treated with isotretinoin, J Am Acad Dermatol, 2001;45:515-9
28. ↑ Jick S, Kremers H, Vasilakis-Scaramozza C, Isotretinoin use and risk of depression, psychotic symptoms, suicide and attempted suicide, Arch Dermatol, 2000;136:1231
29. ↑ Rehn LMH, Meririnne E, Hook-Nikanne J, Isometsa E, Henriksson M, Depressive symptoms and suicidal ideation during isotretinoin treatment: a 12-week follow-up study of male Finnish military conscripts, J Eur Acad Dermatol Venereol, 2009;23:1294-7
30. ↑ Hersom K, Neary MP, Levaux HP, Klaskala W, Strauss JS, Isotretinoin and antidepressant pharmacotherapy: a prescription sequence symmetry analysis, J Am Acad Dermatol, 2003;49:424-32
31. ↑ Azoulay L, Blais L, Koren G, LeLorier J, Berard A, Isotretinoin and the risk of depression in patients with acne vulgaris: a case-crossover study, J Clin Psychiatry, 2008;69:526-32
32. ↑ Sundström A, Alfredsson L, Sjölin-Forsberg G et al. Association of suicide attempts with acne and treatment with isotretinoin: retrospective Swedish cohort study, British Medical Journal, 2010;341:c5812
33. ↑ Suicides linked to acne drug Roaccutane as regulator reopens inquiry
34. ↑ Ten suicides this year are linked to powerful acne drug Roaccutane as medicines watchdog launches probe over safety fears
35. ↑ Rev Prescrire 2005;25(258):106-108
36. ↑ Rev Prescrire 2009;29(304):107

• Acné
• Hypervitaminose A
• Rétinoïdes
• Vitamine A
• Dépression (psychiatrie)
• Compendium suisse des médicaments : spécialités contenant isotrétinoïne
• Le site d'information de la SFD avec plus d'info sur l'acné et l'isotrétinoïne
• Un documentaire de la télé suisse dénonçant les effets psychiques et psychiatriques du médicament

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