Die Rheumatoide Arthritis: Neuentwicklungen in der Pathogenese unter besonderer Berücksichtigung der synovialen Fibroblasten (original) (raw)

Zusammenfassung

Die Pathophysiologie der rheumatoiden Arthritis (RA) ist durch eine synoviale Hyperplasie, pathologische Immunphänomene und eine progressive Gelenkzerstörung gekennzeichnet. Eine Vielzahl verschiedener Zelltypen, darunter T-Zellen, Antigen-präsentierende Zellen und Endothelzellen sind in die Pathogenese der RA involviert. Kürzlich veröffentlichte Studien weisen auf eine wichtige Rolle des CD40/CD154-Systems für die Entwicklung der RA hin. Der Forschungsschwerpunkt unserer Arbeitsgruppe liegt auf der Untersuchung von RA synovialen Fibroblasten (SF), die auch entzündungsunabhängig die Zerstörung des Gelenkknorpels verursachen können. Folgende Fragenstellungen werden derzeit in unserem Labor bearbeitet: 1. Was aktiviert die RA-SF? 2. Wodurch heften sich die aktivierten RA-SF an den Knorpel an? 3. Wie zerstören die RA-SF Knorpel und Knochen? Was aktiviert die RA-SF? Der Prozess der Aktivierung der RA-SF ist bisher wenig verstanden. Es ist nicht klar, inwieweit die synoviale Hyperplasie der RA in den Zusammenhang mit Tumorerkrankungen gestellt werden kann. Über die Rolle des Tumorsuppressorproteins p53 bestehen widersprüchliche Ergebnisse. Einige Untersuchungen belegten die starke Expression von p53 in der synovialen Deckzellschicht („synoviales Lining”) und wiesen Mutationen im p53 Gen in RA-Synovium und RA-SF nach. Andere Gruppen konnten jedoch diese Ergebnisse nicht bestätigen. Unsere Arbeitsgruppe konnte nachweisen, dass das Tumorsuppressorprotein PTEN im „synovialen Lining” von RA geringer exprimiert war als im Gewebe unterhalb der synovialen Deckzellschicht („Sublining”) und im gesunden Synovium, ohne dass in diesem Gen Mutationen nachgewiesen werden konnten. Weiterhin lässt die Expression des anti-apoptotischen Moleküls Sentrin in vitro wie in vivo eine funktionelle Apoptoseresistenz vermuten. Auch virale Elemente und Viren könnten in der Pathogenese der RA von Bedeutung sein, obschon nach wie vor aber offen ist, inwieweit ein Virus oder virale Elemente in einen kausalpathogenetischen Zusammenhang mit der RA gestellt werden können (Ursache, Folge, Koinzidenz?). So konnte in der Deckzellschicht von RA-Synovium und an den Stellen der Invasion, als auch in RA-SF in vitro das endogene retrovirale Element L1 nachgewiesen werden. Es gibt Hinweise, dass im Anschluss an die initiale L1-Aktivierung der RA-SF weitere Folgemoleküle wie die SAP-Kinase 4, das Met-Protoonkogen und das Galectin-3-Bindungsprotein hochreguliert werden. Wodurch heften sich die aktivierten RA-SF an den Knorpel an? Das „Attachment” bezeichnet die Anheftung der RA-SF an den Knorpel. Es wird vermutet, dass auf den RA-SF exprimierte Integrine an Fibronektinmoleküle des Knorpels binden können. Weitere Adhäsionsmoleküle wie das Vascular Cellular Adhesion Mole-cule-1 (VCAM-1) und die Fibronektin-Spleißvariante CS-1 werden ebenfalls von RA-SF synthetisiert. Über diese Bindungsmoleküle könnten Lymphozyten, die das Integrin VLA-4 bilden, gebunden und dadurch der Entzündungsprozess in Gang gehalten werden. Osteopontin ist ein extrazelluläres Matrixprotein, das in Tumoren mit der Anheftung an die Wirtsmatrix und der Fernmetastasierung assoziiert wurde. Auch im RA-Synovium war Osteopontin in der synovialen Deckzellschicht und an den Stellen der Invasion exprimiert. Womit zerstören die RA-SF Knorpel und Knochen? Die Knorpel- und Knochenzerstörung des RA-Gelenks erfolgt im wesentlichen durch Proteinasen, die zur Gruppe der Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) und Kathepsine gehören. Dabei werden MMPs nicht nur sezerniert, sondern auch membranständig exprimiert. In-vitro-Modelle zielen darauf ab, den invasiven Prozess der RA-SF zu simulieren. In einem von unserem Labor entwickelten In-vitro-Modell ließ sich der invasive Prozess der RA-SF durch Interaktionen gegen CD44 oder IL-1 inhibieren. Kokultur mit U937 Zellen (monozytäre Zellen) oder Behandlung der RA-SF mit Interleukin-1β (IL-1β oder Tumor-Nekrose-Factor α (TNFα) verstärkte die Invasion. Gentransfer Experimente zeigten, dass die Transduktion mit bovinem Pankreas-Plasmininhibitor und Interleukin-10 (IL-10) die Invasion der RA-SF in den Knorpel verminderte. Gentransfer des Interleukin-1-Rezeptorantagonisten (IL-1Ra) war chondroprotektiv. „Doppelgentransfer” mit IL-1 Ra und IL-10 hemmte sowohl die Fibroblasteninvasion als auch die Chondrozyten abhängige Knorpelzerstörung.

Summary

Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic inflammatory disease, which is mainly characterized by synovial hyperplasia, pathological immune phenomena and progressive destruction of the affected joints. Various cell types are involved in the pathogenesis of RA including T cells, antigen presenting cells, and endothelial cells. Recent experimental evidence suggests that the CD40/CD154 system might play an important role in the development of RA. Our experimental approach focuses on RA synovial fibroblasts (RA-SF) that are able to destroy articular cartilage independent of inflammation. To elucidate the specific role of those cells in RA pathophysiology the following questions are currently addressed: 1. Which mechanisms do activate the RA-SF? 2. How do the activated RA-SF attach to the cartilage? 3. How do RA-SF destroy cartilage and bone? Which mechanisms do activate the RA-SF? The process of activation is poorly understood. It is unclear, how far the synovial hyperplasia of RA resembles tumor diseases. Along this line some contradictory results exist concerning the role of the tumor suppressor protein p53. Some investigations could show the expression of p53 in the synovial lining including p53 mutations in RA synovium and in RASF, while other research groups could not confirm these data. Our group has demonstrated that the tumor suppressor PTEN was less expressed in the synovial lining of RA than in normal synovium, but no PTEN mutations could be found in the RA-SF. In addition, the in vivo and in vitro expression of the anti-apoptotic molecule sentrin suggests a functional resistance of RA-SF to undergo apoptosis. Although it is still unclear, whether certain viruses or viral elements are involved in the pathogenesis of RA (cause, consequence or coincidence?), certain viruses could play a role in the pathogenesis of RA. The endogenous retroviral element L1 was found to be expressed in the synovial lining, at sites of invasion as well as in RA-SF grown in vitro. Moreover, the data indicate that after the initial activation of L1 downstream molecules such as the SAP kinase 4, the met-protoonocogene and the galectin-3 binding protein are up-regulated. How do the activated RA-SF attach to the cartilage? It has been suggested that integrins mediate the attachment of RA-SF to fibronectin rich sites of cartilage. Intriguingly, other adhesion molecules such as the vascular cellular adhesion molecule-1 (VCAM) and CS-1, a splice variant of fibronectin, are synthesized by RA-SF. By binding to these adhesion molecules, lymphocytes that express the integrin VLA-4 could be stimulated and thereby maintain the inflammatory process. Osteopontin is an extracellular matrix protein, which is associated with matrix adhesion and metastasis in tumors. In RA synovium, osteopontin was detectable in the synovial lining and at sites of invasion. How do RA-SF destroy cartilage and bone? The destruction of cartilage and bone in RA is mediated by matrix metalloproteinases (MMPs) and cathepsins. MMPs exist as secreted and as membrane bound forms. In vitro models are being developed to simulate the invasive process of RA-SF. In an in vitro model developed in our laboratory, the treatment of RA-SF with anti-CD44 or anti-interleukin-1 (IL-1) minimized matrix degradation of RA-SF. On the other hand, co-culture of RA-SF and U937 cells as well as application of interleukin-1β (IL-1β) or tumor necrosis factor α (TNFα) increased the invasiveness of RA-SF. Gene transfer of bovine pancreas trypsin inhibitor (BPMI) or interleukin-10 (IL-10) reduced the invasion of RA-SF, while transduction of interleukin-1 receptor antagonist (IL-1Ra) was chondroprotective. Double gene transfer of IL-10 and IL-1Ra resulted in both inhibition of invasion and chondroprotection.

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Authors and Affiliations

  1. WHO-Collaborating Center for Molecular Biology and Novel Therapeutic Strategies of Rheumatic Diseases Department of Rheumatology University Hospital Zürich Gloriastraße 25 8091 Zürich, Switzerland E-Mail: Steffen.Gay@ruz.usz.ch, , , , , , CH
    C. A. Seemayer, O. Distler, S. Kuchen, B. A. Michel, M. Neidhart, R. E. Gay & S. Gay
  2. Department of Internal Medicine I University of Regensburg Franz-Josef-Strauss-Allee 11 93042 Regensburg, Germany, , , , , , DE
    U. Müller-Ladner

Authors

  1. C. A. Seemayer
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  2. O. Distler
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  3. S. Kuchen
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  4. U. Müller-Ladner
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  5. B. A. Michel
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  6. M. Neidhart
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  7. R. E. Gay
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  8. S. Gay
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Additional information

Eingegangen: 24. Juli 2001 Akzeptiert: 8. August 2001

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Seemayer, C., Distler, O., Kuchen, S. et al. Die Rheumatoide Arthritis: Neuentwicklungen in der Pathogenese unter besonderer Berücksichtigung der synovialen Fibroblasten.Z Rheumatol 60, 309–318 (2001). https://doi.org/10.1007/s003930170030

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