Ritornato a Roma sotto Pio V, ebbe la porpora e il vescovado di Albano per i meriti acquisiti durante la sua nunziatura a Parigi: era infatti riuscito a far intervenire il cardinale di Lorena, Carlo di Guisa, e tutti i vescovi di Francia, al Concilio tridentino. Fu un abile mediatore e diplomatico. L'8 febbraio 1566 ricevette il titolo di San Girolamo degli Schiavoni. Nel 1567 acquistò da Giordano Orsini il feudo di San Gregorio da Sassola affermando così la sua nuova posizione raggiunta in seno alla corte pontificia. Ne abbellì il castello, che divenne la sua residenza, ma spese della popolazione da lui tartassata, il che dette luogo a disordini conclusisi il 3 marzo 1578 con la condanna a morte di cinque sangregoriani.
Avido di denaro, il cardinale Santacroce, fu spesso oggetto di pasquinate a Roma. Il cardinale Prospero Santacroce nello Stato della Chiesa aveva forti interessi legati al commercio del tabacco, da lui stesso introdotto in Europa dal Portogallo quando era nunzio apostolico (nel 1560 donò alcuni semi di tabacco a papa Pio IV). Ancora nell'Ottocento a Roma, dove la famiglia Santacroce era ricca e potente, l'insegna della rivendita del tabacco era la croce bianca dello stemma dei Santacroce. Nel 1588 il cardinale Santacroce faceva parte della Commissione Pontificia per la riforma amministrativa dello Stato Pontificio. Fu attento testimone dei suoi tempi e delle Corti in cui visse, di cui lasciò preziosa testimonianza nei suoi scritti. Partecipò ai conclavi del 1572 e del 1585.
Memorie storiche de' cardinali della Santa Romana Chiesa - Stamperia Pagliarini - Roma 1793
Prospero Mandosio, «Prosper Santacrucius». In: Bibliotheca romana, seu Romanorum scriptorum centuriae, Romae, de Lazzaris, 1682, Centuria 5, n. 55, pp. 323–326 (Google libri).
Ritratto del cardinale Santacroce
Wikimedia Commons contiene immagini o altri file su Prospero Santacroce
