prionproteiner (original) (raw)

Prionproteiner er en type af proteiner, der findes hos pattedyr. Prionproteinet findes især i nervevæv, men også i mange andre væv og celler, i fx hvide blodlegemer i blodbanen. Prionproteiner kan folde forkert og blive til proteinpartikler, der kaldes prioner, som giver prionsygdomme, fx kogalskab.

Struktur

Prionproteinet er et middelstort, membranbundet glykoprotein, der består af ca. 210 aminosyrer, to kulhydrat-enheder og en lipid-enhed, der forankrer prionproteinet i cellemembranen. Proteinet har en molekylvægt på 30-35 kilodalton (kD). De to kulhydrat-enheder er lokaliseret i en kompakt, foldet halvdel af prionproteinet. Hos mennesker findes genet for prionproteinet på kromosom 20.

Foldning af prionproteiner

I normalt foldet tilstand (PrPC) er den ene halvdel af proteinet foldet i en kompakt rumlig struktur med tre spiralformede strukturer kaldet alpha-helixer og to kæder kaldet beta strands, den anden halvdel af proteinet har ikke nogen defineret struktur.

I sin normale tilstand er den ene halvdel af molekylet foldet i en kompakt rumlig struktur med tre stabile spiralformede strukturer kaldet alpha-helixer og to kæder kaldet beta strands, mens den anden halvdel af molekylet ikke har nogen defineret foldningsstruktur (unfolded eller disordered).

Prionproteinet forkortes PrP
Det normale prionprotein (normalt foldet) forkortes PrPC
Det fejlfoldede prionprotein forkortes PrPSc

Fejlfoldet prionprotein

Prionproteinet er i stand til at ændre sig til den fejlfoldede, sygdomsfremkaldende udgave, PrPSc. Ændringen sker ved et skift i den måde som proteinet er foldet på. Der sker altså ingen ændringer af proteinets aminosyrekæde, og dette er et brud på en central regel for proteinfoldning, nemlig at et proteins foldning er entydigt bestemt af dets aminosyrekæde, dvs. ét protein – én foldning.

Fejlfoldning af PrP sker med meget lav frekvens, og sker tilfældigt eller af ukendt årsag. Omdannelsen kan accelereres af ændringer (mutationer) i proteinets aminosyrer, der destabiliserer den normale foldning, eller ved tilstedeværelse af fejlfoldet prionprotein, der kan få PrPC til at omlejre til PrPSc.

Det betyder, at det fejlfoldede prionprotein er "selv-replikerende". Det vil sige, at PrPSc kan katalysere omdannelsen af PrPC til PrPSc. Omdannelsen til PrPSc medfører omfattende ændringer i PrP’s fysisk-kemiske, patogene, infektiøse og biokemiske karaktertræk.

De to kulhydrat-enheder er lokaliseret i den kompakte, foldede del af prionproteinet og danner et molekylært "fingeraftryk". Dette fingeraftryk kan ses i hjernevæv opsamlet ved obduktion og afslører, hvilken priontype der findes i det pågældende væv. Fx har prionsygdommen Creutzfeldt-Jakobs sygdom en anderledes priontype end prionsygdommen variant Creutzfeldt-Jakobs sygdom.

Struktur af PrPSc

PrPSc er foldet med mere beta-sheet (omkring 40 % mod omkring 3 % i PrPC) og mindre alpha-helix (30 % mod ca. 40 % i PrPC) i den foldede del af molekylet. Det danner en kompakt kerne på 27-30 kD, som er den smitsomme del af PrPSc. PrPSc’s beta strands er kritiske for dets evne til at indgå i de PrPSc fibriller, der opbygger prioner.

Fra normalt prionprotein til prion

Prionproteiner under mikroskop. Proteinerne ses som brune ansamlinger i vævet. Her fra den del af hjernebarken, der kaldes neocortex. Den sorte streg i bunden viser størrelsesforholdet og svarer til 0,1 mm.

Fejlfoldningsprocessen er dårligt forstået, men menes at involvere binding af PrPSc til PrPC, hvorved PrPC omlejres til PrPSc, samt inkorporering af det nydannede PrPSc-molekyle i strukturer kaldet fibriller, der er opbygget af PrPSc, som har en udpræget tendens til at aggregere (klumpe sammen). Det er disse fibriller der opbygger prioner. Denne tendens til at opbygge fibriller er en af de egenskaber, der adskiller PrPSc fra PrPC, idet PrPC ikke kan opbygge fibriller.

Kombineret med fragmentering af de dannede PrPSc-fibriller, hvor hvert af de dannede fragmenter kan binde sig til og omlejre nyt PrPC til PrPSc, er resultatet en irreversibel omdannelse af PrPC til PrPSc og eksponentiel vækst i antallet af PrPSc-molekyler, og dermed vækst af prioner over tid.

Det første trin i denne fibrilleringsproces kan opfattes som autokatalytisk , dvs. aktiveringsenergien for omlejringen af PrPC mindskes ved bindingen mellem PrPC og allerede dannet PrPSc, og det andet trin kan forstås som stabilisering og samtidig fjernelse af produktet (PrPSc) ved dets aggregering i fibriller.

Funktion

Funktionen af prionproteinet er ikke klarlagt. Hvis der slukkes for udtryk af PrP, fx ved at fjerne genet for PrP i et forsøgsdyr, ses der ikke umiddelbart nogen effekt.

Til gengæld kan en hjerne uden PrP ikke understøtte dannelse af nye fejlfoldede PrP-molekyler og er således ikke modtagelig for smitte med prioner. Omvendt udvikler prionsygdom sig typisk hurtigere jo mere PrP, der udtrykkes i vævet.