銅がプリオンタンパク質の相分離を促進し、凝集を調節する (original) (raw)

プリオンタンパク質（PrP）は主に神経細胞に存在し、金属イオンのホメオスタシスと酸化ストレス応答を制御している。プリオン病では、PrPがミスフォールディングして病原型（PrPSc）となり、神経変性障害を引き起こすが、多くの場合、金属イオンのホメオスタシス異常や酸化ストレスと関連している。
Amaral氏らの研究グループは「Science Advances誌」において、銅イオンがPrPの挙動にどのように影響し、様々な条件下で凝縮と凝集を促進するかを調べ、神経変性疾患への潜在的な影響について明らかにした。

キーとなる発見

細胞内でのPrP凝縮
銅イオンは細胞膜へのPrPの蓄積を促進し、PrPの移動度を低下させ、安定な凝縮体を促進する。これらの凝縮体は動的挙動を示し、膜での融合と分裂が観察され、銅イオンの影響を受けた液体のような相が示唆された。

インビトロでの銅イオン誘導PrP凝縮：
In vitroでは、銅イオンはPrPの急速な相分離を、特に銅と高い親和性を持つオクタレピート領域で誘発する。凝縮体は特定のPrP
の比率で最適に形成され、銅イオンを除去すると溶解する。

環境の影響：
低温と分子の混雑は、主に静電的相互作用によって、銅イオンによるPrPの凝縮を促進する。対イオンもこのプロセスにおいて重要な役割を果たしている。

他の金属イオンの影響：
鉄、亜鉛、マンガンイオンのような他の金属イオンもPrPの相分離を誘導できるが、銅イオンが最も効果的である。PrP凝縮体は神経細胞内の金属イオンレベルを調節するのに役立ち、毒性に対する緩衝剤として働く可能性がある。

銅イオンと酸化ストレス：
銅イオンは通常の状態ではPrPのミスフォールディングを防ぐが、酸化ストレスが存在すると、おそらくジチロシン架橋を介してアミロイド様凝集体の形成を促進する。

細胞内凝集：
細胞内で銅イオンに長時間さらされるとPrPは凝集し、アミロイド様構造や小胞を形成する。これらの変化は、銅の過剰負荷に対するストレス誘発性の細胞応答を示唆している。

結論

銅イオンはPrPの挙動において二重の役割を果たしており、通常の状態ではPrP凝縮体を安定化させミスフォールディングを防ぐが、酸化的環境では有害な凝集を促進する。このことは、銅のホメオスタシスとプリオンタンパク質の挙動との間に微妙なバランスがあることを示唆しており、プリオン病や金属イオンに関連した神経変性に示唆を与える。