Способ выделения сальбутамола — SU 1697383 (original) (raw)
Формула
СПОСОБ ВЫДЕЛЕНИЯ САЛЬБУТАМОЛА из водных или водно-спиртовых растворов путем их концентрирования, экстрации сальбутамола и последующей перекристаллизации технического продукта из низших алифатических спиртов или их смесей с этилацетатом, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода и повышения качества сальбутамола, концентрирование растворов проводят до содержания воды 10 - 30%, а для экстракции сальбутамола однократно используют маточные растворы от перекристаллизации технического продукта.
Описание
Изобретение относится к усовершенствованному способу выделения лекарственного препарата сальбутамола - высокоэффективного противоастматического средства.
Цель изобретения - увеличение выхода и повышение качества целевого продукта.
П р и м е р 1. Метанольно-водный раствор, содержащий 5,64 г (0,0236 моль) сальбутамола, полученого восстановлением 10 г (0,0245 моль) 1-(4-окси-3-оксиметилфенил)-2-(N-трет-бутилбензиламино)этанола гидрохлорида дигидрата (АКГХ), упаривают от спирта и подщелачивают водным раствором карбоната натрия (0,0147 моль). Полученную смесь концентрируют в течение 1 ч до остаточной влажности 20%, добавляют 0,6 г осветляющего угля и экстрагируют сальбутамол, используя в качестве растворителя 105 мл смеси этанол - этилацетат (1:3). Экстракт в горячем виде отфильтровывают от осветляющего угля и неорганических солей, упаривают до 1/4 объема, охлаждают до 3-5оС, выдерживают при этой температуре 3-6 ч, отфильтровывают сальбутамол, промывают его 10 мл смеси этанол-этилацетат (1:3). Получают 4,58 г (0,0187 моль) технического сальбутамола, т.пл. 149-152оС. Технический сальбутамол перекристаллизовывают из 130 мл смеси этанол-этилацетата (1:3). Получают 3,81 г (64,9% , считая на АКГХ) фармакопейного сальбутамола. Остающийся маточный этанольноэтилацетатный раствор (120 мл) используют на следующей операции для экстракции техническуого сальбутамола.
П р и м е р 2. Метанольно-водный раствор, содержащий 5,64 г (0,0236 моль) сальбутанола, полученного восстановлением 10 г (0,0245 моль) АКГХ, упаривают от спирта и подщелачивают водным раствором карбоната натрия (0,0147 моль). Полученную смесь концентрируют в течение 1 ч до остаточной влажности 20% , добавляют 0,6 г осветляющего угля и экстрагируют сальбутамол, используя в качестве растворителя 120 мл маточного раствора от перекристаллизации технического сальбутамола, содержащего по данным жидкостной хроматографии помимо растворителя 1,0-1,5% сальбутамола, 0,1-0,2% 1-(3-метил-4-гидроксифенил)-2-(трет-(бутиламино)этанона, 0,01-0,02% 1-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)-2-(трет-бутиламино)этанона, а также следовые количества неидентифицированных примесей.
Горячий экстракт отфильтровывают от осветляющего угля и неорганических солей, упаривают до 1/4 объема, охлаждают до 3-5оС, выдерживают при этой температуре 3-6 ч, отфильтровывают сальбутамол и промывают его 10 мл смеси этанол - этилацетат (1:3). Получают 5,26 г (87,8%) технического сальбутамола, т.пл. 149-152оС.
Технический сальбутамол перекристаллизовывают из 130 мл смеси этанолэталацетат (1:3). Получают 4,41 г (75,1%, считая на АКГХ) фармакопейного сальбутамола, т. пл. 154-156оС. Остающийся маточный этанольно-этилацетатный раствор (120 мл) используют на следующей операции выделения технического сальбутамола.
П р и м е р 3. Процесс проводят по примеру 2, но концентрирование ведут до остаточной влажности 10%. Продолждительность процесса составляет 1 ч 20 мин. Получают 5,42 г (89,8%) технического сальбутамола, т.пл. 146-148оС. Технический сальбутамол перекристаллизовывают из 136 мл смеси этанол - этилацетат (1: 3). Получают 4,42 г (75%) фармакопейного сульбутамола, т .пл. 154-155оС. Остающийся маточный этанольно-этилацетатный раствор (120 мл) используют на следующей операции выделения технического сальбутамола.
П р и м е р 4. Процесс проводят по примеру 2, но концентрирование продолжаю до остаточной влажности 30%. Продолжительность упаривания 45 мин. Получают 4,9 г (81,9%) технического сальбутамола, т.пл. 151-153оС. Техничеаский сальбутамол перекристаллизовывают из 123 мл смеси этанол - этилацетат (1: 3) и получают 4,2 г (71,4%) фармакопейного сальбутамола, т.пл. 155-156оС. Остающийся маточный этанольно-этилацетатный раствор используют на следующей операции выделения технического сальбутамола.
П р и м е р 5. Этанольно-водный раствор, содержащий 5,64 г (0,0236 моль) сальбутамола, полученного восстановлением 10 г (0,0245 моль) АКГХ, упаривают от спирта и подщелачивают карбонатом натрия (0,0147 моль). Полученный раствор концентрируют в течение 1 ч до остаточной влажности 20%, добавляют 0,6 г осветляющего угля и экстрагируют сальбутамол, используя в качестве растворителя 42 мл маточного этанольного раствора от перекристаллизации технического сальбутамола, содержащего помимо растворителя примеси, аналогичные по количеству и составу примесям растворителя, использованного в примере 2. Горячий экстракт отфильтровывают от осветляющегло угля и неорганических примесей, упаривают, охлаждают до 3-5оС и выдерживают при этой температуре в течение 3-5 ч. Выпавший сальбутамол отфильтровывают и промывают 5 мл абсолютного этанола. Получают 5,2 г (86,9%) технического сальбутамола, т.пл. 151-153оС.
Технический сальбутамол перекристаллизовывают из 47 мл этилового спирта, при этом растворение продукта ведут в 7 объемах спирта, а 2 объема спирта используют для промывки продукта. Получают 4,25 г (72,1%) фармакопейного сальбутамола, т.пл. 154-156оС. Остающийся маточный этанольный раствор используют на следующей операции выделения технического сальбутамола.
П р и м е р 6. Изопропанольно-водный раствор, содержащий 5,64 г (0,0236 моль) сальбутамола, полученного восстановлением 10 г (0,0245 моль) АКГХ, упаривают от спирта и подщелачивают карбонатом натрия (0,0147 моль). Полученный раствор концентрируют в течение 1 ч до остаточной влажности 20%, добавляют 0,6 г осветляющего угля и экстрагируют сальбутамол, используя в качестве растворителя 65 мл маточного изопропанольного раствора от перекристаллизации технического сальбутамола, содержащего помимо растворителя примеси, аналогичные по количеству и составу примесям растворителя, использованного в примере 2. Горячий экстракт фильтруют, охлаждают до 3-5оС и выдерживают при этой температуре в течение 3-5 ч. Выпавший сальбутамол отфильтровывают и промывают 7 мл абсолютного изопропанола. Получают 5,42 г (89,8%) тхнического сальбутамола, т.пл. 149-151оС. Техничеаский сальбутамол перекристаллизовывают из 71 мл изопропилового спита, при этом около 11 объемов изопропилового спирта расходуют на растворение технического продукта, а 2 объема - на промывку целевого сальбутамола. Получают 4,57 г (77,2%) фармакопейного сальбутамола, т. пл. 152-154оС. Остающийся маточный раствор используют на следующей операции выделения технического сальбутамола. Состав и количество примесей в маточном растворе аналогичны приведенным в примере 2.
П р и м е р 7. Процесс проводят по примеру 5. Для экстракции используют 42 мл этилового спирта. Получают 4,61 г (80,0%) технического сальбутамола, т.пл. 151-152оС.
Технический сальбутамол перекристаллизовывают из 42 мл этилового спирта. Получают 3,82 г (64,8%) фармакопейного сальбутамола, т.пл. 155-156оС. Остающийся маточный раствор используют на следующей операции выделения технического сальбутамола. Состав и количество примесей в маточном растворе аналогичны приведенным в примере 2.
П р и м е р 8. Процесс проводят по примеру 6. Для экстракции используют 65 мл изопропилового спирта. Получают 4,9 г (85,2%) технического сальбутамола, т.пл. 150-152оС.
Технический сальбутамол перекристаллизовывают из 64 мл изопропилового спирта. Получают 4,17 г (7,06%) фармакопейного сальбутамола, т.пл. 154-156оС. Остающийся маточный раствор используют на следующей операции выделения тенического сальбутамола. Состав и количество примесей в маточном растворе аналогичны приведенным в примере 2.
П р и м е р 9. Процесс проводят по примеру 2. Концентрируют раствор в течение 30 мин до остаточной влажности 40%. Получают 3,92 г (65,0%) технического сальбутамола, т.пл. 146-148оС.
П р и м е р 10. Процесс проводят по примеру 2. Концентрируют раствор в течение 2 ч до остаточной влажности 5%. Получают 5,0 г (83,9%) технического сальбутамола, т.пл. 143-145оС.
П р и м е р 11 (по способу-прототипу). Метанольно-водный раствор, содержащий 5,64 г (0,0236 моль) сальбутамола, полученного восстановлением 10 г (0,0245 моль) АКГХ, упаривают от спирта, подщелачивают водным раствором гидроксида натрия до рН 9,7 и упаривают досуха при температуре не выше 30оС в течение 3 ч. Сухой остаток экстрагируют кипящим этилацетатом (4х50 мл). Горячий экстракт фильтруют через слой угля и упаривают до объема 25 мл при остаточном давлении 12 мм рт.ст. Остаток выдерживают при 3-5оС в течение 5 ч. Выпавший сальбутамол отфильтровывают, промывают 5 мл этилацетата и высушивают. Получают 4,44 г (69,8%) технического сальбутамола, т.пл. 140-142оС. Технический сальбутамол перекристаллизовывают из 110 мл смеси этанол - этилацетат (1:3). Получают 2,82 г сальбутамола, т.пл. 149-152оС. Фармакопейный сальбутамол (т. пл. 152-154оС) получают после повторной перекристаллизации. Выход продукта 39,5%.
П р и м е р 12. Метанольно-водный раствор сальбутамола, полученного каталитическим дебензилированием 10 г (0,0298 моль) 1-(4-бензилокси-3-оксиметилфенил)-2-(N-трет-бутиламино)этанола (1), упаривают в течение 30 мин до остаточной влажности 20%, добавляют 0,6 г осветляющего угля и экстрагируют сальбутамол, используя в качестве растворителя 170 мл маточного раствора от перекристаллизации технического сальбутамола.
Горячий экстракт отфильтровывают от осветляющего угля, упаривают до 1/5 объема, охлаждают до 3-5оС, выдерживают при этой температуре 3-6 ч, отфильтровывают сальбутамол и промывают его 10 мл смеси этанол - этиалцетат (1: 3). Получают 7,00 г (96,0%) технического сальбутамола, т.пл. 150-152оС.
Технический сальбутамол перекристаллизовывают из 180 мл смеси этанол - этилацетат (1:3). Получают 6,00 г (83,3%, считая на исходный продукт 1) фармакопейного сальбутамола, т. пл. 154-155оС. Остающийся маточный этанольно-этилацетатный раствор (170 мл) используют на следующей операции выделения технического сальбутамола.
П р и м е р 13. Этанольный раствор сальбутамола, полученного дебензилированием 10,0 г (0,0298 моль) 1-(4-бензилокси-3-оксиметилфенил)-2-(N-трет-бутиламино)эта-нола (1) обрабатывают по примеру 12. Получают 6,92 г (94,9%) технического сальбутамола, т.пл. 149-151оС. Технический сальбутамол перекристаллизовывают из 180 мл смеси этанол-этилацетат (1:3). Получают 5,98 г (83,0%, считая на исходный продукт 1) фармакопейного сальбутамола, т. пл. 154-156оС. Остающийся маточный этанольно-этилацетатный раствор (170 мл) используют на следующей операции выделения технического сальбутамола.
Таким образом, предлагаемый способ выделения сальбутамола из реакционной массы концентрированием растворов до содержания влаги 10-30% с использованием для экстракции сальбутамола маточных растворов от перекристаллизации технического продукта приводит к увеличению выхода и повышению качества сальбутамола по сравнению с известным способом.
Изобретение касается аминоспиртов, в частности выделения сальбутамола из водных или водно-спиртовых растворов, образующихся в указанном производстве. Цель - повышение качества и выхода целевого продукта. Для этого ведут концентрирование указанных растворов [полученных восстановлением 1-(4-окси-3-оксиметилфенил)-2-(N-трет-бутилбензиламино)-этанона гидрохлорида дигидрата] до содержания воды 10-30% с последующим подщелачиванием, экстракцией сальбутамола и перекристаллизацией технического продукта из низших алифатических спиртов или их смесей с этилацетатом. При этом для экстракции однократно используют маточные растворы от перекристаллизации технического продукта. Эти условия повышают выход целевого продукта фармокопейной чистоты с 39,5 до 77,2%.
Заявка
4695718/04, 25.05.1989
Научно-исследовательский институт технологии и безопасности лекарственных средств
Скачилова С. Я, Зуева Э. Ф, Петругова Н. П, Герасимова Т. П, Смирнов Л. Д, Мирошников Ф. Ф, Юревич В. П
МПК / Метки
МПК: C07C 215/60
Метки: выделения, сальбутамола
Опубликовано: 15.12.1994