Способ получения производных 1, 2, 5-тиадиазола или их нетоксичных фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов — SU 1419518 (original) (raw)
СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК О 285 10 БРЕТЕНИ ЕНТ К мпанн (118)Альдо Антонио ХЯ 2 В 15 г 2 ЯГОСУДАРСТВЕННЬМ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ ОПИСАНИЕ(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОД 1 ЫХ1,2,5-ТИАДИАЗОЛА ИЛИ ИХ НЕТОКСИЧНЫХФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ,ГИДРАТОВ ИПИ СОЛЬВАТОВ(57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных 1,2,5-тиадлааола (ПТ) общей формулы аХ-Сщй-б-й=б-ййй где й =Н б -б -ада а3кил, бензил, Х-группа: -Щ 1-(СН)-2-(СН),-А, при и=0-1, п=2-3; 2 = кислород, сера, метален; А - группа:Вг Сь Н ф СН е 11 Кд Кйа С Н 2 1 1 В 2 Я К, н К =С,С;алкил или К,К,И-пиперидил, пирролндинил, тетрагидропнридил, или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов, ингибирующихвыделение аелудочной кислоты, что может быть использовано в медицине.Цель - разработка нового способа получения новых активных соединений. Процесс ведут последовательно: а) 1)еакцией соединения общей формулы 11 Х - СН СН-Я(0)-СН С"ЮНК где Х и К, - см. вьппе, и сильной минеральной кислоты в среде инертного растворителя при комнатной температуре, б) обработкой полученного соединения либо моно- или дихпористой серой, либо Н,М -тиобисфталимидом при молярном соотношении = 1:(1-3) в среде инертоного растворителя при 0-20 С. Целе" вой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли, гидрата или сольвата. Новые ПТ в дозе ЕД п=0 094- 0,77 мкмоль/кг ингибируют выделение )келудочной кислоты на 4,5 - 372 (против ЕД =3,48 мкмоль/кг для циметидина). 1 табл..0,5 Соединение по примеру 4 0,1820 95 Х - доверительные интервалы. инъецируют или интраперитонально или подкожно испытываемоесоединение в объеме 2 мл/кг. Собирают дополнительную 2-часовую пробу, и ее выделения сравнивают с выделениями контрольного периода для определения эффекта лекарства.Пробы центрифугируют и помещают в проградуированную центрифужную 10 трубку для определения объема. Измеряют титруемую кислотность с помощью титрования одномиллилитрового образца до рН 7,0 0,02 н. гидроокисью натрия с использованием Автобиурета и электрометрического рН-метра (радио- метр). Выход титруемой кислоты вычисляется в микроэквивалентах путем умножения объема в миллилитрах на концентрацию кислоты в миллиэквивалентах на литр.Результаты выражаются в виде ингибирования в процентах по сравнению с контрольными данными, Вычерчивают кривые ответной дозы и вычисляют величины ЕД , с помощью анализов регрессии, Для каждого уровня доэ используют по крайней мере три крысы, и для определения кривой ответной дозы используются минимум три уровня З 0 доэировок.В таблице приведена желудочная антисекреторная активность в желудоч ной фистуле крыс.18 18Формула изобретения Способ получения производных 1,2,5-тиадиаэола общей формулы А-(сН 2)щ- а- (сН 27 п- МН гМНВ 1К,Э водород, С, -Сэ-алкил, бензил;Оили 1;2 или 3;кислород, сера, метилен;группы где К,3 2 И-СН, И -СК 2 в З К-СНК СН 7 у3 где К и К - С-,С -алкил или К +Квместе с азотом образу-ют пиперидиновое, пирролидиновое или тетрагидропиридиловое кольцо; или их нетоксичных фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение общей формулы 1А -(СН 2)щ -- ( СН 2)П-, ИНКНВ 1 где Кл,ш,п,к и А имеют указанные значения;подвергают взаимодействию с сильной минеральной кислотой в инертном растворителе при комнатной температуре с последующим взаимодействием полученного соединения общей формулыИНВ 11Л-(СН 2) -а-(СН ) - МН-С - Ст 2 пХН ВН где К,ш,п,к и А имеют указанные значения;с монохлористой или дихлористой серой, или И,И -тио-бисфталимидом при их молярном соотношении 1:1-3 в среде инертного растворителя при темопературе от О С до комнатной с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, гидрата или сольвата.Изобретение относится к способу получения производных 1,2,5-тиадиаэола общей формулы 5А-(СН),п" а- (СН 2)- КН ВНН;М водород, С, -С э-алкил,бенэил;0 или 1;2 или 3;водород, сера, метилен; в которой К 1".)и-сн, )х-сн, Д.В В где К и К - С,-С -алкил или К +Кэвместе с азотом образуют пиперидиновое, пирролидиновое или тетрагидропиридиловое кольцоипи их нетоксичных фармацевтическиприемлемых солей, гидратов или сольватов, 30Цель изобретения - разработкаудобного в препаративном отношенииспособа получения новых производных1,2,5-тиадиаэола, обладающих активностью Н -рецепторных антагонистов З 5гистамина, которые ингибируют выделение желудочной кислоты и являютсяполезными для лечения пептических язви других патологических гиперсекретор.ных состояний. 40П р и м е р 1. 3-Анино-3-(3-пиперидинометилфенокси)пропиламино -1,2,5-тнадиазол.А. И-(3-Пиперидинометилфенокси)пропил 1 этандиимидамид тригидрохлорид, 45Суспензия 1-оксида 3-анино-3(3-пиперидинометилфенокси)пропиламино -1,2,5-тиадиазола (17,1 г,47,0 ммоль) в 450 мл метанола обрабатывается 38 мл концентрированной НС 1. 50Полученный в результате раствор перемешивается в течение 3 ч при температуре окружающей среды, Концентрирование раствора с последующей аэеотропНой отгонкой воды с абсолютным этано55лом дает бесцветные кристаллы. Онисуспендируются в 200 мл абсолютногоэтанола, фильтруются и сушатся подвакуумом, давая 16,6 г (82,6 Х) целевого соединения, т.пл, 205-222 С(2,02 г, 15,0 ммоль) и перемешивается в течение 4 ч. Полученная в результате смесь выливается остороанов 200 мл воды и подщелачивается карбонатом калия. Смесь экстрагируетсятремя порциями по 50 мл метиленхлорида и после сушки над сульфатом магния и концентрирования получается2,1 г темного смолообразного вещества, содержащего продукт. Продукт очищается с помощью препаративной кидкостной хроматографии под высокимдавлением на двуокиси кремния с использованием в качестве подвилвой фазы смеси метиленхлорид (100):2-пропанол (10);гидроокись аммония (0,5).Соответствующие фракции дают 0,89 гцелевого соединения, которое дает сфумаровой кислотой в н-пропаноле0,76 г (21,4 Х) целевого соединенияв виде кристаллической фумаратнойсоли, т,пл. 187-187,5 С.Жидкостнаяхроматография под высоким давлением(НР 1.С) показывает чистоту больше 99 Х.Вычислено, Х: С 56,27; Н 6,71;И 17,27; Я 7,90.(Су Нэ И ОБ) СНО,Найдено, Х: С 56,09; Н 6,36;М 16,98; Я 8,08,Порцию фумарата суспендируют в воде, нейтрализуют карбонатом калияи экстрагируют метиленхлоридом. Иетиленхлорид концентрируется, и выкристаллизовывается свободное основание целевого соединения; т.пл, 43 е47 С, Часть свободного основанияпревращается в гидрохлоридную соль,т.пл. 138-140 С,(6,59 г 20,0 ммоль) в 200 мл метанолаподогревают слегка для достиженияполного растворения, затем обрабатывают 13,3 мл концентрированной НС 1.После перемешивания при температуре 20окружающей среды в течение 2,5 ч,раствор концентрируется, и остатокрастирается с 70 мл абсолютного этанола. Кристаллы собираются фильтрованием и сушатся под вакуумом, давая 254,3 г (527) целевого соединения,т.пл. 166-169 С (разлож,).Вычислено,: С 35,08; Н 6,38;И 7,05; Б 7,80,СН 22 ИОБ 3 НС 1 Н О 30Найдено, %: С 34,85; Н 6,24;И 1745 Б 797Б. 3-Амино-2- (5-диметиламинометил-фурии) метилтно) этнламиио 1 -1,2,5-тиадиазол.35К перемешиваемой суспензии гидрата тригидрохлорида М- (5-диметиламинометил-фурил)метилтио этил)этандиимидамида (12,3 г, 30,0 ммоль),приготовленной на стадии А, в 150 мл 40ДМФ добавляется 7,2 мл монохлористойсеры (12,1 г, 90 ммоль). После перемешивания в течение 4 ч при температуре окружающей среды приблизительнополовина ЛИФ удаляется при понижен.ном давлении. Оставшийся черньп раствор выливался в 1 л воды, подщелачивается карбонатом калия и экстрдгируется сначала этилацетатом, а затемхлороформом. После сушки над сульфатом магния, фильтрования и концентрирования получдют 9,0 г черной смолы,содержащей продукт. Данный продукточищается с помощью препдративнойжидкостной хроматографии под высокимдавлением нд двуокиси кремния с ис 55пользованием в качестве подвижной фазы смеси этилднетдт (100:2) пропанол(1 О):гидроокис) аммония (0,5). Соот 184ветствующие фракции ддют 1,24 г целевого соединения в виде смолы.Обработка части данного продукта эквивалентным количеством 2 н.НС 1 вметаноле дает гидрохлоридную соль целевого соединения,Ргычисле. о,: С 41, 18; Н 5,76;И 20,02; Б 18,33.С,НИ,Б О НС 1.Найдено (скорректиров. для 1,657.НО) 7.: С 40,54; Н 5,70; Б 19,39;Б 18,44,Обработка продукта эквивалентнымколичеством циклогексилсульфаминовойкислоты в ацетоне дает циклогексилсульфаматную соль целевого соединеОния, т.пл. 93-95 С.Вычислено, %: С 43,88; Н 6,55 е151 17,06; Б 19,53.С Н,з ИБО СН, МО 2) Б.Найдено гТ.: С 43,77; Н 6,17;И 17,21; Б 19,58.П р и м е р 3. 3-Амине-2-15 диметилдминометил-метил-тиенил)метилтио этил-амино) -1,2,5-тиадиазол.А. Тригилронлорил П-15-диметиламинометил-метил-тиенил)-метилтио 3 этил) этандиимидамида.Перемешиваемый раствор 1-оксида3-амине-2-15-диметиламинометилметил-тиенил)метилтио) этиламино)1,2,5-тиадиазола (17,9 г, 50,0 ммоль),приготовленного согласно общей методике, в 500 мл метанола обрабатывают33,3 мм концентрированной НС 1. Послеперемешивания в течение 3 ч реакционную смесь концентрируют и избытокводы удаляют с помощью азеотропногоконцентрирования с абсолютным этанолом, давая почти бесцветньп кристаллический остаток. Остаток растираютос 200 мл абсолютного этанола при 0 С,фильтруют и сушат, получая 16,9 г(807) целевого соединения, т,пл. 206220 С (раэлож.). Перекристаллизацияиэ 507-ной смеси метанола и этилацетата дает продукт, имеющий т.пл. 210221 С (разлож.).Вычислено, 7,: С 36,92; Н 620И 16,56; Б 15,17.Найдено, И: С 36,76; Н 6,33;И 16,97; Б 15,54.Б. 3-Амино-2-1(5-диметиламинометил-метил-тиенил)метилтиоэтиламино)-125-тиадиазол,К перемешиваемой суспензии тригидрохлорида М- (5-диметиламинометил 5 141954-метил-тиенил) метилтио этил) этандиимидамида (6,34 г, 15,0 ммопь),приготовленного на стадии А, в 60 млДМФ добавляют 6,1 г (45,0 ммоль)монохлористой серы. После перемешивания в течение 4 ч при температуреокружающей среды реакционную смесьвыливают в 800 мл воды, подщелачивают карбонатом калия и экстрагируют не сколько раэ 100 мл порциями метиленхлорида. Экстракты сушат над сульфатом магния, Фильтруют и концентрируют,давая 3,4 г черной смолы, содержащейпродукт. Продукт очищается с помощью 1 Впрепаративной жидкостной хроматографии под высоким давлением на кремнеземе с использованием в качестве подвижной фазы смеси метиленхлорид (100):(0,5). Дальнейшая очистка достигаетсяс помощью дополнительной жидкостнойхроматографии при высоком давлениина кремнеземе с использованием в качестве подвижной фазы смеси метиленхлорид (100):метанол (2,5):гидроокисьаммония (0,5), Соответствующие фракции дают целевое соединение (чистотапримерно 987.). Обработка продуктаэквивалентным количеством 2 н,НС 1 30дает гидрохлоридную соль целевогосоединения.Вычислено 7 С 41 09 Н 5 84И 18,43; Б 25,32,С НИР,. НС 1.Найдено (скорректиров. для 0,517НтО) ": С 40 78 Н 5 ь 63; И 18 31Б 25,44. П р и м е р 4, 3-Амино-3-(3- 40пирролидинометилфенокси)пропиламино 11,2,5-тиадиазол.А. Тригидрохлорид И-(3-пирролидинометиЛфенокси)пропил этандиимидамида. 45Суспензия 1-оксида 3-амино-3(3-пирролидннометилфенокси)пропиламино -1,2,5-тиадиазола (13,4 г,38,3 ммоль), полученного по известной методике, в 350 мл метанола обра- Вобатывают 25,5 мл концентрированнойНС 1. Полученный в результате растворперемешивался в течение 3 ч при температуре окружающей среды. Концентрирование раствора с последующим аэеотропным удалением воды абсолютнымэтанолом дало продукт. Кристаллический остаток растирают с 150 мл абсолютного этанола, фильтруют и сушат,18 6давая 10,8 г целевого соединения,т.пл. 195-203 С (разл,).Вычислено, 7: С 46,55; Н 6,84;3 16,97.С Н 1,0 3 НС 1,Найдено, 7: С 46,55; Н 6,93;М 16,93.Б, 3-Амино- 3-(3-пирролидинометилфенокси)пропиламино -1,2,5-тиадиаэол.Перемешиваемая суспензия тригидрохлорида М-(3-пирролидинометилфенокси)пропил 1 этандиимидамида (8,25 г20,0 ммоль), полученного на стадии А, в 80 мл ДМФ обрабатываетсямонохлористой серой (5,4 г 40,0 ммоль)и перемешивается в атмосфере азотав течение 3 ч. Концентрирование реакционной смеси дает темную смолу, которая суспендируется в 500 мл воды,подщелачивается карбонатом калия иэкстрагируется тремя порциями по100 мл метиленхлорида. Экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруюти концентрируют, давая 7,5 г темнойсмолы, содержащей продукт. Продукточищается с помощью препаративнойжидкостной хроматографии при высокомдавлении на кремнеземе с использованием смеси метиленхлорид (100):2-пропанол (5);гидроокись аммония (0,5) вкачестве подвижной фазы. Фракции,содержащие требуемый продукт, объединяются и концентрируются, давая1,64 г (24,47) очищенного целевогопродукта. Обработка продукта в абсолютном этаноле эквивалентным количеством 2 н,НС 1 дает гидрохлориднуюсоль целевого соединения (1,13 г):т.пл. 138-140 С.Вычислено,7: С 51,95; Н 6,54;М 18,93; Б 8,67.С( НН,ОБ НС 1.Найдено, 7.: С 51,97 Н 6 36;И 18,63; Б 8,76.П р и м е р 5. 3-Амино-13-(3 пиперидинометилфенокси)пропиламино 1 -1,2,5-тиадиаэол.Данный пример является вариациейпримера 1, стадии Б, в которой используется меньшее количество монохлористой серы и более короткое времяреакции.К перемешиваемой суспенэии тригидрохлорида И-(3-пиперидиноиетилфенокси)пропил 1 этандиимидамида (12,08 г,28,3 ммоль) в 120 кп ДИФ добавляют монохлористую серу (7,64 г,19518 50 55 7 1456,6 ммоль) и смесь перемешивают ватмосфере азота н течение 3 ч. ДИФудаляется при пониженном давлении,оставляя черную смолу, которая суспендируется в воде, подщелачиваетсякарбонатом калия и экстрагируетсяЭх 100 мл порциями метиленхлорида.Объединенные экстракты сушат надсульфатом магния, фильтруют и концентрируют до черной смолы, Даннаясмола очищается с помощью препаративной жидкостной хроматографии привысоком давлении на двуокиси кремния с использованием смеси метиленхлорид (100):2-пропанол (5):гидроокись аммония (0,5) в качестве мобильной фазы. Соответствующие фракции дают 3,1 г целевого продукта ввиде темного масла, которое дает сфумаровой кислотой в н-пропаноле2,66 г (23,2 ) целеного соединения ввиде кристаллической фумаратной соли, т.пл. 186-186,5 С, НР 1.С показывает чистоту 99Вычислено: С 56,27; Н 6,71;М 17,27; Я 7,90,(С и Н М ОБ)р С 4 Н 404Найдено, Х: С 56,27; Н 6,96;М 17,31; Б 7,98.П р и м е р 6. 3-Амино-3-(3 пиперидинометилфенокси)пропиламцно 1,2,5-тиадиазол.По примеру 1, стадии Б используется двухлористая сера вместомонохлористой серы.К перемешиваемой суспенэии тригидрохлорида М-(3-пиридинометилфенокси)пропил 1 этандиимидамида (854 мг,2 ммоль) в 6 мл ДИФ в атмосфере азо 1та на ледяной бане добавляют днухлористую серу (206 мг, 2 ммоль) н 2 млД 11 Ф. Реакционная смесь перемешивается при температуре окружающей средыи получается целевое соединение,П р и м е р 7. 3-Иетиламино-13(3-пиперидинометилфенокси)пропиламино 1-1,2,5-тиадиазол.А. Тригидрохлорид М-метил-М - 3(3-пиперидинометилфенокси)пропиловэтандиимидамида,Суспензия 1-окиси 3-метиламино-(3-пиперидинометилфенокси)-пропиламино,2,5-тиадиазола (4,13 г10,9 юдоль) в 95 мл метанола обрабатывается 7,2 мл концентрированной НС 1.После перемешинания и гри температуреокружающей среды в течение 3 ч раствор концентрируется, и остаток расти,5 10 15 20 25 30 35 40 45 рвется с ацетоном, фильтруется и сушится, давая 4,35 г (90,4 Х) продукта.Образец перекристаллизовывается иэводяного изопропилового спирта, даваяцелевое соединение, т.пл. 207-225 С(разл.),Вычисле:о, Х: С 49,03; Н 7,33М 15,89.68 НМО ЗНС 1,Райдено (скорректирован, для 0,94 Х,Н 0), Х: С 49,37; Н 7,35; М 15,71.Б, 3-Иетиламино- 3-(3-пиперидинометилфенокси)пропиламино -1,2,5-тиадиазол.Смесь тригидрохлорида М-метил-М -3-(3-пиперидинометилфенокси)-пропил 1этандиимидамида (3,74 г, 8,47 ммоль),полученного на стадии А, 34 мл метиленхлорида и 3,5 мл триэтиламина обрабатывается М,М -тиобисфталимидом)и концентрируется, давая 3,6 г продукта, Продукт очищается с помощьюмгновенной хроматографии на 90 гсиликагеля (230-400 меш,) с использованием смеси этилацетата и метанола(62 Х) целевого соединения. Обработкапродукта эквивалентным количествомводной НС 1 в 1-пропаноле дает гидрохлоридную соль целевого соединения,т,пл, 163,5-164,5 С.Вычислено,: С 54,32; Н 7,04;М 17,60; Я 8;06; С 1 8,91.Найдено,.: С 54,35; Н 7,07;М 17,64; Б 8,36; 01 8,86,П р и м е р 8, 3-Бензиламино- 13"(3-пиперидинометилфенокси)пропиламино -1,2,5-тиадиазол. А. Тригидрохлорид М-бенэил-М -13- (3-пиперидинометилфеноксц) пропил- этандиимидамида.Суспензия 1-окиси 3-бензиламино- 3-(3-пиперидинометилфенокси)-пропиламино,2,5-тиадиазол (5,14 г, 11,3 ммоль), полученной согласно известному способу, в 100 мл метанола обрабатывается 7,55 мл концентрированной НС 1. После перемешивания при температуре окружающей среды в тече" ние 3 ч, раствор концентрируется, и остаток растирается с ацетоном, фильт(88%) целевого соединения, т.пл. 187205 С (разлож.).Вычислено, %: С 55,75; Н 7,03;И 13,55; С 1 20,57.С 4 Н 3 М 50 ЗНС 1Найдено,.: С 54,88; Н 6,75;ы 1 з,зз; с 1 го,го,Б, 3-Бензиламино- З-(3-пиперидинометилфенокси)пропиламино 1 -1,2,5 тиадиазол.Смесь тригидрохлорида И-бензил-И -3-(3-пиперидинометилфенокси)-пропил 1этандиимидамида (4,73 г, 9,16 ммоль),полученного на стадии А, 45 мл метиленхлорида и 3,8 мл триэтиламина обрабатывается М,И -тиобисфталимидом(ДМФ сольват) (3,64 г 9,16 ммоль)и перемешивается в течение 1 ч. Смесьпромывается 44 мл 10 .-ной КОН, сушится сульфатом магния, фильтруется,разбавляется толуолом и концентрируется. Остаток хроматографируется спомощью мгновенной хроматографии на110 г силикагеля (230-400 меш) с использованием этилацетата в качествеэлюента, давая 3,1 г (77 ) целевогосоединения. Обработка продукта эквивалентным количеством водной НС 1 в2-пропаноле дает гидрохлоридную сольацелевого соединения, т. пл, 138-141 С,Вычислено,: С 60,80; Н 6,80И 14,77; Б 6,76; С 1 7,48.СН, ,ОБ НС 1.Найдено, У.: С 60,53; Н 6,64;Х 14,99; Я 6,91; С 1 7,47.П р и м е р 9, 3-Амино-13-(3 пиперидинометилфенокси)пропиламино -1,2,5-тиадиазол.По примеру 1, стадии Б используютгИ,И -тиобисфталимид вместо монохлористой серы.Смесь тригидрохлорида И-(3-пиперидинометилфенокси)пропил 1-этандиимидамида (27,3 г, 64,0 ммоль) полученного в примере 1, на стадии А,250 мл метиленхлорида и 26,6 мл(192,0 ммоль) триэтиламина обрабатывалась порциями Я,И -тиобисфталимидом(ДИФ сольват) (25,4 г, 64,0 ммоль).После перемешивания при температуреокружающей среды в течение 1 ч,смесь промывают 120 мл 20%-ной КОН,сушат сульфатом магния, фильтруюти концентрируют, затем ее берут в250 мл 1-пропанола и 10,7 мл Ь н.НС 1,обрабатывают обесцвечивающим углеродом и фильтруют через целит. Данный раствор концентрируется до 100 млобъема разбавляется 175 мл сухогоо1-пропанола и хранится при 0 С, давая20,2 г (82,1 а) кристаллической гидрохлоридной соли целевого соединения,т.пл. 137,-138 С.Вычислено, Ж: С 53,18; Н 6,83;И 18,24; Б 8,35.О С Н.Н ОБ НС 1Найдено,: С 52,78; Н 6,74;Я 18,52; Я 8,66.П р и м е р 1 О, 3-Амино- 3-(3 пирролидинометилфенокси)пропиламино -15 1,2,5-тиадиазол.По примеру 4, стадии Б используютК,М -тиобисфталимид вместо монохлористой серы,Смесь тригидрохлорида Я-(3-пир 20 ролидинометилфенокси)пропил 1-этандиимидамида (22,0 г, 53,0 ммоль), полу"ченного в примере 4 на стадии А,200 мл метиленхлорида и 22 мл триэтиламина обрабатывают Я,Я -тиобисфталими 25 дом (ДИФ сольват) (21,2 г, 53,0 ммоль).После перемешивания при температуреокружающей среды в течение 1 ч смесьпромывают 100 мл 203-ной КОН, сушатсульфатом магния, фильтруют, разбавЗ 0 ляют 100 мл толуола и концентрируют.Продукт обрабатывается одним эквивалентом.водной НС 1 в 1"пропаноле, давая 13,2 г (67 Х) гидрохлоридной солицелевого соединения, т.пл. 135-137 С.Вычислено, %: С 51,95; Н 6,54;М 18,93; Б 8,67.СНН,ОБ НС 1,Найдено,: С 51,92; Н 6,55;И 19,30; Б 9,06.40 П р и м е р 11. 3-Амико-12-(5 диметиламинометил-тиенил)метилтиоэтиламлно 1 -1,2,5-тиалиазол.Аа ТРигидРохлоРид Н-(5-диметиламинометил-тиенил)метилтио этил)45 этандиимидамида.Суспензия 1-окиси 3-амино-2- (5-диметиламинометил-тиенил)-метилтн о э галанино -1, 2, 5-тиааиа зол а (7, 8 г,22,6 ммоль), полученной согласно известному способу, в 150 мл метанолаобрабатывается 15,0 мл концентрированной соляной кислоты. После перемешивания при температуре окружающейсреды в течение 3 ч раствор концентрируется и остаток растирается с 1 пропанолом, фильтруется и сушится,давая 7,38 г (80 ) продукта. Образец1продукта перекристаллиэовывается изсмеси метанола и ацетона, давая це(разл.),Вычислено,7.: С 35,25; Н 5,92;М 17,13.С Н М Б ЭНС 1.Найдено,й: С 35,03; Н 5,93;М 17,39.Б. 3-Амина-2- (5-Лиметилеминометил-тиенил)метилтио этилемино -1,2,5-тиадиазол,Смесь тригидрохлорида М- 5 диметиламинометил-Э-тиенил)-метилтио этил этацдиимидамида (6, 13 г,15,0 ммоль), полученного на стадии А,60 мл метиленхлорида и 6,3 мл триэтиламина обрабатывается М,М -тиобисфталимидом (Д;Ф сольватом) (5,96 г,15,0 ммоль) и перемешивается в течение 1 ч. Смесь промывается 100 мл102-ной КОН, сушится над сульфатоммагния, фильтруется, разбавляется то"луолом и концентрируется, давая 5,1 гпродукта. Обработка продукта 0,5 молярным эквивалентом фумаровой кислоты в 1-пропаноле дает соль фумаровойкислоты указанного соединения, т.пл,О141-143 С. ЯИР-спектр в ДИСО-й показывает присутствие приблизительно0,12 моль 1-пропанола.Вычислено, Х: С 43,68; Н 5,61;М 17,75; Б 24,38.(6,1 г, 15,8 ммоль), полученного поизвестному способу в 80 мл метанолаобрабатывается 10,5 мл концентрированной НС 1. После перемешинанця притемпературе окружающей среды в течение 3 ч, раствор коццецтрируется,остаток растирается с 50 мл 1-пропанола, фильтруется и сушится, давая5,86 г (833) продукта, Образец перекристаллизонынается из смеси метанолаи ацетона, давая целевое соединение,т.пл. 201-214 Г (разл,).Вычислено, Е: С 40,13; Н 6,29;М 15,60; Б 14,29.С 119518 12Найдено, р: С 39,97; Н 6,47;М 15,28; Б 14,63. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Б, 3-Амицо-(2-(5-пицеридинометил-тиецил)метилтцо 1 зтиламино - 1,2,5-тиадиазол.Смесь тригиироллорние 1 э- (5- пиперидинометил-тиенил)метил-тис этил)этандиимидамида (5,17 г 11,5 ммоль), полученного на стадии А, 48 мл метиленхлорида и 4,8 мл триэтиламина обрабатывается М,М -тиобис/ фталимидом (ДИФ сольватом) (4,57 г.11,5 ммоль) и перемешивается в течение 1 ч, Смесь промывается 90 мл 107-цой КОН, сушится над сульфатом магния, фильтруется, разбавляется толуолом и концентрируется, давая 4,5 г продукта. Обработка продукта одним эквивалентом циклогексцлсульфамицовой кислоты н метаноле даетциклогексилсульфаматцую соль целевоьэ го соединения, т.пл. 142-143 С.Вычислено, 7.; С 45,96; Н 6,61; М 15,3 1; Б,.23,38.СН 1 МБ С 6 Н, МОБ.Найдено, Х: С 45,61; Н 6,41; М 15,46; Б 23,48.П р и м е р 13. 3-Амино-3-(6- пиперидинометил-ппридилокси)пропиламицо -1,2,5-тиадиазол.А. 3-Амино- 3-(6-пиперидинометил-пиридилокси)пропиламицо 1 -1,2,5-тиадиазол 1-оксид.Раствор 3-(6-пиперидинометил- пиридилокси)пропиламина (4,65 г 18,6 ммоль), полученного согласно известному способу, в 50 мл метанола вводится в реакцию с Э-амццо-метокси,2,5-тиадиазол 1-оксидом (2,74 г 18,6 ммоль), давая раствор, содержащий 3-амино- 3-(6-пиперидинометил-пиридилокси)пропиламицо 1-1,2,5- тиадиазол 1-оксид. Очищеццый образец плавится при 145-147 С.Б, Тригидрохлорид М-(6-пиперидинометил-пиридилокси)пропил -этандиимидамида.Иетанольный раствор продукта, полученного на стадии А, разбанляется до 100 мл и добавляется 12,4 мл концентрированной НС 1, Растнор перемешивается при температуре окружающей среды в течение 18 ч, концентрируется, остаток растворяется в 80 мл воды и экстрагируется два раза метилецхлоридом. Водный слой концентрируется, обрабатывается н-пропацолом и концентрирует 13 14195ся под глубоким вакуумом, давая целевое соединение в виде пены.С. 3-Амино- 3-(6-пиперидинометил 2-пиридилокси)пропиламино -1,2,5 тиадиазол.Смесь неочищенного продукта, полученного на стадии Б, в 80 мл метиленхлорида, содержащая 7,69 мл триэтиламинар обрабатывается МУМ-тиобис 1 Офталимидом (ДИФ сольватом) (7,35 г,18,5 мяоль). После перемешиванияпри температуре окружающей среды втечение 1 ч, смесь промывается 50 мл4 нгидроокиси натрия, водой, насыщается водным раствором хлористогонатрия, сушится над сульфатом натрия, фильтруется и упаривается приопониженном давлении, давая неочищенный продукт. Продукт очищается с помощью мгновенной хроматографии на100 г силикагеля (230-400 меш) с использованием смеси этилацетат-метанол (95:5) в качестве элюента, давая3,63 г целевого соединения в виде 25вязкого масла. Обработка продуктаодним эквивалентом циклогексилсульФаминовой кислоты в ацетоне, даетциклогексилсульфаматную соль целевого соединения, т.пл. 125,5-131 С,Вычислено, 7.: С 50,07; Н 7,07;М 18,58; Б 12,15.С ь Нн М ОБ С 6 Н, МОз Б,Найдено, Е: С 50,01; Н 7,03;М 18,54; Б 12,14.П р и м е р 14. 3-Лмино-13-(6 диметиламинометил-пиридилокси)пропиламино 1-1,2,5-тиадиазол.Метанольный раствор 3-(6-диметиламинометил-пиридилокси)-пропилами 40на, полученного согласно известномуспособу, вводится в реакцию с 3-амино-метокси,2,5-тиадиаэол 1-оксидом согласно общей методике и получающийся 3-амино-13-(6-пиперидино 45метил-пиридилокси)пропиламино 1,2,5-тиадиазол 1-оксид последовательно вводится в реакцию по примеру 1,стадия А или по примеру 1, стадия Б,или по примеру 10 получается целевоесоединение.П р и м е р 15, 3-Лмиио-12-416 диметиламинометил-пиридил)метилтиоэтиламино -1,2,5-тиадиазол.Суспензия 3-амино-(2- (6-диметил 65аминометил-пиридил) -метилтио этиламино -1,2,5-тиадиаэол 1-оксида последовательно вводится в реакцию попримеру 1, стадия А или по примеру 1,18 14стадия Б, или по примеру 10 получается целевое соединение.П р и м е р 16, 3-Амино-3-(4 пиперидинометил-пиридилокси) пропиламино 1-1,2,5-тиадиазол.А. 3-(4-пиперидинометил-пиридилокси)пропиламин,Получают 3-(6-пиперидиноиетилпиридилокси)пропиламина по известно"му способу за исключением того, что2-хлор-б-метилпиридин, заменяют 2 бром-метилпиридином, получают целевое соединение в виде масла,Вычислено, Е: С 67,44; Н 9,30;М 16,85.С 4 НгЗ ЗНайдено, Х: С 67,54; Н 898;М 16,55,Б. 3-амико-3-(4-пиперидинометил-пиридилокси)пропиламино 1,2,5-тиадиазол 1-оксид.Раствор продукта стадии А (6,5 г,26,0 ммоль) в 90 мл метанола вводится в реакцию с З-амино-метокси,2,5-тиадиазол 1-оксидом (3,84 г,26,0,ммоль), получают 6,33 г продукта. Перекристаллизация из смеси метанола и ацетонитрила дает целевоесоединение, т.пл. 154-158 С,Вычислено, Х: С 52,73; Н 6,64;Ч 23,06; Б 8,80.С 1 Б Н 4 М ОБНайдено, 3: С 52,72; Н 6,30;М 23,32; Б 8,74.В. Тригидрохлорид М-(4-пнперидинометил-пиридилокси)пропил 1-этандиимидамида.Продукт стадии Б (5,0 г, 13, 7 ммоль)растворяют в 80 мл метанола и обрабатывают 9,1 мл концентрированнойНС 1, После перемешивания при температуре окружающей среды в течение4,5 часов раствор упаривают досухапри пониженном давлении, получаютцелевое соединение,Г. 3-Амино- 3-(4-пиперидинометил-пиридилокси)пропиламино -1,2,5 тиадиазол.Смесь продукта, полученного настадии В, в 50 мл метиленхлоридаи 5,7 мл триэтиламина обрабатываетсяМ,М -тиобисфталимидом (ДМФ сольватом)5,44 г, 13,7 ммоль). После перемешивания при температуре окружающейсреды в течение 1 ч смесь промывается 40 мл 4 н. МаОН, водой, насьшенным водным раствором МаС 1, сушитсянад сульфатом натрия, фильтруетсяи упаривается при пониженном давлении, давая неочищенный продукт. Продукт очищается с помощью мгновеннойхроматографии на 90 г силикагеля(230-400 меш) с использованием смесиэтилацетата с метанолом (96:4) в качестве элюента, давая 3,44 г целевого соединения в виде вязкого масла.Обработка продукта одним эквивалентом циклогексилсульфаминовой кислотыв ацетоне дает циклогексилсульфаматцелевого соединения, т,пл. 124,5126 С,Вычислено, 7: С 50,07; Н 7,07;И 18,58; Б 12,15.С 6 Н 4 14 ОЯ С ьн 1 ИОБ,Найдено, Х: С 50,47; Н 7,12;18,33; 8 11,87.П р и м е р 17. 3-Лмино-(3-13(1,2,3,6-тетрагидро-пиридил)метилфенокси пропиламино) - 1, 2, 5-ти цтиазол.По примеру 15 за исключением того,что используемый в нем 3-(6-пиперидинометил-пиридилокси 1 пропиламинозаменяется эквивалентным количеством3-3- (1,2,3,6-тетрагидро-пиридил)метилфенокси пропиламином, получают2,31 г продукта. Кристаллизация изтолуола дает целевое соединение,т.пл.,99,5-104 С.Вычислено, 7: С 5910; Н 6.71;Я 20,27; Б 9,28.С Н,"108.Найдено (скорректировано для 2,19Н 0),%: С 58,78; Н 6,71; И 19,90;Б 9,26.Определение желудочной антисекреторной активности в желудочной фистуле крыс.Самцы крыс разновидности 1.оп Ечапзвесом около 240-260 г используютсяво время имплантации канюли, Конструирование и имплантация канюли изнержавеющей стали во внутрепнкиа стенку переднего отдела сложного желудкаосуществляются по известному способу.Конструируются компонен,ы фистулыи осуществляется процедура операции,После операции животных содержат индивидуально в клетках с твердым дном,посыпанным опилками, им дают пищу иводу по потребности в течение всегопериода выздоровления. В течение покраиней мере 15 сут после процедурыоперации животных не используют дляцелей опыта.Животных держат голодными, но даютим воду по потребности в течение 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 20 ч до того, как на цст я процедура испытания, Непосредственно перед сбором канюля открывается и желудок промывается осторожно 30-40 мл теплого физиологического раствора или дистиллированной воды для удаления какого- либо остаточного содержимого, Затем в канюлю ввинчивается катетер на место закрывающей пробки и крыс помещают в прозрачную гластиковую прямоугольную клетку, размером 40 см длиной, 15 см шириной и 13 см высотой. Дно клетки имеет щель приблизительно 1,5 см шириной и 25 см длиной, сбегающую к центру, для приспособления катетера, который прикрепляется через нее. Таким образом, крыса не стеснена в действиях и может двигат 1 ся свободно по клетке во время периодов сбора, В остальном анализ осуществляется по известному способу.Желудочные выделения, собранные в течешс первого часа после промывания желудка, отбрасываются, так как они могут быть загрязненными. Для оценки орального назначения катетер затем удаляется из канюли и заменяется завинчивающейся пробкой, Орально вводится вода (2 мл/кг) с помощью желудочной интубации, и животное возвращают в клетку на 45 мин. После этого периода времени завинчивающаяся пробка удаляется и заменяется катетером, к которому подсоединяют небольшую пластиковую пробирку для сбора желудочных выделений. Собирают 2-часовую пробу вьщелений (это представляет собой контрольную секрецию), катетер удаляют и заменяют завинчивающейся пробкой. Теперь орально вводят испытываем.е лекарство в объеме 2 мл/кг с помощью желудочной интубации, Через 45 мин пробку снова удаляют, заменяют катетером, соединенным с небольшой пластиковой пробиркой, и собирают еще одну 2-часовую пробу, Выделения во второй про" бе сравнивают с вьщелениямп контроль" ной пробы для того, чтобы опрецелить эффект испытываемого лекарства.Для парэнтеральной оценки испытываемых соединений животному инъецируют интраперитонально или подкожно носитель испытываемого соединения в объеме 2 мл/кг сразу же после отбрасывания начального 60-минутного сбора, Собирают двухчасовую пробу (контрольная секреция) и животному