Способ получения производных бисти-азола или их солей — SU 847924 (original) (raw)

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советскик Социалистических Республик(31) Р 2736652.5 (33) ФРГ С 07 0 513/04//А 61 К 31/425 Государственный комитет СССР но делам изобретений н открытий(53) УДК 547. 789. . 6.07(088. 8) Дата опубликования описания 159781 сг,-,Стюарт .: .: ;3,6,( г(72) Авторы изобретен Иностранцыест Каллен, Джинэс По) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БИСТИАЗОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙили хлора,атсиами углег пас я к способуний, а именноизвоцных бистие относиых соедиучения иормулы Изобрете получения н к способу и азола общей/ (.")Н фФразличныеи алкиль-углерода;означают 4гдей,ийи означаютный радикаК и агруппу форм оные илиодорода илатомамиицковые и одина атом в с 1-2 или од улы.или один чает ука атом вод одинаков атсм водметильну ную груп алкок сик мами угл фениль ну нитрило из радикалов й или В озна-,занную группу, а другой - - 20орода; радикалы В н йые или различные, означаюторода хлора нли брома,ю метоксильную или ацетиль-,У2пу, оксикарбоннльную группу,арбонильную группу с 1-2 атоерода, аминокарбонильную,ю, трифторметильную, нитроили аминогруппу,й, - атси водорода.алкильная группа с 1-3рода, алкоксиалкильная руп1-2 атомами углерода в каждой алкильной группе, циклопропильная,циклопентильная, 2-метилциклсжеитиль, ная, З-метилциклопентильная, циклогексильнай, 4-метилциклогексильная, цикО логетильиая или циклооктильная группа или Фенильная группа,йа " атом водорода, алкильнаягруайа с 1-3 атомами углерода илиалкоксигруппа с 1-2 атомами углерода, или йт и кэ вместе с атомом азота означают пирролидиновое, тиаэолидиновое, морфолиновое, тисморфолиновое, гексвметилениминовое, пиперидиновое или пиперазийовое кольцо, причем пиперидиновое кольцо может быть замещено одной или двумя метильными или этильньщи группами илиоксиметилом, оксиэтилсм, Фенилаа,пиперидиновым кольцсм 1 бенэилсм,этоксикарбонилж или циклогексилметилам, а пиперазиновое,кольцо может быть замещено одной или двумяметильными группами или этоксикарбонилом, этоксикарбонилметилом,оксиэтилом. 2,2,2 - трифторзтилом,Составитель Н. КапитановаРедактор Е.Дорошенко ТехредН. Келушак Корректор О Билак Заказ 5549/89 Тираж 443ВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Подписное Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 К. -.атом водорода или хлора, алкильная группа с 1-3 атомами углерода, алкоксиалкильная группа с 1-2 атомами углерода в каждой алкильной группе, циклопропильная, циклопентильная,2-метилциклопентильная, 3-метилциклопентильная, циклогексильная, 4-метил"циклогексильная , циклогептильная илициклооктильная группа или Фенильнаягруппа,й 8 - атом водорода, алкильнаягруппа с 1-3 атомами углерода или 10алкоксигруппа с 1-2 атомами углерода,или В и В 8 вместе с атомом азотаозначают пйрролидиновое, тиаэслидиновое, морфапиновое, тиоморфолиновое,гексаметилениминовое, пиперидиновое 15или пиперазиновое кольцо, причемпиперидиновое кольцо может быть замещено одной или двумя метильнымиили этильными группами или оксиметилом, оксиэтилом, Фенилом, пипериди Оновым кольцом, бензилом, этоксикарбонилом или циклогексилметилом, апиперазиновове кольцо может быть замещено одной или двумя метильнымигруппами или этоксикарбонилом, этоксикарбонилметилом,-оксиэтилом,2,2,2-трифторэтилом, п-фторфенилом,п-хлорфенилом, фенилом, трифторметилФенилом, ацетилфенилом, пиридилом(2) или бензилом,А - алкиленовый радикал с 1-2 ато- Змами углерода, или их солей, о т " ли чающий сятем, что, соеди-. нение общей формулы йВ Ву бк Нзначенияй 9 и й,о - или одинаковые и означают групйу формулы-СО-А"На,где А имеет укаэанные значения,.На 3 - атом галогена,или один иэрадикалов В или Н,оозначает указанную группу, а другой - атом водорода,подвергают взаимодействию с амином общей формУлы РЯрЯЯк,где В и ВВ имеют указанные значе 7ния, при температуре от 60 сС до температуры кипения реакционной смесив среде растворителя с последукщимвыделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли,Источники инФормации,принятые во внимание при экспертизе,1Патент ВеликобоитанииР 1153648, кл, С 07 й 91/46, опублик.1969.п-фторфенилом, и хлорфенилом, фенилом, трифторметилфе нилом, ацетилфенилом, пиридилом- (2) или бензилом,А - алкиленовый радикал с 1-2 атомами углерода, или их солей.Соединения формулы 1 обладают биологически активными свойствами.Известен способ получения произнодных бензтиазола формулыА;МН ОсНгНгЮАгАзч) где А, - атом водорода или галоида, С-С - алкил трифторметил, алкоксигууппа или нитрогруппа,А и А - атом водоРода, С-Сг, алкил,-оксиэтнл или бензил, или МА А - гетероциклический радикал, который заключартся в том, что 2- галоидбензтиазол подвергают взаимодействию с соответственно замещенным анилином 1,Эти соединения обладают антидепрессантным, противосудорожным и антихолинэргическим действием.Цель изобретения - получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.Цель достигается тем, что согласно способу получения производных бистиазола формулы г, или их солей, соединение общей формулы5К Я НО где В, В, Ве и В имеют указанные значения; В и В - или одинаковые и ознаю чают группу формулы-СО-А-На 1, где А имеет укаэанные значения Ноб-атом галогена, или один из ра" дикалов В,г или В,д означает укаэанную группу, а другой атом водорода, подвергают взаимодействию с амином ФормулыК г, МН 181 где В и В имеют указанные значе- во ния, при температуре от 60 С до температуры кипения реакционной смеси в среде растворителя с последующим вы" делением продукта в свободном виде или в виде соли.Реакцию можно проводить в среде инертного растворителя, такогог .как, например низший спирт, диоксан, диме" тилформамид, ацетонитрил, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, этилацетат, хлороформ, дихлорэтан, метилизобутилкетон, метиленхлорид, бензол, толуол или ксилол. В зависимости от вида применяемого растворителя, наряду с бисаминоациламиновым соединением можно такжеполучать соответствующее моноаминоациламиновое соединение.ДПя солеобразования можно применять, например, галогенводородные кислоты, такие как хлористоводороднаяили бромистоводородная, азотная,серная, фосфдрная, виннаяг лимонная,янтарная, метан-, бензол-, или тоО луолсульфокислоты.П р и м е р 1. 2,б-бис- (Диэтиламиноацетиламино)-бензо 1,2-дг 5,4 - дбис тиа з ол,а) Смесь из 23 г 2,6 бис-(хлор 15 ацетиламино)-бензо 1,2-д 5,4-дбистиаэола (т.пл, 330 С) и 30 г диэтиламина в 100 мл диметилформамиданагревают в склянке для работ поддавлением в течение ночи до 100 С,щ Реакционную смесь охлаждают, выливают затем в 500 мл воды и экстрагиру-ют 4 х 300 мп хлороформа. Комбинированные экстракты промывают водой и упаривают в вакууме, 19 г остатка обрабатывают 20 мл хлороформа, нераство 25 р, е частицы отф ,ьтровывают и Фильтрат подвергают хроматографии на колонке с силикагелем (500 г) хлороформом/метанолом = 97;3.9 г (33) 2,6 диэтиламинового соеЗО динения выделяют и перекристаллизовывают из этанола, Т, пл. 223-225 оС.Дигидрохлорид получают путем обработки хлороформного раствора основания избытком эфирного раствора35 соляной кислоты, Последовательно перекристаллизовывают из диоксана/водыи метанола. Т. пл. 270 С (с разложением).б)Если проводят то же взаимодействие в этаноле с обратным холодильником и реакционную смесь разделяютпо описанному способу, то получаютцелевые продукты примеров 1 и 2 с выходом 25% и 18 соответственно.в) Смесь из 3,7 г 2,б-бис-(хлор 4 б ацетиламино)-бензо 1,2-д;4-д 3 бистиазола и 5 г диэтиламина в,50 млдиоксана кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником, Затем реакционную смесь выпаривают в вакууме,0 остаток растворяют в хпороформе, раствор промывают водой и сушат надсульфатом натрия. Остаток после упаривания растворяют в 5 мл хлороформа.Этот раствор подвергают хроматографииЯ на колонке с силикагелем (100 г) хлороформом в качестве элюата. Фракцииисследуют с помощью тонкослойной(97;3), Из основной фракции получают 2,8 г (63,3)с т,пл. 223-225 Сфф (иэ этанола) целевого продукта примера 1, Его снова растворяют в хлороформе, обрабатывают избытком эфирного раствора соляной кислоты и получают 3 г гидрохлорида с т,пл. 270 эС43 (с разложением),Использованное исходное соединениеполучают следующим образом.В суспензию из 15 г 26-диаминобензо 12-д:54-д 1 бистиазола в130 мл диметилформамида при 10 оС иинтенсивном перемешивании добавляют20 мп хлорацетилхлорида, Затем смесьнагревают в течение 1 ч на водянойбане, охлаждают и фильтруют, промывают бенэолом и сушат, Получают 24 г2,б-ди-(хлорацетиламино)-бензо 12-дг 5,4-д( бистиазола с т.пл. 330 оС(иэ диметилформамида/воды),Смесь из 222 мг 2,6-диаминобензо2,1,2-д:54-д 2 бистиазола и 500 мгнитрофенилового эфира хлоруксуснойкислоты в 5 мл диоксана в течение515 мин нагревают с обратным холодильником. Охлажденную смесь отфильтровывают и выделенные кристаллы нромывают и высушивают, Получают 350 мл(932 2,6-ди-(хлорацетиламино)-бензо)1,2-д:5,4-д 3 бистиазола с т. пл.330 С.22 2 мг 26-днами но 12- д: 54-д 2бистиазола и 513 мг ангидрида хлор-уксусной кислоты в 2 мл сухого диметилформамида нагревают в течение,10 мин с обратным холодильником. Полученную суспензию смешивают с этанолом и выделенные кристаллы отфильтро-вывают, промывают и высушивают, Получают 300 мг 80) 2,б-дихлорацетиламинобензо- Г 12-д: 5,4-д 1 бистиазолас т.пл. ЗЗООС.П р и м е р 2. 2-амино-диэтиламиноацетиламинобензо 12-д;5,4-д 3бистиазол,Нерастворимый в хлороформе продуктиз примера 1 перекристаллизовывают .из этанола/диметилформамида, Получают2-амино-диэтиламиноацетиламиновоесоединение (2,5 г, 12) . Т, пл, 203-. 40205 оС,П р и м е р 3. 2,б-бис-(М-метил-М-(М М-диэтиламиноацетил)-аминфбензо 12-д: 54-д 1 бистиазол.Смесь из 10 г 2 б,-бис-(М-метил"М(М, М - дихлорацетил)-амино 1;бензо12-д:54-д 1 бистиазола и 10 г диэтиламина в 100 мл диоксана в течение ночи нагревают в сосуде высокогодавления до 100 фС. Полученную смесьвыпаривают в вакууме и остаток растворяют в хлороформе, Раствор промывают водой, сушат и сгущают в вакууме,Остаток три раза перекристаллизовывают из диметилформамида. Выход5,0 г (42) . Т пл. 267-269 зС.Хлороформный раствор продукта об-.рабатывают эфирным раствором солянойкислоты и гидрохлорид промывают ивысушивают, Т. пл. 244-24 бзС.Исходные соединения получают сле- Щдующим образом. В размешанную, охлажденную льдом суспензию из 6,5 г2,б-бис-(диметиламино)-бензо 12-д::5,4-д) бистиазола в 50 мл диметилформамида добавляют 8 мл хлорацетил- д хлорида. Смесь в течение 1,5 чнагревают до 90 ОС и затем выливаютв воду. Осадок отфильтровывают, промывают и высушивают. Получают 10 г(разложение иэ диэтилформамида).Аналогично получают:2,6-бис-М"этил-М-(ИК-диэтиламиноацетил)-амино 1-бензо 1,2-д:5,4-д бистиазол. Т. пл. 133135 фС выход 45.2,6-бис-ГМ-этил-М"(М М -диэтилами ноацетил) -ами но-бромбенэ о 1, 2-д:5,4-д бистиазол, Т.пл. 158-160 О СФвыход 43П р и м е р 4. Лигидрохлорид1,5 НО 2,б-бис- пиперйдиноацетиламино -бензо 1,2-д:5,4-д 2 бистиазола,а) Смесь из 7,5 г 2,6-бис-(дихлорацетиламино) -бензо 1 2-д: 5,4-д 1 бистиазола и .14 г пиперидина в 50 мпдиоксана в течение 8 ч нагревают до90 оС. К охлажденной реакционной смеси добавляют 25 мл воды и 100 мл этил-ацетата. Осадок промывают и перекристаллизовывают из этанола в присутствии нескольких капель соляной кислоты и затем из этанола/воды. Выход4 0 г 137) т. г 2 л. 293 295 О С,б) Смесь из 0,9 г 2,б-бис-(хлорацетиламино) -бенз о 1, 2- д: 5, 4- д2 бистиаэола и 2 г пиперидина в 5 мл диметилформамида нагревают при 602 С иаводяной бане в течение 15 ч. Затемреакционную смесь выпаривают в вакууме и остаток обрабатывают эфирнымраствором соляной кислоты, Осадокдва раза перекристаллизовывают изводы. Выход 0,9 г (68), т.пле,292-2950 С. Аналогично получают следующие соединенияя:2, б-бис- (пирролидиноацетиламино)- бензо 12-д:5,4-д 3 бистиазоп, т,пл.290-29 АТОС, выход 36,2,6-бис-(тиазолидиноацетиламино)- бензо 1,2-д:5 4" д ,2 бистиазол, т.пл.26 3-265 ОС Выхсд 392,б-бис- (тиоморфсцтиноацетиламино)- -бензо 1,2-д:5,4-д 1 бистиазол, т.пл.30 3- 305 С, выход 402, б-бис- (4-фенилпйперидиноацетиламино) -бензо 21,2 -д:5,4-д 1 бистиазол, т.пл. 288-290 Свыход 352,б-бис- (морфолиноацетиламино)- -бензо 1,2-д: 5,4-д 2 бистиазол, т.пл.280 эС выход 382,б-бис-(пиперидинопиперидиноацетиламино)-бензо(12-д:5,4-д 1 бистиазол, т,пл. 272-274 ОС, выход 38,2,б-бис-(З,б-диметилпиперидиноацетиламино)-бензо(1,2-дг 5,4-д 1 бистиазол, тпл. 262-265 ОС, выход 35;2,б-бис-(4-бензилпиперидиноацетиламино)-бенеа 1;2-д 5,4-д 1 бистиазая, ,т.пл. 233-235 С, выход 37,"2, б-бис- (2-этоксикарбонилпипериди-ноацетиламино) -бензо 1, 2-0: 5,4-,дбистиазол, т. пл. 138-1400 С, выход 40.П р и м е р 5. Дигидрохлорид, 1,52, б-бис- ( И -метил-И -циклогексиламино)ацетиламино -бензо 1,2-0: 5,4-д бистиазола,рСмесь из 9,0 г 2,б-бис-(хлорацетиламино)-бензо 1,2-0: 5,4-дбистиазалаи 20 г Я -метилциклогексиламина в100 мл диоксана в течение 8 ч нагревают на водяной бане. Затем реакционную смесь упаривают в вакууме,к остатку добавляют хлороформ и воду. Органическую фазу промывают, высушиваюти выпаривают, Получают 14 г остатка,который хроматографируют на колонке 15с силикагелем (400 г),с хлороформомв качестве элюата, ЭлюированнЫй продукт(6,8 г, 58) обрабатывают в хлороформе эфирной соляной кислотой,гидрохлорид пропивают и высушивают.Т,пл, гидрохлорида 230 - 235 С,Аналогично получают:2,6-бис-(й-метил-й-циклооктиламиноацетиламино)-бензоГ 12-д:54-.0 бистиазол, т,пл. 137-139 С, выход 60о252, б-бис- ( М - метил- Н-циклонентиламиноацетиламино) -бензо 1,2-0: 5,4-дбистиазол, т. пл. 189-191 э С, выход61.П р и м е р б. Дигидрохлорид 2,6 бис- (диэтиламиноацетиламино)-4-хлор-трифторметилбенз о 1, 2-д: 5, 4- дбистиазола,Размешанную смесь из 8,5 г 2,6 бис- (дихлорацетиламино) -4-хлор-три Фторметилбензо 1,2-0:5,4-0бистиазола и 11 г диэтиламина в 100 мл диоксана в закрытом сосуде нагревают втечение 4 ч до 100 о С. Реакционнуюсмесь упаривают в вакууме, остаток 4растворяют в хлороформе и растворпромывают, затем сушат над сульфатомнатрия. При выпаривании получают7,5 г сырого продукта. Снова растворяют и хроматографируют на снабженной 200 г силикагеля колонке хлороформом в качестве элюата. Основную Фракцию обрабатывают эфирным растворомсоляной кислоты. Выделенный гидрохлорид промывают и высушивают. Выход бг(54), т, пл. 240-245 з С (разложение) .Исходные соединения получают следующим образом,В смесь из б г 2,б-диамино-хлор-трифторметилбензо(1,2-6:5,4-дбистиазола в 100 мл диметилформамида, 55размешивая, при охлаждении добавляют10 мл хлорацетилхлорида. Затем смесьнагревают в течение 1 ч до 6 Ф: и оставляют стоять в течение, ночи. Осадок -перекристаллизовывают из диметиюфор- ц)мамида. Выход 8,5 г, 96, т,пл. 350 С,2,6-Диамино-хлор-трифторметилбензо 1,2-0:5,4-0 бистиазол(т .пл. 340 цС) получают путем взаимодействия охлажденной смеси из 2- 65-хлор-трифт орметил-м-фенилендиаминаи тиоцианата калия в уксусной кислоте и метаноле с раствором из бромав уксусной кислоте;П р и м е р 7. Дигидрохлорид 2,6 бис-(диэтиламиноацетиламино) -4-хлор-,-8-цианобензо 1,2-0:5,4-0 бистиазола,Смесь из 8 г 2,б-бис-(хлорацетил-амино) -4-хлор-цианобенэо Г 1,2-0: 5,4-д бистиазбла и 10 г диэтиламинав 100 мл диоксана подвергают взаимодействию аналогично примеру б. Выход3,8 г (35), т.пл. 260-2650 С.Исходные соединения получают следующим образом.В размешанную суспензию из 2 б г2, б-диамино-хлор-цианобензо 1, 2-д;5,4-д бистиазола в 30 мл диметилформамида при 10 С добавляют 4 млхлорацетилхлорида. Смесь в течение4 ч нагревают до 80 С, охлаждают, оса"док перекристаллизовывают из диметилформамида. Полученный 2,б-бис-(хлорацетиламино)-4-хлор-цианобензо 1,2-д:5,4-д бистиазол плавится при330 оС. Выход 2,3 г (58) .2,6- Диамино.4-хлор-цианобензо1,2-0:5,4-д 3 бистиазол (т.пл. 3500 С)получают путем взаимодействия 2-хлор 5-циано-м-фенилендиамина и тиоцканата калия в уксусной кислоте и метаноле с раствором иэ брома и уксуснойкислоты.Аналогично получают:2,6-бис-(диэтиламиноацетиламино)-4,8-дихлорбензоГ 1,2-д:5,4-0. бистиа-,зол, т,пл. 278-2800 С, выход 35;2,6-бис-(диэтиламиноацетиламино)-4-метил-хлорбенэ о 1, 2-д: 5,4- д 3бистиазол, т,пл, 245-2470 С, выход322, б-би с- (ди этилами ноацетиламино )-4-хлор" 8- бромбенз о 1, 2- д: 5, 4- д .) бистиазол, т.пл. 278-280 оС, выход 33.П р и м е р 8. 2,6-бис- (Диэтиламиноацет илами но) -4-метилбенз о 1, 2-д:5,4-д 3 бистиазол. 20К 11,5 г 2,б-бис-(хлорацетиламино)-4-метилбензо 1,2-д: 5,4-дбистиазолв 80 мл диоксана добавляют 20 г диэтиламина и смесь кипятят в течение3 ч. Затем упаривают в вакууме досуха и остаток подвергают хроматографии на сухой, наполненный 300 г колонке с силикагелем бензолом/хлороформом (1:1) в качестве элюата,Получают указанное соединение,9,0 г (68), т.пл, 191-192 С (послеперекристаллизации из спирта). Дигидрохлорид с точкой плавления 225 сС(разложение) получают из хлороформного раствора действием избытка эфирного раствора соляной кислоты, 35Исходное соединение получают следующим образом.Раствор из б г 2,б-диамино-метилбензо 1,2-д:5,4-д бистиазола в50 мп диметилформамида обрабатывают 40при 5 ОС 10 мп хлорацетилхлорида, Смесьнагревают в течение 2 ч на водяной бане. После охлаждения выкристаллизовывается 2,6-дихлорацетиламино-метилбензо 1,2-д:5 4-д 3 бистиазол, Промывают и перекристаллизовывают издиметилформамида.,Выход 6,5 г (66)т.пл. 330 бС.Аналогично получают;2,б-бис-(диэтиламиноацетиламино)- 50.2,6-бис-(диэтиламиноацетиламино)-4-метоксибензо 1,2-д: 5,4-дбистиазол, т. пл. 175-177 С, выход 66.П р и м е р 9, 2- (Диэтиламиноаце-.тиламино)-б-(пиперидиноацетиламино)-бензо 1,2-д:5,4-д( бистиаэол.а)2-хлорацетиламино-б-аминобензо1,2-д:5,4-д бистиазоп,В,размешанный раствор из 2,2 г 602,6-диаминобензо 1,2-д: 5,4-дбистиаэола в 20 мп диметилформамида при5 фС медленно добавляют 1,2 г хлорацетилхлорида, Полученную суспензиюнагревают в течение 1 ч на водяной 65 бане, охлаждают и фильтруют твердый2, б-бис- (хлорацетиламино) -бензо Г 1,2-д:5,4-д 3 бистиазол. Размешивая, кфильтрату добавляют 0,5 г насыщенногораствора карбоната натрия, Черезчас осадок отфильтровывают, растворяют в 30 .мп диметилформамида/диоксана(1:1), освобождают от частиц нерастворимого материала и снова осаждаютводой, Кристаллы растворяют в диметилформамиде и раствор обрабатывают избытком 2 н соляной кислоты. Гидрохлорид промывают и высушивают, Выход1 0 г (30), т. пл, 3000 С.б) 2-(Диэтиламиноацетиламино)-б-аминобензоГ 1,2-д:5,4-д 1 бистиазол.Смесь из 0 5 г 2-хлорацетиламино-б-аминобензо 1,2-д:5,4-дбистиазола и 0,7 г диэтиламина в 3 мп диоксана кипятят в течение 2 ч с обратнымхолодильником. Растворитель выпаривают в вакууме,остаток растворяют вэтилацетате, промывают водой и высушивают над сульфатом натрия. Послевыпаривания растворителя получают0,3 г (60) указанного соединения ст.пл. 203-205 еС (из зтанола/диметилформамида).в) 2-Диэтиламиноацетиламино-хлорцетиламинобензо,2-д;5,4-д 1 бистиазол.7В раствор из 950 мг 2-диэтиламиноацетиламино-б-аминобенз о 1,2- д: 5, 4-д 1 бистиазола в 5 мп диометилформамида, размешивая, при 0-5 С добавляют 500 мг хлорацетилхлорида, Смесьнагревают в течение 30 мин на водяной бане, охлаждают, обрабатывают50 мп воды и пиридином доводят рНдо основной реакции. Осадок собирают,прожвают и перекристаллизовывают издиметилформамидаВыход .500 мг (43)т.пл. 280-282 ОС.г) К раствору из 0,5 г 2-диэтиламиноацетиламино б-хлорацетиламинобензо1,2-д:5,4-д 1 бистиазола в 70 мпдиоксана добаюяют б г пиридина иэту смйсь кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником. Полученный путемвыпаривания в вакууме остаток растворяют в хлороформе и на сухой колонкес силикагелем (150 г) хроматографируют хлороформом в качестве элюата.Первую фракцию собирают, основание(46 г, т,пл, 221-223 оС, из ацетонитри-,па) растворяют. в хлороформе и гидрохлорид осаждают избытком эфирной соляной кислоты. Выход 5,0 г (70),т,пл. 280 С (разложение) .Аналогично получают 2-(диэтиламиноацетиламино)-б-(,хлорацетиламино)"бензо 1,2-д:5,4-д 1 бистиазол,т.пл. 280-282 ОС, выход 45.П р и м е р 10. Дигидрохлорид 2,6 бис-(ди" и -пропиламиноацетиламино)бензо(1,2-й:5,4-й)бистиазола.Смесь из 7,2 г 2,б-бис-(хлорацетиламино -бензсф,2-д:5,4-д бистиазолаи 10 г ди-и-пропиламина в 100 мл ди 847924оксана в течение 2 ч кипятят с обратным холодильником, выпаривают в вакууме досуха, остаток растворяют в хлороформе, раствор промывают водой, сушат и концетрируют и на колонке с силикагелем (300 г) хроматографируют хлороформом н хлороформом/мета 5 нолом (95;5) в качестве элюата. Указанное соединение, 2,5 г (25,5), элюируют, растворяют в хлороформе, обрабатывают газообразным хлористым водородом и полученный гидрохлорид перекристаллизовывают из этанола/воды, т.пл. 210 С.П р и м е р 11 . 2-амнно-б-(ди - и -пропилаьщ ноацетилами но ) -бе из о( 1, 2. -д:5,4-д бистиазол, 15После элюировання указанного соединения примера 10 осаждают моноацети-, лированное соединение.Кристаллизуется из этанола, т.пл.155 1570 С 2 ОАналогично получают,"2,6-бис- (гексаметилениминоацетнламино)-бензо 1,2-д:5,4-б 3 бистиазол, т, пл. 245-2470 С, выход 30;2,6 - бис- (4-метилциклогексиламиноацетиламино) -бензо 1,2-д:5,4-Обистиазол, т.пл. 250-252 зС, выход 27;2,б-бис-(циклогептилаьинсацетнл амино)-бензо 1,2-4;5,4-д бистиазол, т,пл, 240-242 оС, выход 25,2,б-бис-(циклогексиламиноацетилами. но)-бензо Ь 2-д:5,4-б бистиазол, т.пл. 257-259 оС, выход 282,б-бис-(циклопентиламийоацетиламино)-бензо (1 2-д;5 4-д бистиазол,.чк35 т. пл. 258-2600 С, выход 15,2,б-бис- (циклопропилами ноацетиламино) -б енз о Ь, 2- д; 5, 4- д 3 бистиаз ол, т. пл. 203-205 оС, выход 27;2, б- бис- ( 3-метилци клопентилами ноацетиламино) -бензо 1,2-д; 5,4-дбистиа зол, т. пл, 220-222 С, выход 30;2, б - би с- ( 2-мет илци кл опентил ами н оацетиламнно) -бензоС 1,2-д: 5,4-дбисти- азол, т. пл. 238-240 оС, выход 29;2, б-бис- й- (этоксикарбонилметил) - 45 пиперазиноацетиламино -бенз о 1, 2-д; :5,4-Обистиазол, т.пл. 158-1600 С, выход 30,"2,б-бис-(й-карбоэтоксипиперазиноацв" тиламинЬ)-бензо 1,2-д;5,4-4 бистиа- о зол, т. пл, 238-240 оС,. выход 32.П р и м е р 12. Дигидрохлорид.1,5; НО 2, б-бис- й- ф ) "оксиэтил ) -пиперазиноацетиламино (-бенз о 1, 2- д: 5, 4- - Обистиаз ола.Смесь из 9,5 г 2,б-бис-(хлорацетиламино)-бензо 1,2-0;5,4-0 бистиазола и 16 г й -оксиэтилпиперазина в 200 мл диоксана кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь выпаривают досуха бо и остаток два раза перекристаллизовывают из диметилформамида. Получают свободное основание с т,пл, 238- 240 оС, которое можно обычным образом перевести в соответствующий дигид"65 рохлорид1,5 НО. Т. пл, 265-270 оС(разложение), выход 8,0 г (47,5),Аналогично получают, 2,6-бис") й 2,2,2-трифторэтил)-пиперазиноацетиламино-бензо 1,2-4:5,4-д бистиазол,т. пл, 270-275 оС (разложение), выход 49.П р и м е р 13, а) 2,б-бис-(3-Иетилпиперидиноацетилами но) -бенз о1,2"д:5,4-д бистиазол.б Моногидрат 2-амино"б-(3-метилпиперидииоациламино)-бензо 1,2-б:5,4-д бистиазол,Смесь из 8 г 2,б-бис-(хлорацетиламино) -бенэо 1,2-4;5,4-д бистиазолаи 9 г 3-метилпиперидина в 100 мл диоксана кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником. Реакционную смесьразделяют по методу примера 10. Выход 5,0 г (,47) соединения а, т.пл.240-2420 С (из этанола/димвтилформамида) и 3,8 г (47) соединения б т,пл.184 С (из этанола),П р и м е р 14. а)2,6-бис-(2-этилпиперидиноацетиламино)-бензоГ 1,2-д:5,4-03 бистиазол.б) 2-амино-б-(2-этилпиперидиноацетиламино)-бенэо 1,2-Й;5,4-6 бистиазол.Смесь из 8,0 г 2,6-бис-(хлорацвтиламино)-бвнзо 1,2-д:5,4-б бистиазолаи 10,0 г 2-этилпиперидина в 100 мпдиоксана кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником, Реакционнуюсмесь разделяют по методу 10, выделяют соединение а (47) из этанола,т, пл, 201-203 ОС и соединение б (,37из этанола, т. пл. 223-225 ВС,Аналогично получают:2,б-бис-(2-оксиметилпиперидиноацетиламино) -бензо 1,2-д: 5 4-д 3 бистиазол, т. пл. 226-228 вС, выход 48;2, б- би с- (2- (-оксиэтил ) -пиперидиноацетиламино- бензо 1,2-д: 5,.4-д 3бистиазол, т пл. 185-187 в Сг выход522, б-бис-(,2- (циклогексилметил) -пиперидиноацетиламино")- бвнзо 1,2-д::5,4-д 3 бистиазол.Смесь из 9,0 г 2,б-бис-(хлорацетиламино)-бензо 1,2-д: 5,4-Обистиазола,9,0 г 1-(р-фторфенил)-пиперазина и5,0 г триэтиламина в 200 мл диоксанакипятят в течение 2 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь затемвыпаривают, остаток обрабатывают хлороформом и водой, нерастворимые части"цы собирают и перекристаллизовываютиз диметилформамида.Получают 5,3 г (33) соединенияа, т. пл. 268-270 ОС (из диметилформамида и этансла),Хлороформный фильтрат высушиваюти упаривают досуха, Получают 9,0 гостатка, его обрабатывают 50 мл хлороформа. 1,6 г твердого вещества, который идентичен с соединением а, получают путем фильтрации, фильтрат наколонке с силикагелем (100 г) хроматографируют хлороформом и хлороформом/метанолом (95:5) в качестве элюента, Первая фракция (1,5 г) идентична с соединением а (общий выход 54).Вторая фракция (1,1 г, 10,5)соответствует моноацетилированному аналогу б , т, пл. 2300 С (из этанола/хлороформа),Аналогичным образом получают:2, б-бис- (и-хлорфенил) - пиперазиноацетиламино 3-бензо 1,2-6;5,4-6бистиазол, т. пл. 225-2270 С выход352, б- бис- ( й -фенилпиперази ноацетиламино) -бензо 1,2-6: 5,4-6бистиазол, щт. пл, 293-2950 С, выход 45;2, б-бис- ).й- ( 3-трифторметилфенил)- пиперазиноацетиламино-бензо 1,2-6::5,4-6 бистиазол, т, пл, 232-234 С,выход 41;252,б-бис-(2, 5 - диметилпиперазиноацетиламино)-бензо 1,2-6;5,4-6 Дбистиазол-тетрагидрохлорид, т. пл.2600 С (разложение), выход 35гидрохлорид 2 6-бис-(й-(4- ацетилУ30фенил ) - пиперази ноацетиламрно) - бенз о1,2-6: 5,4-6 бистиазола, т. пл.300 оС. выход 192, б-бис. й-пиридил- ( 2 )-пиперази ноацетиламино 3- бензо 1,2-6:5,4-6 Х бистиазоп, т. пл. 285 ОС (разложение),выход 442,б-бис- (й-бензилпиперазиноацетиламино)-бензоГ 12-д:5,4-63 бистиазол,т, пл. 247-2490 С, выход 40.П р и м е р 16. а) 2,б-бис-(4-Метилпиперидиноацетиламино)-бензо 1,2"д; 5, 4-6бистиазол.б) 2-амино"(4-метилпиперидиноаце",тиламино) -бензо 1,2-6:5,4-й бистиазол, 45Смесь из 8,0 г 2,б-бис-(хлорацетиламино)-бензо Г 1,2-6: 5,4-6 ) бистиазолаи 9,0 г 4-метилпиперидина в 100 млдиоксана кипятят в течение 2 ч с об"ратным холодильником и реакционнуюсмесь разделяют по описанному способу (см. пример 10), Два продуктавдеята 6,0 г(40,5), т, пл. 245-247 С:5,4-д бистиазол,Смесь.из 8,0 г 2,б-бис-(хлорацетил.амино)-бензо 1,2-6 г 5,4-6 бистиазо ла и 9,0 г й-метилпиперазина в 100 млдиоксана кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником. Реакционнуюсмесь упаривают в вакууме досуха,остаток растворяют в хлороформе, раствор промывают водой, высушивают ирастворитель выпаривают, Твердый остаток (10 г)два раза перекристаллизовывают из этанола. Выход 4,3 г (40)т . пл, 25 6-25 8 фС.Аналогично получают:2, б-бис- (пиперазиноацетиламино) --бензо 1, 2-с(,: 5,4-а 3 бистиазол,т, пл. 2 302500 С (разложение), выход 4212,б-бис-(диизопропиламиноацетиламино)-бензо 71,2-6:5,4-63 бистиазол,т,пл. 255-257 ОС. выход 44;2,б-бис-(анилинацетилаьыно)-бензо 1,2-6:5,4-6 3 бистиазол, т. пл.295-2970 С, выход 38;2,6-бис-Гди-(этоксиэтилен)-аминоацетиламино )- бензо 1,2-6:5,4-6бистиазол, т.пл. 82-84 ОС, выход 44;2,б-бис-(изопропиламиноацетиламино) -бензоГ 1 2-6:5,4-6 3 бистиазол,т. пл, 255-257 С, выход 40.П р и м е р 18 , 2,6-бис-(Диэтиламиноацетиламино)-бензо 1,2-ц,:5,4-а.3бистиазол.Смесь из 11,2 г 2,б-бис-(хлорацетиламино)-бензо 1,2-6:5,4-дбистиазола (т. пл. 3300 С) и 13,2 г диэтиламина в 100 мл 1,2 - дихлорэтана нагревают в течение 2 ч с обратным холодильником, Раствор охлаждают до .комнатнойтемпературы, проьывают водой, высушивают и выпаривают в вакууме досуха,Остаток три раза перекристаллизовывают из этанола, Получают 5,3 г указанного соединения, фильтрат выпаривают досуха и остаток смешивают с50 мп кипящего толуола. Нерастворимое вещество (1,4 г сырого 2-амино-б-диэтиламиноацетиламинобензо 1,2-д: 5, 4- дбистиаз ола) отфильтровывают, фильтрат выпаривают и остатоктри раза перекристаллизовывают изэтанола. Получают снова 1,9 г чистого приведенного соединения, Общий выход составляет 7,2 г (53,5), т.пл.22 3-2240 С,Аналогично получают:2, б-бис- (диметиламиноацетиламино)- -бензо 1,2-6: 5,4-6бистиазол, т, пл.288- 2900 С, выход 51;2,б-бис-(этиламиноацетиламино)- -бензо 1, 2-д; 5, 4-дбистиазол-дигидрохлорид, т,пл, 230-2500 С (разложениевыход 45;2,б-бис-(диэтиламинопропиламино)бензо 1,2- 6:5,4-61 бистиазол, т,пл.300-3200 С (разложение,), выход 48.Новые, производные бистиазола формулыи их кислотно-аддитивные соли имеют ценные противоаритмические или противоревматические свойства.Результаты полиартритового тестапо методу В,В Меч Ьои 1 й Вг 1, 1,Рпагеасо), 21, 137 (1963) цпд 24, 632847924 16 Дозамг/кг(прорально) Процент уменьшения Соединения работанной ла необработанной ла ер через 14 дн через14 дней н 2 6-бис- (Дыметил-амщноацетиламино)-бенэо Г 1,2-8 ф 5,4-дбистиаэоп 81 0 2 2,6-бис-(Пиперидиноацетиламино)-бензо 1,2-д г 5,4-д( бистиазол 5 2 00 бис- (Димоацетилхлор-трензобистиаз 2,тиламино)фторме; л,-дф 5 4 ОЛ 2(1964) ) показывают хорошее действие новых соединений.1;руппам из шести крыс-самцов ве.сом 150-160 г орально дают различные дозы исследуемых соединений. На 5 групп животных берут для сравнения одну группу контрольных необработанных животных. Измеряют объем задних лап и путем внутрикожной инъекции 0,2 мл суспен" зии неживых туберкулезных микробак-: терий в жидком парафине (концентрация 5 мг/мп) в поверхность левойзадней лапы вводят артритный синдром.Дневную дозу опытных веществпродолжают давать в течение 14 днейи измеряют объем задних лап в определенных интервалах,Процентное уменьшение опухания обработанных и необработанных лап,а также обеих лап, высчитывают. согласно уравнению 100 (1-(а-х)/(Ь"у).Результаты соединений формулыТО на артритный синдром приведены втаблице.18 847924 17 Продолжение таблицы Дозамг/кг (перорально) Процент уменьшения Соединения необработанной лапы обработанной лапы через14 дней через14 дней через 2 дня 82 41 100 59 14 50 100 22 50 2,6-бис-(п-Метил- пиперидиноацетиламино)-бензо 1,2- -д:5,4-д бистиа- зол 70 100 37 50 2, 6-бис- ( и -Метил- пиперазиноацетиламино) -бенэо 1, 2- -д: 5, 4- дбистиа- зол 40 100 28 50 2, 6-бис- (Диэтиламиноацетилазщно)- .-4-бромбенэ о,2- -О:5,4-д бистиа- эол 12 100 80 50 Средняя летальная доза (ЛДбо) 45приведенных в таблице соединениЯ умааей составляет свыше 1000 мг/кг приоральной аппликации.,Кроме того, установлено, что новые соединения по сравнению с подоб,ными известными продуктами не вызывают лейкопению,Зт.или один иэ радикалов Й йлиъ 4означает указанную группу, а другойатом водорода, радикалы Й 5 и Йодинаковые или ра личные и означаютатом водорода, хлора илн брома, мв 0 тыльную, метоксильную или ацетильнуюгруппу, оксикарбонильную группу, алкоксикарбоныльную группу с 1-2 атомами углерода, аьынокарбонильную, фенильную, трифторметильную, нитро-,65 нитрило- или аминогруппу,2,6-бис- (о- Метилпиперидиноацетиламнно)-бензо 1,2-д:5,4-д бистиазол 50 2,6-бис-(Диэтнламиноацетиламино)-4- -метилбензо 1,2- -О:5,4-д бистиазол2,6-бис-(Диметиламиноацетиламино)- -бензо 1,2-0:5,4" -д 1 бистиаэол Способ получения производных би"стиазола общей фррмулы 1 Вз";лд,р(Э где.Й и Й 1 - одинаковые или различные и означают атом водорода или ал-.кильный радикал с 1-2 атомами углерода; Й и Й или одинаковые и означают группу формулы

Смотреть

Способ получения производных бисти-азола или их солей