Способ получения производных гидантоина или их солей — SU 1060107 (original) (raw)

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУБЛИН 19) (1) 0 А 31/415 ИЯ,. РЕТ АТЕНТУ ьь обритани Лимитед соединеда. Т.5. 1И 2 - водород. кил;-С - альь о и ил УЭ вместе - Сэ-Ст мещенный гидр лоалкил, залом,ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ ССС ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫ ОПИСАНИЕ ИЗ(72) Альберт Гордон Колдвеи Норман Виттейкер (Велик(71) Дэе Велкам Фаундейшн(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНИХГИДАНТОИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ,(57) 1, Способ получения производных гидантоина обшей формулы 2 или 2 СН Х Х, ХаХ - фенилен, С:.С, цас - илтранс-СнъсН илиСН -С(О),.,0 - водород или С -С 4-алкил или два 0 вместе(С 4-Сб - алкилен; Х - одинарная связь илиразветвленный или неразветвленный С,) -С 6 -акилен, любая иэ метиленовых групп которогможет быть замененана оксагруппу, причемпо крайней мере одинатом углерода отделяеоксагруппу от группыСЬС, СН=СН или С; Х - 5-тетраэолил, карбоксил, карбоксамид, окс 3(51) С 07 ) 233/76//А метилен или алкоксикарбонил, где алкил содержит 1-3 атома углерода) другой из 2 или 2 - у-у -у -у 1;4 7У с(Ю сн 2,водород или метил;карбонил, незамещенныйметилен, метилен, замещенный гидроксилом, илиметилен,замещенныйГидрОксилом и С-СБ-алкилом;Ъодинарная связь или неразветвленный или разветвленный С-С-алкилен, замещенный по угле-,роду, сосецнему с У , од Яфним или двумя заместите- фффффлями, такими, как. С-Сэ авив) Со -циклоалки С 4-сю-бициклоалкил, незамещенные фенил, бензил, фенокси- или бенэилоксигруппа или бензольное кольцо в этихгруппах замещено однимили более галогенами,нитро-, амино-, ациламино-, алкоксилгруппами, алкенилами или алкилами, где алкил содер жит 1-4 атома углерода и замещен одним или более галогенами;одинарная связь, СН, СН,СН 2;0 при комнатной температуре в течение3 ч раствор подкисляют и экстраги-руют эфиром. Промытый и высушенныйэфирный экстракт упаривают, получают масло, которое очищают хроматографией на колонке с силикагелем-2-инил)-1-3-(оксиоктил)гидантоин.Аналогично примеру 1 А реакциейацетамидомалоната и метил-бром-гепт-аноата получают диэтилацет"амидо-(б-метоксикарбонилгекс-инил)малонат в виде желтого масла.Полученный продукт без очисткигидролизуют 5 н. соляной кислотой,перегонкой получают диэтил-аминонон-инэдиоат с т.кип.116 С/0,01 мм 30Укаэанное аминосоединение вводятв реакцию с окт-эн-оном и получают диэтил- (3-оксооктил)амино)нон-инэдиоат, который восстановлением с натрийборгидридом переводятв диэтил- 3-оксиоктил)амико) -4-инэдиоат,Обработка этого соединения цианатом калия и соляной кислотой игид,олиз приводят к получению коричневого масла. Очистка при помощи 40хроматографии в колонке с силикагелем (смесь хлороформа и метанола)дает 5-(б-карбоксигекс-инил)-1-(3-оксиоктил)-гидантоин в видебесцветного масла (смесь диастереоизомеров), показывающего два пятнана хроматограмме: ВС 0,38; 0,44,в,системе хлороформ, метанол, уксусная кислота (90:5:5) на силикагеле. С помощью жидкостной хроматографии высокого разрешения был вы.делен один из диастереоизомеров ввиде бесцветного. масла, ПИР-спектр-СН, С=С-СН-СН -СО 2 Н); 3,54 (2 Н,триплет, ) И-СН-); 3,6 (1 Н, мультиплет, )СН-ОН); 4,11 (1 Н, трийлет,ИСН-СО-),Полученное соединение путем каталитического гидролиза переводят в 6 Осоответствующий 5-(б-карбоксигекс-енил)-1-(З-оксиоктил)гидантион,П р и м е р 42,А. Этиловый эфир 2-(дибутоксиметил)глицина. 65 Этиловый эфир ) -аормилглииина подвергают С -Формнлированию н полученноесоединение превращают в этиловый зАир2-(дибутоксиметил) глицина.В. 1-(6-Карбоксигексил)гидантоин 5-карбоксальдегид.Смесь 2,0 г этилового эфира2-(дибутоксиметил)глицина и 1,82 гэтил-бромогептаноата нагревают наводяной бане в токе азота в течение 3 ч и получают гидробромидэтил- (2,2-дибутокси-этоксикарбонилэтил)амино)гептаноата.Раствор полученного гидробромида (3,28 г) в этаноле (13 мл) охлаждают ледяной водой и обрабатывают раствором цианата калия (1,34 гв воде (4 мл), затем 2 н. солянойкислотой (3,63 мл) и перемешиваютпри комнатной температуре в течение 22 ч. Этанол отгоняют в вакуумеосадок встряхивают с водой и эфиром, эфирный раствор отделяют, промывают водой, сушат сульфатом магния. Затем отгоняют эфир, полученное масло нагревают в токе азотапри 100 С в течение 3 ч и получают 5-дибутоксиметил-(б-этоксикарбонилгексил)гидантион в количестве 2,94 г. Его перемешивают с б млэфира, 48 мл воды и 29,4 мл 2 н.гидроокиси натрия при комнатнойтемпературе в течение 1,5 ч, добавляют 50 мл эфира, водную Фазу отделякт, охлаждают ледяной водой,перемешивают со свежим эфиром иподкисляют 1 н, соляной кислотой.Эфирный раствор трижды промываютводой, сушат сульфатом магния, выпаривают и получают 1-(б-карбоксигексил)-5-дибутоксиметилгидантоинв количестве 2,15 г в виде смолистогоостатка. При охлаждении 1,89 г полученного остатка в ледяной водеи смешиваниис 8,5 мл концентрированной соляной кислоты из раствора образуется суспензия бесцветныхкристаллов, Суспензию оставляют прикомнатной температуре на 1,5 ч,разбавляют 10 мл воды и оставляютна 15 мин.Кристаллы затем отфильтровывают, промывают водой, высушивают в вакууме, суспендируют в3 мл эфира, отфильтровывают и получают 1-(б-карбоксигексил)гидантоин-карбоксальдегид в количестве 0,74 г с т.пл. 223,5-225 ОС.Найдено, %: С 51,86; Н 6,66;Н 10,62.СН,баО,Вычислено, В: С 51,56; Н 6,.29;Н 10,93.В диметилсульфоксиде - Йб ука,занное соединение существует преимущественно в виде 1-(б-карбоксигексил)-5-оксиметиленгидантоина.С. 1-(б-Карбоксигексил)-5- (Е) -, Смесь 20 мг 1-(6-карбоксигексил) гидантоин-карбоксиальдегида, 159 мг 2-оксогептилидентрифенилФосфо.рана и одной капли бензола нагревают в токе азота при 100 фС в течение 35 мин, охлаждают и добавляют этилацетат. Продукт экстрагируют разбавленным водным растворомбикарбоната натрия, экстракт промывают этилацетатом, подкисляют докислой реакции по конго красному1 н. соляной кислотой, а затемэкстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают водой, сушат сульфатом магния, упаривают и получаютостаток в количестве 25 мг, который 15идентичен по ЯМР-спектру 1-(6-карбоксигексил)-5-Е)-3-оксооктилиден)гидантоину.,д. 1-(6-Карбоксигексил) -5-Е) -3-оксиоктилиден)гидантоин. 20Раствор 20 мг 1-(6-карбоксигеясил)-5-Е)-3-оксооктилиден)- гидантоина в 1,5 мл Н 10, содержащйй небольшое количество бикарбоната натрия, обрабатывают боргидридом натрия в количестве 5 мг. Через60 мин растворподкисляют до кислой реакции (конго красное) 1. н.соляной кислотой, экстрагируют этил- ниацетатом, этилацетатный экстракттрижды промывают водой и сушат сульфатом магния. После упариванияэтилацетата получают 14 мг палено- Соединежелтого остатка, который идентичен ние 6по ПМР-спектру 1-(6-карбоксигексил)5-Е)-З-оксиоктилиден)гидантоину.В последующих примерах гидантоины обозначаются следующим образом: соединение 2 - 5-(6-карбок- Соединесигексил)-1-(3-оксиоктил) гиданто- ние 9ин; Соединение 4 - 5-(6-карбоксигексил)-1-(З-окси,4-диметилпентил)гидантоин; соединение 6 - 5-(6-карбоксигексил)-1-(оксинонил)гидантоин; соединение 9 - 5-(6-карбоксигексил) -1-(З-окси,4-диметилоктил)гидантоин; соединение 115-(6-карбоксигексил)-1-(3-оксициклобутилпропил)гидантоин; соединение 12 - 5-(6-карбоксигексил) -1-(3-окси-циклопентилпропил)гидантоин; соединение 14 - 5-(6-карбоксигексил)-1-(3-окси-циклогексилипропил)гидантоин; соединение 385-(6-карбоксигексил)-3-метил:(З-оксооктил)гидантоин.Использование отдельных диастереоизомеров указывается по температуре плавления.П р и м е р А. Сердечно-сосудистые эффекты на крысах.Крысам - самцам линии Вистарвесом 250"350 г с нормальным давлением крови в левую вену внутривенно вводят 60 мкг/кг хлоралозы,а затем анестезию подцерживаютхлороформом.Давление крови регистрируют при помощи электронного преобразователя, а частоту биения сердца - при помощи кардиотахомера. Контрольное соединение вводят внутривенно в виде раствора в физрастворе.В табл.1 показаны данные снижения давления крови под действием гидантоинов. Т а б л и ц а 1 Концентрация,мкг/кг Среднее понижение кровяного давления,мм.рт.ст.Соединение. 28 16 44 14 10 42 40 22 П р и м е р Б. Торможение обра зования тромбоцитов.Образование тромбоцитов в обогащенной человеческой плазме регистрируют прибором Бориа для измерения образования тромбоцитов,50.Испытуемое соединение добавляютк плазме и полученную смесь выдерживают при 37 С в течение 1 мин, после чего стимулируют образование тромбоцитов путем добавления аденозиндифосфата (АРф) до концентрации 5 рМ. Угнетение образования тромбоцитов определяют путем измерения процента роста образования тромбоцитов в присутствии соединения по сравнению с тем, где его не было. В табл.2 приведены результаты5 измерения угнетения тромбоцитов.. Соединение 2 (т. пл. 76-78 С)12,5 х; соединение 4 (т.пл.144-146 дС)0,05 х соединение 11 (т.пл.114-116 С)5,2 ху соединение 12 (т.пл.116-117 фС)12,5 х.и соединение 14 (т.пл. 9698 в С) 16 х.П р и м е р В. Соединение 38уменьшает влияние аспирина на образование желудочных язв у крыс:оральная доза 1 мг/кг дает 80 защиты.П р и м е р Д. Внутривенная доза30 мкг/кг соединения 2 полностьюустраняет пентагастринное воздействие желудочной секреции у крыс.П р и м е р Е. Внутривеннаяинъекция соединения 9 в количестве50 мкг/кг полностью снимает бронхиальный спазм, вызванный гистамином у анастезируемых морских свинок.20 П р и м е р Ж. Внутривенное введение соединения 2 (т.пл.76-78 С)при дозе 250 мкг/кг уменьшает экспериментальные артериальные тромбозы у анастеэируемых кроликов.,Таблица 2 Концентрация,нг/мл Торможение образованиятромбоцитов, Ъ Соединение 15 20 33 47 30 40 63 69 25 0,5 Соединение 12(т.пл.116-117 фС) 1,0 2,0 79 4,0 94 Заказ 9868/60 Тираж 418 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб д, 4/5,где 30 35 40 или У или их солей, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что подвергают циклизации соединение общей формулы где один иэ В и й - 2-МС-СО,где 6- водо-эрод,карбоксил или его производное,другой из кили В - водород, карбоксил или его производное,при условии, чту одиниэ Си вилий и 6Изобретение относится к способу получения новых производных гидантоина, которые обладают простагландиноподобными свойствами и могут найти применение в медицине.Известна реакция циклизации гидантоиновых кислот и их эфиров в гидантоины при нагревании в кислой среде 1) .Цель изобретения - получение новых производных гидантоина, обладающих ценными Фармакологическими свойствами,Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных гидантоина общей Е - водород или С-С 6-алкил; один из 2 или 2- Сну-у-у гуХ - Фенилен, СЕС, цис- илитРанС -Сй=Сй илисн-с (О);0 - водород или С-С -алкнл или два Я вместе -С 4-Сб - .алкилен;Х - одинарная связь илиразветвленный нли нераэветвленный С-Сфалкилен, любая из метиленовых групп которогоможет быть замененана оксагруппу, причемпо крайней мере одинатом углерода отделяетоксагруппу от группыС=Ср СН=СН или Со; водород, а Е, Еф и Ефимеют укаэанные значения,с последующим выделением целевогопродукта в виде основания или соли.2. Способ по п.1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что циклиэацию проводят при нагревании.3. Способ по пп,1 и 2, о т л ич а ю щ и й с я тем, что циклизациюпроводят в кислой среде4. Способ по пд. 1-3, о т л и -ч а ю щ и й с я тем, что цнклизацию проводят в присутствии инертного растворителя,2Хф - 5-тетраэолил, карбоксил, карбоксамид, оксиметилен или алкоксикарбонил, где алкилсодержит 1-3 атома углерода; из Е или Е - У-У -У-УС 49- с(н) - снд,водород или метил;- карбонил, незамещенныйметилен, метилен замещенный гидроксиломили метилен, замещенный гидроксилом иС -С -алкилом;- одинарная связь или неразветвленный или разветвленный С-С-алкнлен, замещенный по углероду,. соседнему с у",одним или двумя замести.телями, такими, какС -С -алкил, С) -С - циклоалкил, С 4-Со .-бйциклоалкил;водооод, гидроксил,С-С -циклоалкил, С 4-С,"бициклоалкил, незамещенные фенил, бенэил,Фенокси- или бензилоксигруппа, или бенэольное кольцо в этихгруппах замещено одним,или более галогенами,нитро-, амино-, ациламино-, алкоксигруппами, алкенилами или алкилами, где алкил содержит 1-4 атома углеродаи эамещен одним или более галогенами;у ,У и вместе - СЗ-С,д -циклоалкил2 3замещенный гидроксилом,или их солей,подвергают циклизации соединениеобщей формулы где один иэ .гК или К - Е-М 6-СО; 6 - водороД,карбоксил или егопроизводное, другой.из К 1 или Кг - водород, карбоксил илиего производное, приусловии, что одиниз 6 и К или К и6 - водгород, а Е,Е и Е имеют указанные значения,с последующим выделением целевогопродукта в виде основания или соли.Циклизацию проводят при нагревании,Кроме того, циклизацию проводят в кислой среде в присутствииинертного растворителя.Исходные соединения получают изпроизводного аминокислоты формулы где 6, Е и Е г имеют указанные значения, включая и 6-нитрил, при действии циановой кислоты или ее алкилпроизводного.В качестве источника циановой кислоты используют ее щелочную соль приследующем добавлении неорганическойили органической кислоты,В качестве солей целевых соединений предпочтительны соли с такиминеорганическими катионами, какаммоний, натрий, калий, кальций,магний или органическими основаниями, такими как этаноламин, атакже диастереоизомеры соединений.Предлагаемые гидантоины имеютфармакологические свойства, близкие к природным простагландинами могут усиливать или ослаблятьдействие простагландинов А, В,С, О, Е и Г. В частности, они усиливают антитромбоцитарный эФфектпростагландина Р 6 Е, и угнетают сократительиую активность Р 6 Е и Р 6 Гг нагладкой мускулатуре.Гидантоины могут применяться дляпредупреждения тромбообразованияи лечения тромбозов, инфаркта ми,окарда, атеросклерозов, при сер 25 30 35 45 50 55 60 65 дечно-сосудистых операциях и в сос-таве кровезаменителей, Они расширяют гладкую мускулатуру сосудов,снижают давление крови и могут найти применение в качестве антигипертонических средств.Ряд гидантоинов усиливает антигистаминное действие простагландинаР 6 Е и может использоваться дляпрофилактики и лечения бронхиальной астмы.Кроме того, гидантоины уменьшаютповышенную секрецию желудка и могутнайти применение в предупреждениии лечении яэв желудочно-кишечноготракта,Целевые соединения усиливают мо"чеотделение и могут быть использованы в ряду других мочегонных средств.Гидантоины также усиливают дейст-.вие простагландинов РСЕ г и РСГг намускулатуру матки и препятствуютвыбросу плода при повышенном ее тонусе.П р и м е р 1. 5-(6-Карбоксилгек. сил)-1-(З-окси,4-диметил-Фенилпентил)гидантоин.А. Диэтил-аминононандиот.16.,7 г диэтилацетоамидомалоната и 16,6 г этил-бромгептаната растворяют в растворе этилата натрия в этаноле, приготовленном из 1,51 г натрия и 30 мл абсолютного этанола и смесь кипятят в течение 27 ч. Охлажденный раствор вливают в ледяную воду, целевой продукт экстрагируют эфиром, высушивают, упаривают и получают неочищенный диэтилацетамидо(6-этоксикарбонилгексил)- малонат в виде масла, ПМР-спектр,.м.д.2,2(ЗН, синглет, СОСИ); 4,17 (6 Н, мультиплет, Зх-ОСНг-СН). Полученный амид кипятят с соляной кислотой (111 мл) в течение 5,5 ч, охлажденный раствор промывают эфиром, обесцвечивают активнрованным углем и упаривают в вакууме досуха. Бесцветный остаток растворяют в минимальном количестве спирта и добавляют по каплям при перемешивании охлажденную до минус 10 С смесь 125 мл спирта и 15,7 г тионила хлорида. Получаемый раствор оставляют при комнатной температуре на 1 ч, кипятят в течение 1,5 ч, охлаждают и выливают в ледяную воду, затем доводят до рН 9 гидроокисью натрия. Смесь экстрагируют эфиром, высушивают эфирный экстракт, упаривают и перегоняют. Получают диэтил"аминононандиот в виде бесцветного масла Т.кип. 114-115 С/0,02-03 мм. Выход 55.В. Диэтил-(4,4-диметил-З-оксофенилпентил)аминононандиоат.К 5,18 г диэтил-аминононадиоата добавляют по каплям при охлаждениии перемешивании 3,95 г 4,4-диметил- "5-Фенилпент-ен-она. Смесь оставляют при комнатной температуре на 21 ч, затем получают диэтил"2-(4,4- -диметил-оксо-фенилпентил)аминононадиоат.С. Пизтил-(З-окси,4-диметил-фенилпентил)аминононандиоат.5,1 г полученного неочищенного кетона растворяют в 70 мл этанола и перемешивают в ледяной ванне при постепенном добавлении 380 мг боргидрида натрия. Раствор продолжают перемешивать в ледяной ванне в течение последующих 10 мин после окончания прибавления и затем ос тавляют при комнатной температуре на 5 ч. Большую часть спирта упаривают, добавляют воду и раствор подкисляют до рН 6. Полученный раствор зкстрагируют эфиром, сушат 20 и упаривают. Получают 2-(3-окси- -4,4-диметил-фенилпентил)аминононандиоат в виде масла, которое используют без дальнейшей очистки,Д, 5-(б-Этоксикарбонилгексил)-25 -1-(З-окси,4-диметил-Фенилпентил)гидантоин и соответствующая кислота.Раствор полученного выше спирта (8,45 г) в этаноле (37,6 мл) и 2 н. соляной кислоте (18,8 мл) перемешивают в ледяной ванне и к нему по каплям добавляют раствор цианата калия (3,05 г) в воде (5,6 мл). Смесь оставляют при комнатной температуре на 18 ч, затем отгоняют спирт, добавляют воду и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт упаривают и получают 6,8 г вязкого масла, которое нагревают на водяной бане в течение 6 ч, Получают 5-(6-зтоксикарбонил гексил)-1-(З-окси,4-диметил-Фенилпентил)гидантоин в виде вязкого масла, который добавляют к смеси 25 мл 2 н. гидроокиси натрия и 60 мл воды. Полученный мутный 45 раствор оставляют при комнатной температуре на 2 ч, затем промывают эфиром и водный раствор подкисляют 2 н, соляной кислотой, выпавшее масло экстрагируют эфиром. 50Путем упариваыия эфира. получают вязкое масло, которое хроматогра" Фируют на колонке. Получают 5-(б-кар. боксигексил) -1-(З-окси,4-диметил- -5-Фенилпентил)гидантоин в виде бесцветного вязкого масла, которое затвердевает (т.пл. 115 С) и представляет смесь диастереоизомеров. Путем перекристаллиэации из смеси этилацетата и петролейного эфира 60 (т.кип. 60-80 С) получают один изо,диастереоизомеров в видее мелких иголочек (т,пл. 135-137,С).П р и м е р 2, 5-(б-Карбоксигексил)-1-(3-оксиоктил) гидантоин, 65 А. Лиэтил- 3-(тетрагидропирин- -2-илокси)октиламино) нонандиоат.Сухой бромистый водород в эфире, полученный растворением 26,8 г бромистого водорода в 200 мл эфира при.О С, добавляют по каплям при перемешивании к раствору 19,15 г акролеина в 100 мл эфира, охлажденному до минус 25 С, Перемешиваемую смесь выдерживают при этой температуре в течение 1 ч, доводят до 0 С; перемешивают еще в течение 1 ч при 0 С и затем добавляют по каплям к пентилмагнийбромиду в эфире, приготовленному из 54 г 1-бромпентана, 8,8 г магния и 120 мл эфира, и поддерживают кипение. Реакционную смесь разлагают насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагируют эфиром, а высушенный экстракт упаривают и перегоняют, в результате чего получают 1-бромоксиоктан в виде бесцветного масла с т.кип. 68,5-72,5 фС/0,08 мм.Раствор этого спирта (20,9 г) в дигидропирине (17,0 г) обрабатывают и-толуолсерной кислотой (500 мг) в присутствии небольшого количества эфира, оставляют при комнатной температуре на 18 ч, а затем промывают водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой пропускают через силикагель в растворителе (1:9 эфир/гексан) и растворитель упаривают в вакууме, в результате чего получают 1-бром-(тетрагидропирин-илокси)октан в виде бесцветного масла.ПМР-спектр, м,д.:0,88 (ЗН, триплет, СНЗ) и 4,62 (1 Н, широкий, -О-СН-О-). Раствор 15,0 г тетрагидропирина . и 13,0 г диэтил-аминонондиоата в 100 мл этаноле кипятят с обратным холодильником в течение .18 ч, этанол удаляют в вакууме, осадок разбавляют водой, содержащей карбонат натрия. Смесь экстрагируют дихлорметаном, экстракт сушат сульФатом натрия и упаривают. Остаток очищают в хроматографической колонке с силикагелем (1:4 гексан/эфир) и получают диэтил- 3-(тетрагидропирин-илокси)октиламино) нонандиоат в виде бесцветного вязкого масла. ПМР-спектр, м.д,: 0,88 (ЗН, триплет, -СН 1); 2,28 (2 Н, триплет -СН-СНЙ 1); 2 рб 1 (2 Н, мультиплет, -СН-); 3,20 (1 Н, триплет, -СН-СО,1 Е 1); 4,13 (4 Н, мультиплет, 2 Х-О-СН-СН); 4,60 (1 Н, широкий, "О-СН-О-).Вышеуказанный аминодиэфир получают следующим образом.10,40 г диэтил-аминононандиоата и 5,04 г окт-эн-она смешивают при ОфС и оставляют при комнат ной температуре на .3 ч, в результате чего получают диэтил"(3-оксооктиламино)нонандиоат в виде бесцветного масла. ПМР-спектр, м.д.:2,3 (4 Н, мультиплет, -СН 2 -СОЕ 1 иСНСНСО-); 3,16 (1 Н, триплет,Е 101 С-СН-), 4,11 (2 Н, квартет,-О-СН -СН). Раствор этого кетона(13,5 г) в этаноле (140 мл) приперемешивании обрабатывают боргидридом натрия (665 мг) в спирте(70 мл) при ООС, затем выдерживаютв течение 3,5 ч при комнатной температуре и концентрируют при 40 Св вакууме. Остаток растворяют вводе и доводят до рН 5 1 н, соляной кислотой, экстрагируют припомощи хлороформа, экстракт промывают водой, высушивают и упаривают.В результате получают диэтил-(3-оксиоктиламин) нонандиоат в видебесцветного масла, который беэдальнейшей очистки растворяют в14,0 мл дигидропирина, обрабатывают 10 мл эфира и затем 6,72 г и-толуолсерной кислоты (прибавляют почастям)и оставляют при комнатнойтемпературе на 18 ч. Реакционнуюсмесь разбавляют эфиром,промывают водным раствором карбоната натрия, затем водой, высушивают и упаривают, а остаток очищают при помощи хроматографической колонки ссиликагелем (1:4 гексан/эфир). Врезультате получают диэтил3-(тетрагидропирин-илокси)октиламино( -нонандиоат, идентичный по свойствам (ПМР- и ИК-спектрам, тонкослойной хроматографии) с соединением,приготовленным выше.В. 5-(б-Карбоксигексил)-1- (3 гетрагидропирин-илокси)-октил(гидантоин,К раствору 7,8 г диэтил-(3-тетрагидропирин-илокси)октиламинононандиоата в 32 мл этанола добавляют раствор 3,0 г цианата калия вб мл воды. Полученную суспенэию перемешивают при охлаждении и добавляют 16,7 мл 2 н. соляной кислоты.Раствор оставляют при комнатнойтемпературе на 22 ч, большую частьэтанола упаривают, добавляют воду,а затем экстрагируют эфиром. Эфирныйэкстракт промывают водой, высушивают сульфатом магния и упаривают.Полученное желтое масло в количестве 8,0 г растворяют в петролейномэфире (т,кип. 60-80 С) и кипятят,Ос обратным холодильником в течение4 ч. Упаривают досуха, а остатокнагревают в водяной бане в течение 2 ч. Получают 7,3 г 5-(б-этоксикарбонилгексил)-1-(3-тетрагидро-.пирин"2-илокси)октилгидантоина ввиде желтого масла, которое используют без дальнейшей очистки,6,2 г полученного эфира растворяют в 80 мл 0,5 н. раствора гидро.окиси натрия и оставляют при комнатной температуре на 2,5 ч, послечего промывают эфиром,водны)1 слой5 подкисляют 2 н, соляной кислотой,а выпавшее масло экстрагируют эфиром,Промытый водой и высушенный экстракт упаривают и получают 5"(б-карбоксигексил)-1- 3-(тетрагидропиран 10 -илокси)октил)гидантоина в видежелтого масла.С, 5-(б- Карбоксигексил)-1-(3.гидроксиоктил)гидантоин.3,55 г полученного выше продукта .15 растворяют в смеси 28 мл тетрагидрофурана и 7 мл 5 н. соляной кислоты,оставляют при комнатной температу- .ре на 3,5 ч и затем кипятят с обратным холодильником в течение30 мин. Большую часть растворителя фупаривают, добавляют воду, азатем экстрагируют эАиром. Эфирныйэкстракт промывают водой, сушат суль.фатом магния, упаривают и получают3,15 г вязкого желтого масла. Масловносят в хроматографическую колонку с силикагелем и элюируют вначалехлороформом, а затем смесью хлороформа и метанола (19:1). Получают5-(б-карбоксигексил) -1-(3-оксиоктил)гидантоин в виде очень вязкого,-СО Н-ОН); 9,0 (1 Н, широкий, ИН).условиях примера 1 идентичныйгидантоин получают, используя диэтил- (3-гидроксиоктил)амино)нонан 40 диоат.Д. Выделение диастереоизомеров.Вышеполученный гидантоин делятна хроматографической колонке ссиликагелем с использованием смеси хлороформа, метанола и уксуснойкислоты (97:2,5;0,5)на два диастереоизомера, каждый иэ которых образуетмелкие бесцветные иголочки с т.пл.. 76-78 ОС и 63-65 С соответственно.Те же диастереоязомеры получаютциклиэацией соответствующих диастереоизомеров формулы 3. Так, смесьдиастерэоиэомеров диэтил- 1(3-гидроксиоктил)аминэнонандиоата, полученную по примеру 1, растворяют в этаноле и добавляют раствор хлористоговодорода в эфире. Раствор упаривают досуха, получают смесь диастереоизомерных гидрохлоридов в видевязкого масла, которые частично60 кристаллизуются. Добавляют эфир,массу перемешивают и охлаждают, врезультате чего получают кристаллический твердый продукт, которыйотфипьтровывают, промывают эФиром,65 высушивают и кристаллиэуют из этил.ацетата. Получают мелкие бесцветные пластинки чистого гидрохлорида с тпл, 95-96,5 вС, Эту соль суспендируют в разбавленном растворе гидро- окиси натрия и перемешивают с эфиром. Эфирный слой отделяют, промывают водой, высушивают, упаривают и получают один иэ диасгереоизомеров (А) диэтил- (3-гидроксиоктил)амино 1 нонандиоата в виде бес-цветного масла.Эфирный фильтрат, полученный после отделения первого твердого гидрохлорида, упаривают, получают маслянистый гидрохлорид, который превращают в основание, как указано выше, и выделяют почти чистый второй диастереоизомер диэтил- -(3-гидрооксиоктил) -амино 1 нонандиоага в виде бесцветного масла.При помощи предлагаемого способа указанный циастереоиэомер (А) превра щают в другой диастереоизомер 5-(б-карбоксигексил) -1-(3-гидроксиоктил)гидантоина, который кристаллизуют из смеси этилацетата и пвтролейного эфира (т.кип. 60-80 С) в виде маленьких бесцветных иголочек при т.пл. 63-65 ОС.Аналогично диастереоизомер (В) превращают во второй диастереоизомер 5-(б-карбоксигексил) -1-(3-гидро ксиоктил)гицантоина, который кристаллизуется из этилацетата, - петролейный эфир (т.кип, 60-80 фС) в ви де маленьких бесцветных иголочек с т.пл, 76-78 ОС.Е, Взаимное превращениедиастереокзомеров.Раствор 100 мг 5-(6-карбоксигексил) -1-(3-гидроксиоктил) гидантоина (диастереоизомера с т.пл. 76-78 С)о в 3 мл 1 н. раствора гидроокиси натрия оставляют при комнатной температуре на 19 ч, затем подкисляют и экстрагируют эфиром, а эфирный экстракт промывают водой, сушат и упари" вают. Методом жидкостной хроматографии полученное масло делят на два диастереоизомера 5-(6-карбоксйгексил) -1-(3-гидроксиоктил)гидантоина; с т.пл. 76-78 оС и исходным материаломл 40 мг, и т.пл. 63-65 С и ,40 мг диастереоизомера (А).Подобным образом диастереоизомер с т.пл. 63-65 ОС превращают в смесь приблизительно равных количеств его самого и диастереоиэомера с т.пл. 76-78 ОС и.чистые изомеры выделяют методом жидкостной хроматографии. П р и м е р ы 3-27,Используя реакцйИ, аналогичные описанным в примере 1, с соответст вующими виниловыми кетонами в качестве исходных материалов,.лолу- чают За) диэтил- 3-оксопентил)- амино 1 нонандиоат;4 а) диэтил- (З-оксо,4-диметилпентил)амино 1 нонандиоат;5 а) диэтил- (3-оксо-метилпентил) амино 1 нонандиоат;ба) диэтил- (3-оксононил)амино)- нонандиоат 17 а) диэтил- (3-оксо-метилоксил)амино 1 нонандиоат;10 8 а) диэтил- 3-оксодецил)амино)- нонандиоат;9 а) диэтил- (З-оксо,4-диметилоктил)амино нонандиоат;10 а) диэтил- З-оксо-этилгек.15 сил)амино(нонандиоат 111 а) диэтил- (3-циклобутил.оксопропил) амино нонандиоат;12 а) диэтил- (3-циклопентил. -оксопропил)амино( нонандиоат;13 а) диэтил- (З-оксо,.4-диметил-(3-трифторметилфенил)пентил)- амино-нонанциоат;14 а)диэтил- (3-циклогексилоксопропил)амино(нонандиоат;15 а) диэтил- (3-циклогептил"3-оксопропил)амино( нонандиоат;1 ба)диэтил- (3-оксо-фенилпропил) амино 1 нонандиоат;17 а) циэтил- (3-оксо-фенилбутил) амино) нонандиоат;18 а) диэтил- (3-оксооктил) амино- пентадиоат;19 а) диэтил- 1(3-оксооктил) амино) ундецандиоат;20 а) этил- (3-оксооктил)амино 1-3-(3-этоксикарбонилметоксифенил)- пропионат;21 а) этил- (З-оксо,4-диметилпентил)амино 1 -3-(3-этоксикарбонилметоксифенил)пропионат;4022 а) этил- (Зоксооктиламино)1 --оксипропил) амино(нонандиоат;13 в) диэтил-1 З-окси,4-диметил-(3-трифторметилфенил)пентил)аминононандиоат;14 в) диэтил- 3-циклогексилоксипропил) амино нонандиоат;15 в) диэтил- (3-циклогептилоксипропил)амино(нонандиоат;16 в) диэтил- (3-окси-фенилпропил)амино нонандиоат; 2017 в) диэтил- (3-окси-Фенилбутил)амино)нонандиоат;18 в) диэтил- 3-оксиоктил) амино пентандиоат;19 в) диэтил- 3-оксиоктил)амино ундецандиоат;20 в) этил- (3-оксиоктил)амино) -3-(3-этоксикарбонилметоксифенил)пропионат;21 в) этил- (З-окси,4-диметилпентил)амино) -3-(3-этоксикарбонилметоксифенил)пропионат;22 в) этил-(3-оксиоктиламино)-3-3-(2-этоксикарбонилэтил) фенил пропионат 123 в) этил-(3-циклобутил-оксипропиламино)-3- 3-(2-этоксикарбонилэтил)фенил)пропионат;24 в) этил-(3-циклопентил-оксипропиламино) -3- 3-(2-этоксикарбонил)этилфенил)(пропионат; 4025 в) этил-(3-циклогексил-ок- .сипропиламино)-3-(.3-(г-этоксикаобо-:йилэтил)фенил)пропионат;26 в) диэтил-(3-оксиоктиламино)-7-оксанонандиоат; 4527 в) диэтил-(3-циклопентилоксипропиламино)-7-оксанонандиоат,из которых получают гидантоины формулы ТЗс) 5-(6-Карбоксигексил) -1-(3-оксипентил)гидантоин, бесцветное масло, диастереоизомеры, т.пл. 71-73и 56-580 С;4 с) 5-(6-карбоксигексил)-1-(3 окси,4-диметилпентил)гидантоин,диастереооизомеры, т.пл 114-115и 144-146 С;5 с) 5-(6-карбоксигексил)-1-(3-окон-метилпентил)гидантоин,т.пл, л 70-80 С, диастереоизомерыс т.пл. 73-76 и 110-111 С6 с) 5-(6-карбоксигексил)-1-(3 оксинонил)гидантоин, вязкое масло;7 с) 5-(6-карбоксигексил)-1-(3 юкси-метилоктил)гидантоин, вязкоемасло; 65 8 с) 5-(6-карбоксигексил)-1-(3 оксидецил) гидантоин, вязкое масло,диастереоизомеры, т.пл. 68-70н 82-83 оС;9 с) 5-(6-карбоксигексил) -1-(3-окси,4-диметилоктил)гидантоин в видебесцветных кристаллов, т.пл. 9098 оС, один изомер выделяется припомощи кристаллизации из этилацетата,т.пл. 103-104 С;10 с) 5-(6-карбоксигексил)-1-(3 окси-этилгексил)гидантоин,т.пл, 70-800 С диастереоизомерыс т.пл. 82-84 и 120-122 оС;11 с) 5-(6-карбоксигексил)-1-(3.циклобутил-З-оксипропил)гидантоин,диастереоизомеры, т.пл. 114-116и 103-105 оС;12 с) 5-(6-карбоксигексил)-1-(3-циклопентил-З-оксипропил)гидантоин,диастереоизомеры, т.пл. 116-117и 97-99 С;13 с) 5-(6-карбоксигексил) -1-(3-окси,4-диметил-трифторметилфенилпентил)гидантоин, диастереоизомеры,т.пл, 118-120 и 145-147 С 114 с) 5-(6-карбоксигексил)-1-(3-циклогексил-оксипропил) гидантоин,диастереоизомеры, т.пл. 96-98 и124-126 оС;15 с) 5-(6-карбоксигексил)-1-(3-циклогептил-З-оксипропил)гидантоин,т.пл. 70-.76,С, диастереоизомерыос т.пл. 107-109 и 107-109 оСр16 с) 5-(6-карбоксигексил)-1-(3-окси-З-фенилпропил)гидантоин,диастереоизомеры образуют бесцветноевязкое масло;17 с) 5-(6-карбоксигексил)-1-(3-окси-фенилбутил) гидантоин, диастереоизомеры, т.нл. 102-104 и61" 630 С18 с) 5-(3-карбокснпропил) -1-(3 оксиоктил)гидантоин, диастереоизомеры образуют бесцветное вязкое масло;19 с) 5(8-карбоксиоктил)-1-(3-оксиоктил)гидантоин, диастереоизомеры,т.пл. 57-60 и 69-71 С:о35 2 бс) 5-(4-карбоксиметоксибутил)-1-(3-оксиоктил)гидантоин 127 с) 5-(4-карбоксиметокси-бутил)1-(З-циклопентил-З-оксипропил)гидан.тоин,Исходные продукты получают следующим образом.А, Аналогично примеру 1 А получаютдиэтил-аминопентандиоат ст.киц. 93-96 С/0,02 мм;пэ 1,4425 ри диэтил-ундецандиоат с т.кип.О160 С/0,1 мм, которые были использованы в примерах 18 и 19 соответственно.В. Этил-амино-(3-этоксикарбонилметоксифенил)пропионат. 152,60 г диэтилацетамидомалонатаи 2,39 г этил-(хлорометил) Феноксиацетата, растворяют в растворе этилата натрия, приготовленномиз 230 мг натрия и 10 мл этанола, 20и кипятят с обратным холодильникомв течение 19 ч. Охлажденный растворвыливают в ледяную воду, экстрагируют эфиром, эфирный экстракт высушивают и упаривают. Остаток кристаллизуют из эфир-гексана и получаютдиэтилацетамидо-(3-этоксикарбонилметоксифенил)малонат в вуде белыхпризм с т.пл. 98,5-101,5 С. Этотпродукт (1,90 мл) кипятят с обратнымхолодильником в. 25 мл 10-ной соляной кислоты в течение 3,5 ч и затем упаривают в вакууме. Остатокрастворяют в минимальном количестве абсолютного этанола и добавляют по каплям к перемешиваемой охлажденной до минус 10 еС смеси 15 млабсолютного этанола и 1,64 г тионилхлорида. Полученный раствор оставляюТ при комнатной температуре на18 ч, затем кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают и выливают в ледяную воду,после чего доводят до рН 9-10 водным раствором гидроокиси натрия,СМесь экстрагируют эфиром, эфирный 45экстракт концентрируют, получаютэтил-амино-(3-этоксикарбонилметоксифенил)пропионат в виде бес цветного масла, который используютбез дальнейшей очистки (примеры 20и 21).СЭтил-амино-(3-(2"этоксикарбонилэтил)фенил(пропионат.Раствор 4,04 г диизопропиламинаи 25 мл бутиллития (1.60 М в гексане) в 40 мл сухого тетрагидрофуранаперемешивают при минус 78 С в токеосухого азота, а затем обрабатываютв течение 5 мин те -бутилацетатомв количестве 4,64 г. К этому раствору добавляют в течение 5 мин раствор 11,6 г К,о(, -дибром-в-ксилена и1,42 г.сухого гексаметилфосфорамида в 8,0 мл сухого тетрагидрофурана.Полученный желтый раствор перемешивают при минус 78 С в течение 65о 0,5 ч, затем оставляют при комнатной температуре на 3 ч.После этого добавляют ледянуюводу и смесь экстрагируют эфиром, аэкстракт промывают 60 мл 1 н, соляной кислоты, а затем водой. Высушенный экстракт концентрируют в вакууме, получают желтое масло, котороеочищают колоночной хроматографией(силикагель, 1:1 эфир/гексан), врезультате чего получаюттует -бутил-(3-бромметилфенил)пропионат в виде бесцветного масла, который используют в примерах 22-25.Д. Диэтил-амино-оксанонандионат.Получают из этил-бромбутоксиацетата аналогично описанному бесцветное масло с т.кип. 120-121 С/0,005 мм,П р и м е р 28. 5-(б-Карбоксигексил) -1 в (3-оксооктил) гидантоин.7,7 г диэтил-(3-оксооктиламино)нонандиоата смешивают с цианатомкалия и соляной кислотой и получают5-(6-этоксикарбонилгексил)-1-(3-оксооктил)гидантоина.Гидролиз указанного эфира раствором гидроокиси натрия дает5-(б-карбоксигексил)-1-(3-оксооктил)гидантоин в виде вязкого масла,который кристаллизуется в низкоплавкое твердое вещество.П р и м е р 29. 5-(б-Карбоксигексил) -1-(3-Фенилпентил)гидантоин.Смесь 25,9 гдиэтил-аминонандондиоата и 22,7 г 5-Фенилпентилбромида нагревают при 100 С в течение3 ч. После охлаждения к смеси добавляют 100 мл эфира и оставляютв течение 2 ч при 0 С. Бесцветноеотвердое вещество в количестве21,95 г, которое кристаллизуетсяпри стоянии, отфильтровывают и высушивают. Этот гидробромид диэтил- 5-Фенилпентил)амино(нонандиоата плавится при 70-72 ОС.Раствор полученного гидробромида (4,86 г) в 20 мл этанола и 5 мл2 н. соляной кислоты охлаждают вледяной бане и при перемешиваниидобавляют раствор 1,62 г цианатакалия в 5 мл воды, после чего реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на 18 ч. Затемспирт отгоняют, добавляют воду,экстрагируют эфиром, высушивают иупаривают, Получают масло, котороенагревают на водяной бане в течение 6 ч, в результате чего получают5-(б.-этоксикарбонилгексил)-1-(5-фенилпентил)гидантоин.Указанный эфир в количестве 4,0 г обрабатывают разбавленным раствором гидроокиси натрия и очищают хроматографией на силикагеле. Получают5-(6-карбоксигексил)-1-(5-фенилпентил)гидантоин в виде бесцветныхпризматических игл с т.пл. 90-92 С0из этилацетата - петролейного эфи"ра с т.кип.60-80 С.П р и м е р ы 30-36. Аналогичнопримеру 28 получают:30 а) диэтил-октиламинононандиоат;31 а) диэтил-(4-пропоксибутил)аминононандиоат;32 а) диэтил-(4-Феноксибутил)аминононандиоат;33 а) диэтил-(4-м-трифторметилфеноксибутил)аминононандиоат;34 а) диэтил-(3-М-толилоксипропил)аминононандиоат;35 а) диэтил-(3-гидроксипропил)аминононандиоат;36 а) диэтил-(3-гидрокси-метилоктил)аминононандионат;которые превращают в гидантокны:30 в) 5-(6-этоксикарбонилгексил) -.33 в) 5-(6-карбоксигексил) -1-(4-Ч-трифторметилфеноксибутил)гидантоин,т.пл. 51-54 С;34 в) 5-(6-карбоксигексил) "1-(3-Н-толилоксипропил)гидантоин, бесцветное вязкое масло;35 в) 5-(6-карбоксигексил)-1-(3-гидроксипропнл)гидантоин, т.пл. 111113 ОС;36 в) 5-(6-карбоксигексил)-1-(3.окси-З-метилоктил)гидантоин, вязкоемасло.П р и м е р 37. 1-(6-Карбоксигек.сил)-5-октилгидантоин.16,0 г 2-Амидодеканоиновой кислоты добавляют частями к охлажденной до минус 10 СС смеси из70 мл абсолютного этанола и 6 млхлорида тионила при перемешивании.Полученный раствор оставляют на 2 чпри комнатной температуре, нагревают в течение 1 ч с обратным холодильником, охлаждают, растворяют вледяной воде и доводят до рН 9водным раствором гидроокиси натрия.Смесь экстрагируют эфиром, экстрактвысушивают, концентрируют, затемперегоняют, в результате чего получают этил-аминодеканоат (75) ввире бесцветного масла.с т,кип.8284 С/0,2 мм,Раствор полученного аминоэФирав количестве 18 г и этил-бромгеп.таната в количестве 20 г в абсолютном этаноле (50 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч, а30 40 50 55 60 65 10 15 20 25 35 затем этанол отгоняют. Добавка эфира приводит к осаждению гидробромида с т.пл. 98 С. Эту соль растворяют0в малом количестве дихлорметана, обрабатывают эквивалентным количеством триэтиламина, промывают водой и сушат. Отгонка эфира приводит к получению 2-(6-этоксикарбонилгексиламино)- деканоата (52) в виде бесцветного вязкого масла с т,кип. 142-144 ОС/ 0,001 мм.Этил-(6-этоксикарбонилгексиламино)деканоат в количестве 7,4 г подвергают реакции с цианатом калия и соляной кислотой и получают 1-(6- -этоксикарбонилгексил)-5-октилгидантоин в виде бесцветных кристаллов т.пл. 68-70 С (из петролейного эфи 0ра с т.кип. 60-80 С).указанный эФир в количестве 4,0 г гидролизуют раствором гидроокиси натрия и получают 1-(6-карбоксигексил)-5-октилгидантоин, которыЯ кристаллизуют из смеси этилацетата и петролейного эфира (т.кип.60-80 оС) в виде бесцветных иголочек с т,пл. 65- 66 О СП р и м е р 38. 5-(6-Карбоксигексил)-3-метил-октилгидантоин,Раствор 742 г диэтил-октиламинононандиоата и 120 мг метилизоцианата в 7,5 мл сухого эфира выдерживают при комнатной температуре в течение 48 ч, отгоняют эфир и получают палево-желтое масло в количестве 800 мг. Масло нагревают на водяной бане в течение 2 ч и получают 5-(6- -етоксикарбонил)-3-метил-октилгидантоин в виде желтого масла.Полученный эФир в количестве 650 мг гидролизуют в смеси 2,4 мл этанола и 0,6 мл 5 н. раствора гидроокиси натрия в течение 3 ч при комнатной температуре. После упаривания этанола целевая кислота экстрагируется эфиром и очищается хроматографией на колонке с силикагелем. Получают 5-(6-карбоксигексил) - -3-метил-октилгидантоин в виде бесцветного масла.П р и м е р 39., 5-(6-Карбоксигексил)-3-метил-(3-оксиоктил)гидантоин.Диэтил- (3-оксооктил) амино нонандиоат (пример 28) обрабатывают метилизоцианатом аналогично примет ру 37 и получают 5-(6-этоксикарбонилгексил)-3-метил-(3-оксооктил)- гидантоин, который гидролизуют до 5-(6-карбоксигексил) -3-метил-(3-оксооктил)гидантоина в виде бесцветного масла.Полученную кетокислоту в количестве 1,23 г растворяют в 15 мл 0,25 н. гидроокиси натрия и при перемешивании и охлаждении в ледяной бане вносят боргидрнд натрия в количестве 63 мг. После перемешивания

Смотреть

Способ получения производных гидантоина или их солей