Способ получения производных амида 4-оксо-4н-пиридо 1, 2 пиримидин-3-карбоновой кислоты или их кислотно-аддитивных солей — SU 1820909 (original) (raw)
.СН Ф СН-й-С(О)-С-(СВ 2где й - (С-Счо)-алкил, (Сз-С 7)-цадамантил или возможно замещгеном фенильная группа; В - в.С-(СН 2)п 1 СООСОО Эщ1Я ВВЙН, В и ыше. Происутствии нижен ной С )-элк 1 л. Ре ачения. ука в хлорофо иной кисло е, 3 табл. агент :анные вме в пр где В - (С 1- В имеет з чесс ведут хлормуравь температур ы пр с) 0 сль достигается с изводных амида 4 иримидиГ З.ка рбомулы Посавленная бом получения пр 4 Н-пиридо(1,2-а) кислоты общей ф-окс нов сэ 33 ь(СН) Ойкай еобходимосчи зэм, СЗ.Ст-циклоалОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТГНТНОВЕДОМСТВО ССОР ОСПАТЕНТ СССР)(71) Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Ткек Дьяра РТ(НО)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АМИДА 4-ОКСОН-ПИРИДО(1,2- э)ПИ РИМИДИН.З-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ(57) Использование: в медицинской промьиаенности для получения соединений, обладающих противоязвенной активностью. Сущность изобретения: способ получения п роизводн ых амида 4-оксоН-и и ридо Изобретение относится к способу получения новых производных амида 4-оксо Н-пиридо(1.2-а)пиримидин-З-карбоновой кислоты. обладающих ценными фармакологическими свойствами, которые могут найти применение в медицине.Цель изобретения - способ получения новых производных 4-оксоН-пиридо(1,2- а)пиримидин-карбоновой кислоты, обладающих более высокой противоязвенной активностью. где В - С-Со-элкил прмещенный С- элкокси Н 2)вСОЙ й 1 иклоалкил, енная гало- дород, (Собразуютт ли 5;В 2 - ен; Вз - во.л йх кис.роизюдное.Таблица 1 Защитное действие по отношению к язве. вызванной солянокислым раствоом в 96-ом спирте у крыс,6-диметил-оксоН-пиридо- ,2-а пи ими ин-ка боксами 8 0 й-пропил-метил-оксоН-пиридо1,2-а пи ими ин-ка боксамид 12 й-(1-этоксикарбонил-метилпропил)6-метил-оксоН-пиридо 1,2-а пи ими ин-ка боксами 50,0 4 Таблиц орможение повреждения слизистой желудка, вызванного индометацином, у крыСое ин По авление язвы за мг/кг п,о 6-метил-оксо-(пирролидино)ка бонилН-пи и о 1,2-а-пи ими ин б-диметил-оксоН-пи ридо.2-а пи ими ин-ка боксами й-трет-октил-метил-оксоН-пи1250 151820909 ТаблицаЗ Антиязвенная активность производных пиридо(1,2-э)пиримидинэ(нэ крысах) рег 050 (1988)Едз.В,ЯаЬо, Оу,Мозй,1 ег, М,У, сЬ. 50 р,48 Составитель А,Орло Техред М,Моргентал орректор Н.Гунько дак аказ 2040 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб., 4/5 роизводственно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул,Гагарина, 101 Меб. Вез. йеч. чо. 8, Ио.2, 203-23Ива РЬаггпасо оФ Осег Оевевзе,Неопубликованные результатыМетодики: 1, йоЬепз ет а 1, бавтгоептг Д, 4382. ччЫтте, В.У.В. Ргозтасус 1 пе, Еб,1979); Абае, АгсЬ, птег, РЬапп, Ш 113 (1964)апе, Я., 159, Вачеп агевв, Й.У, (1979)кил, адамантил или возможно зэмещенная гэлогеном фенильная группа;Й 1 - водород или С 1-С 4-алкип или В и В вместе образуют алкипен - (СН 2)п-, где и = 4 или 5;В 2 - водород. С 1-С 4-алкил или галоген; Вз - водород ипи С 1-С 4-анкил;в-Оипи 1,или их кислотно-аддитивных солей.Способ заключается в том, что соединение общей формулыз и(си,соосооргде В 2, Вз и в имеют указанные значения;В 4 С 1- С 4-эл кил,подвергают взаимодействию с амином общей формулыЙВ 1 ЙН (И 1)где В и В имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли, или переведением одной соли в другую.Нижеследующие примеры иллюстрируют способ по. изобретению и фармакологические свойства получаемых соединений.П р и м е р 1. Смесь из 16,32 г (0,08 моль) б-метил-оксоН-пиридо(1,2-а)пиримидин -3-карбоновой кислоты, 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламинэ и 480 мл хлороформа при перемешивании охлаждают смесью соли со льдом. При -20 С в реакционную смесь добавляют в течение 10 мин раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа, Смесь перемешивают 5 мин и затем при -18 С в течение 30 мин смешивают с раствором 2,5 г (0,08 моль) метиламина в 80 мп хлороформа, приготовленного из гидрохлорида мети- ламина с триэтиламином в хлороформе. Смесь перемешивают еще час при -10 С и затем оставляют стоять в течение ночи в холодильнике, На другой день смесь сначала трижды встряхивают с порциями по 140 .мл 5 мас./об.ф-то. раствора гидрокарбоната натрия и затем с 140 мл воды. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и при пониженном давлении испаряют, Остаток при комнатной температуре перемешивают с 150 мл 10 мас./об. -ной соляной кислоты, Через час отфильтровывают непрореагировавшую б-метил-оксоН-пиридо(1,2-а)пиримидин-карбоновую кислоту (10 г). Значение рН водного фильтрата устанавливают равным 9 добавлением 10 мас./об,го.едкого натра и смесь трижды встряхивают с хлороформом, взятым порциями по 100 мл. Органические фазы соединяют, высушивают сульфатом натрия и затем испаряют.Остаток перекристаллизовывают из этанола, Получают 3,2 г (45,5) й-диметил-оксоН-пиридо(1,2-э)пиримидин-З-карбокса мида. Лимонно-желтый продукт плавится при 208-210 ОС.С 1 Н 11 йз 02: С Н И Вычислено. : 60,82 5,10 19,34 Найдено, ; 60,91 5,18 19,31 П р и м е р 2. При перемешивании прикомнатной температуре готовят смесь иэ 15 16,32 г (0,08 моль) 6-метил-оксоН-пиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбоновой кислоты;480 мп хлороформа и 12,4 мп (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают до"С смесью из соли и льда, При этой температуре добав ляют по каплям в течение 20 мин раствор 6,5мл (0,08 моль) метипового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа.Смесь перемешивают затем 5 мин и при -15 С в течение 30 мин по каплям смешивают с раствором 5,2 г (0,088 моль) пропиламина в 80 мп хлороформа. Смесь перемешивают еще.час при -10 С и оставляют стоять до следующего дня на льду, Для обработки смесь сначала встряхивают с 3 х 150 мн 5;- 30 го раствора гидрокарбоната натрия, затем с3 х 150 мл воды, Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия, фильтруют и затем испаряют, Получают 16,8 г (85,6 й-пропил-метил-оксоН-пири до(1,2-а)пиримидин-З-карбоновой кислоты,затем после перекристаллизэции из зтанолэ получают желтое кристаллическое веще. ство, которое плавится при 158 - 160 С.С 1 зН 15 йз 02: С Н й 40 Вычислено,63,66 6,16 17.13Найдено,63,72 6,24 17,34 П р и м е р 3. При перемешивании прикомнатной температуре готовят смесь иэ 16,32 г (0,08 моль) 6-метил-оксоН-пири до(1,2-а)пиримидин-З-карбоновой кислоты,.480 мл хлороформа и 12,4 мп (0,088 моль) триэтиламина и затем охлаждают смесью соли со льдом до температуры ниже .10 С, При температурах (-12)+16)С в течение 30 50 мин по каплям добавляют раствор 6.5 мл(О;08 моль) метипового эфира хпормуравьиной кислоты в 40 мп хлороформа, Смесь перемешивают в течение 5 мин и затем при -15 С в течение 40 мин по каплям добавляют 55 раствор 5,2 г (0,088 моль) хлороформа.Смесь перемешивают при указанной температуре еще час и затем ставят на пед, Для обработки смесь встряхивают сначала с 3 х х 150 мп 5-го раствора гидрокарбоната натрия, затем с 3 х 150 мп води. Органическую10 20 25 30 35 40 45 50 фазу высушивают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и испаряют. Получают 13,2 г (67,36) амида й-изопропилб-метил-оксоН-пиридо(1,2-а)пиримидин -3-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой желтые кристаллы, плавящиеся при 165-169 С.С 18 Н 15 й 302: С Н й В ычислено, ,4; 63,66 6,16 17,13 Найдено, : 63,57 6,09 17,18 П р и м е р 4. При перемешивании при комнатнойтемпературе готовят смесь из 16,32 г (0,08 моль) 6-метил-оксоН-пиридо(1,2.а)пиримидин-З-карбоновой. кислоты,480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли со льдом до температуры ниже -10 С. При температуре (-12)+15)ОС в течение 15 мин по каплям добавляют раствор 6,5 мп (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще 5 мин, после чего при (-10)+15)С в течение 50 мин по каплям смешивают с раствором 6,43 г (0,088 моль) бутипамина в 80 мл хлороформа. Смесь перемешивают при указанной температуре еще час и затем ста-,вят на лед, Смесь сначала встряхивают с 3 х х 150 мл 5-го раствора гидрокарбоната натрия, затем с 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и затем испаряют. Получают 14,9 г (71,8 Я амида й-бутил-метил-оксоН- пиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбоновой кислоты в виде желтых кристаллов, которые плавятся при 127-130 С.С 14 Н 17 й 302: С Н йВ ычислено, : 64,85 6,61 16,20Найдено, : 64,78 б,54 16,27П р и м е р 5. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 16,32 г (0,08 моль) 6-метил-оксоН-пиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбоновой кислоты, 480 мп хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают смесью из соли со льдом до температуры ниже -10 С, При-20 ОС в течение 20 мин добавляют по каплям раствор 6,5 мл(0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще 5 мин и затем при температуре (-18)+20) С в течение 50 мин по каплям добавляют раствор 6,47 г (0,088 моль) трет-бутиламина в 80 мл хлороформа, Смесь перемешивают при указанной температуре еще час и затем оставляют в холодильнике на ночь, Для обработки смесь сначала встряхивают с 3 х 150 мл 5-го раствора гидрокарбоната натрия, затем 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и затем испаряют. Получают 155 г (74,7;) амида й-трет-бутил-метил-а к соН-и и- ридо(1,2-а)пиримидин-З-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из зтанола представляет собой вещество пе. сочного цвета с т,пл. 164-166 С,С 14 Н 17 Й 302: С Н й Вычислено, : 64,85 6,61 16,20 Найдено, (,: 64,91 6.75 16,23П р и м е р 6, При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 8,16 г (0,04 моль) 6-метил-оксаН-пиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбоновой кислоты, 6,2 мл (0.044 моль) триэтиламина и 240 мл хлороформа и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10 С. При -15 С в течение 20 мин по каплям добавляют раствор 4 мл (0,042 мл) этилового эфира хлор- муравьиной кислоты в 20 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще 5 мин и затем при -15 ОС в течение 20 мин по.каплям смешивают с раствором 3,835 г (0,044 моль) н-пентиламина в 40 мл хлороформа, Смесь при указанной температуре перемешивают еще час и затем оставляют на льду на ночь. Для обработки смесь сначала встряхивают с 3 150 мл 5 О-го раствора гидрокарбоната натрия, затем с 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают над безводным сульфатом натрия и затем испаряют, Получают 6,1 г (55,8) амида й-пентил-б-мет.1 д+оксо 4 Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой кристаллическое вещество оранжевого цвета, которое плавится при 112 - 116 ОС.С 15 Н 19 й 302: С Н й Вычислено, о(,: 65.91 7,01 15,37 Найдено, Я,: 65,87 7,13 . 15,45 П р и м е р 7. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 8,16 г (0,04 моль) 6-метил-оксоН-пиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбоновой кислоты, 6,2 мл (0,044 моль) триэгиламина и 240 мл хлороформа и охлаждают охлаждающей смесью из соли со льдом до температуры ниже -10"С. При -16 С в течение 10 мин по каплям добавляют раствор 3,25 мл (0,04 моль) метилооого эфира хлормуравьиной кислоты в 20 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще 5 мин и затем при -10 С в течение 5 мин по каплям смешивают с раствором 3,83 г(0,044 моль) неопентиламина в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают при -10"С еще час и затем встряхивают сначала с 3 х 80 мл 5 6-го раствора гидрокарбоната натрия, а затем с 3 х 80 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и затем испаряют. Получают 6,8 т(62,2 ф) амида й-неопентил-ме 1820909тил-оксо.4 Н-пиридо(,2-э)пиримидин-З- зрбоновой кислоты, который после пере- кристаллизации из этанола представляет собой желтое вещество с т.пл, 191-194 С.С 15 Н 1 вЙз 02: С НЙ Вычислено, : 65,91 7.01 15,37 Найдено, : 65,89 6,95 15,39 П р и м е р 8, При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 16,32 г (0,08 моль) 6-метил-оксоН-пиридо(1.2-а)пиримидин-З-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 мл (О;088 моль) триэтиламина и охлаждают охлаждающей смесью соли и льда до температуры ниже -10 С, При (-11 К) С в течение 20 мин по каплям добавляют раствор 6,5 г (0,08 моль) . метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 мин и затем при -12 С в течение 35 мин по каплям смешивают с раствором 8,9 г (0,088 моль) гексиламина в 80 мл абсолютного хлороформа. Смесь при указанной температуре перемешивают еще час и затем оставляют на льду в течение ночи, Смесь сначала встряхивают с,З х 150 мл 5-го раствора гидрокарбоната натрия, затем с 3 150 мл воды. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия безводным, фильтруют и затем испаряют, Получают 16,4 г (71,3) амида Й-гексил-метил-оксоН- пиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой желтое кристаллическое вещество с т.пл, 116-118 С.С 16 Н 21 Й 302: С Н . Й Вычислено, ; 66,87 7,36 14,62 Найдено, : 66,77 7,28 14,68 .П р и м е р 9, При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь иэ 16,32 г (0,08 моль) 6-метил-оксоН-пиридо(1,2-а)пйримидин-З-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже - 10 ОС. При (-12)- (-15)С в течение 20 мин по каплям добавляют раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 4 О мл хлороформа, Смесь перемешивают в течение 5 мин и затем при (-11 Н) С в течение 50 мин по каплям смешивают с раствором 10,14 г (0,088 моль) гептилзмина в 80 мл . хлороформа, Смесь при названной температуре перемешивают еще час и эзтем выставляют нэ лед. Затем смесь сначала встряхивают с 3 х 150 мл 5-го раствора гидрокарбоната натрия, э затем с 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и затем испаряют, Получают 17 г (70,5 Я амида Й-гептил-метил-оксоН-пиридо(1,2-а)пиримидин.-3-кэрбоновой кислоты в виде оранжевыхкристаллов с т,пл, 118-120 С.С 1 тН 2 эЙзО 2: С Н ЙВычислено, : 67,75 7,69 13,945 Найдено, :67;87 7,74 13,89П р и м е р 10. При перемешивании прикомнатной температуре готовят смесь из16,32 г (0,08 моль) 6-метил-оксоН-пиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбоновой кислоты,10 480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль)триэтилзмина и охлаждают смесью соли ильда до температуры ниже -10 ОС, При (-13)-(-16) С в течение 25 мин по каплям добавляют раствор 6,5. мл (0,08 моль) метилового15 эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще 5 мин изатем при (-13)+16)С в течение 40 мин смешивают по каплям с раствором 11,37 г(0,088моль) октиламина в 80 мл хлороформа.20 Смесь при указанной температуре перемешивают еще час и затем выставляют на леднэ ночь, Смесь сначала встряхивают с 3 хх 150 мл 5-го раствора гидрокарбояатзнатрия, затем с 3 х 150 мл воды, Органиче 25 скую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и затем испаряют. Получают 15,4г (61амида Й-октил-метил-оксоНпиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации30 из этанолз представляет собой светло-желтые кристаллы с т,пл. 126-129 С,С 18 Н 25 ЙЗ 02; С Н ЙВычислено, : 68,54 7,99 13,32 Найдено, ; 68.68 8,04 13,4035 П р и м е р 12, При перемешивании прикомнатной температуре готовят смесь из8,16 г (0,04 моль) 6-метил-оксоН-пири, до(1,2-э)пиримидин-З-карбоновой кислоты,240 мл хлороформа и 6,2 мл (0,044 моль)40 триэтиламинз и охлаждают смесью соли ильда до температуры ниже -10 ОС. В течение, 15 мин при (-12)+17)С по каплям добавляют раствор 4 мл (0,042 моль) этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 20 мл45 хлороформа. Смесь перемешивают еще 5.мин и затем при указанной температуре втечение 15 мин по каплям добавляют раствор 3,84 г (0,044 моль) трет-пентиламинв в40 мл хлороформа. Смесь при -10 С переме 50 шивэют еще час и затем выставляют на ледна ночь. Смесь сначала встряхивают с 30 хх 50 мл 5-ного раствора.гидрокарбонэтэнатрия и затем с 3 х 50 мл воды, Органическую Фазу высушивают безводным сульфа 55 том натрия и испаряют после фильтрования.Получают 5,9 г(54 медленно кристзллизующегося Й-трет-пентил-метил-оксоНпи ридо(1,2-а)пир имидин-.З-карбоксамида.который после перекристаллизации из этанола плавится при 87-89"С.1820909 510 20 безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют. Получают 14,5 г(74,5 %)амида Й-циклопропил-метил-оксоНпиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбонавой кислоты, который почсле перекристаллизациииз этанола представляет собой бледно.-желтые кристаллы с т,пл, 174-176 С.С 13 Н 1 зйз 02С Н ЙВычислено, %: 64,18 5.38 17,27 30Найдено, %: 64,25 5,42 17,21.П р и м е р 14, При перемешивании прикомнатной температуре готовят смесь из16,32 г (0,08 моль) 6-метил-оксоН-пиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбоновой кислоты, 35480 мл хлороформа и 12.4 г (0,088 моль)тризтиламина и охлаждают смесью соли ильда до температуры ниже -10 С. При -10 Св течение 20 мин по каплям добавляют раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира 40хлармуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа, Смесь перемешивают еще 5 мин и затемпри -15 С в течение 30 мин по каплям смешивают с раствором 7,49 г (0,088 моль) циклопентиламина в 80 мл хлороформа. Смесь 45при температуре около -10 С перемешивают1 ч и затем ставят на лед на ночь. Затем смесьсначала встряхивают с 3 х 150 мл 5%-го раствора гидрокарбаната натрия, затем с 3 х 150мл воды. Органическую фазу высушивают 50безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют, Получают 14,3 г (65;9%)амида Й-циклопентил-метил-оксоН-пиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбоновой кислоты, который после перекристаллиэации изэтанола представляет собой желтое кристаллическое вещество с т,пл, 158-160 С. т,пл. 172-174 С.С 15 Н 17 ЙЗО 2: С Н ЙВычислено, %; 66,04 6,31 15,49Найдено. %; 66,34 6.28 15,54 Найдено, %; С 1 тН 21 Йз 02: Вычислено, % С Н. Й 68,20 7,07 14,03 68,27 7,18 14.10 С 15 Н 19 Й 302: С Н Й Вычислено, %: 65,90 7,00 15,37 Найдено, %: 65,97 7,11 15,47 П р и м е р 13, При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 16,32 г (0,08 моль) 6-метил-оксоН-пиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 г (0,88 моль) триэтиламина и. охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10 С, При (-10)-(-17)С в течение 25 мин по каплям добавляют раствор 6,5 мл метилавого эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще 5 мин и затем при указанной температуре в течение 40 мин по каплям добавляют раствор 5,025 г(0,088 моль) циклопропиламина в 80 мл хлороформа. Смесь перемешивают при -10 С еще час и затем оставляют на ночь на льду, Затем смесь сначала встряхивают с 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают П р и м е р 15. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 16,32 г (0,08 моль) 6-метил-аксаН-пиридо(1,2-а)пиримидин-З-ка рбоновай кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 мл (0.088 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10" С, При -1 ОС в течение 20 мин добавляют по каплям раствор 6,5 мл (О;08 моль) метиловага эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа, Смесь перемешивают 5 мин и затем при -15 С в течение 30 мин по каплям смешивают с раствором 8,73 г (0,088 моль) циклогексиламина в 80 мл хлороформа. Смесь15 перемешивают при -10"С в течение часа и затем оставляют на ночь на льду, Затем смесь сначала встряхивают с 3 х 150 мл 5%-га. раствора гидрокарбоната натрия, затем с 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатам натрия и после фильтрования испаряют. Получают 16,7 г (73,2%) амида Й-циклогексил-метил 4-аксаН-пиридо(1;-а)пиримидин-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации иэ этанола представляет собой желтое кристаллическое вещество с т,пл,174 - 176 С. С 1 бН 19 ЙЗ 02: С Н Й В ычислено, %: 67.35 6,71 14,72 Найдено, %: 67,29 6,67 ., 14,78 П р и м е р 16. При перемешивании при комнатной. температуре готовят смесь из 16,32 г (0,08 моль) 6-метил-оксаН-пиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбанавой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) тризтиламина и охлаждают смесью соли и льда да температуры ниже -10"С. При -10"С в течение 20 мин па каплям добавляют раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилавога эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа, Смесь перемешивают 5 мин и затем при (-12) - (-15)С в течение 40 мин по каплям смешивают с раствором 9,96 г (0,088 моль) циклопентиламина в 80 мл хлороформа, Реакционную смесь перемешивают еще час при температуре около -10 С и затем выставляют на лед на ночь, Затем смесь сначала встряхивают с 3 х 150 мл 5%-го раствора гидрокарбоната натрия, затем с 3 х 150 мл воды, Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют. Получают 20,4 г (85,2%) амида Й-циклогептил-метил-аксоН 55 пиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбоновой кислоты в виде кристаллического вещества сП р и м е р 17, При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 16,32 г (0,08 моль) 6-метил-оксоН-пиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают смесью из соли и льда до температуры ниже -10 С. При (-10)+13) С добавляют по каплям в течение 20 мин раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 мин и затем при (-10)-(-13) С по каплям смешивают с раствором 9,19 г (0,088 моль) анилина в 80 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще час при температуре около -10 С. и затем выставля 1 от на ночь на лед. Затем смесь сначала встряхивают с 3 х 150 мл 5-го раствора гидрокарбоната натрия, затем с Зх х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают над безводным сульфатом натрия и испаряют после фильтрования. Получают 17,6 г (76,8,) амида Й-фенил-б-метил-оксоН-пиридо(1.,2-а)пиримидин-З-карбоновой кислоты, которыйпосле перекристаллизации из зтанола представляет собой желтое кристаллическое вещество с т.пл.186 - 188"С,. С 16 Н 13 КЗОг: С Н ЙВычислено, : 68,81 4,69 15,04 Найдено, О, 68,87 4,78 15,10 П р и м е р 18, При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 16,32 г (0,08 моль) 6-метил-оксоН-пиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбоновой .кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают смесью из соли .и льда до температуры ниже -10 С, При температуре (-12)+17) С в течение 25 мин добавляют по каплям раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 мин и затем при -13 С в течение 30 мин по каплям смешивают с раствором 9,78 г (0,088 моль) и-фторанилина в 80 мл хлороформа. Смесь. перемешивают еще час при температуре около -10 С и затем выставляют на. ночь на лед. Для обработки смесь сначала встряхивают с.З х 150 мл 5 ф 6-го раствора гидрокарбоната натрия, а затем с 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют. Получают 18,3 г(77) амида й-(и-фторфенил)-6-метил-оксоН-пиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбоновой кислоты, который после перекри.сталлизации иэ н-пропанола образует желтые кристаллы с т.пл. 202 - 204 ОС.С 16 Н 12 йзО 2 Р; С Н И Вычислено, %: 64,64 4,07 14,13 Найдено, : 64,58 4,11 14,18.30 35 40 5 10 15 20 25 П р и м е р 19, Пои перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 16,32 г (0,08 моль) 6-метил-оксоН-пиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбоновой кислоты.480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10 С, При (-10)- (-12)ОС в течение 20 мин по каплям добавляют раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще 5 мин и затем при -10 С в течение 35 мин смешивают по каплям с раствором 11,23 г (0,088 моль) и-хлоранилина в 80 мл хлороформа, Смесь при температуре около -10" С перемешивают еще час и затем выставляют на ночь на лед. Для обработки смесь сначала встряхивают.с 3 х 150 мл 5 ф(-го раствора гидрокарбоната натрия и затем с 3 х 150 мл воды, Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют. Получают 18,5 г(73,7) амида й-(ихлорфенил)-б-метил-оксоН-пиридо(1,2- а)пиримидин-карбоновой кислоты. который после перекристаллизации из этанола представляет собой желтые кристаллы с т. пл. 202-204" С.СыН 12 ЙЗО 2 О: С Н й Вычислено, . 61,25 3,85 13,39 Найдено, о: 61.36 3,90 13,42П р и м е р 20. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 7.2 г(0,0378 моль) 4-оксоН-пиридо(1,2-а)пиримидин-карбоновой кислоты, 240 мл хлороформа и 6,2 г (0,044 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры нижеС. ПриС в течение 20 мин по каплям добавляют раствор 3,25 мл (0,044 моль) метилового Эфира хлормуравьиной кислоты в 20 мл хлороформа, Смесь перемешивают 5 мин, после чего при -18 С по каплям смешивают в течение часа с раствором 2,6 г (0,04 моль) н-пропиламина в 80 мл хлороформа, Смесь перемешивают еще час при укаэанной температуре и затем выставл: от на ночь на лед. Затем смесь сначала встряхивают с 3 х 70 мл 5)ь-го раствора гидрокарбоната натрия, а затем с 3 х 70 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и испаряют после фильтрования. Получают 7,1 г (77,5;ь) амида йпропил-оксоН-пиридо(1,2-а)пиримидин -3-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой бледно-желтые кристаллы с т,пл, 120- 122 оС С 12 Н 11 йзОг С Н й Вычислено, : 62,87 4,83 18.33 Найдено, : 62.81 4,79 18,3918209095 10 15 20 25 30 35 40 50 сталлическое вещество с тял. 96-98 С,С 11 Н 17 М 302: С Н й В ычислено. %: 64,85 6.61 16,20 17,18 Найдено, %: 64,81. 6,72 16,28 С Н 63;бб 6,16 6358 6,21 С 13 Н 15 ЙЗО 2:Вычислено; %Найдено, %: 17,13 П р и м е р 21, При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь 16,32 г (0,08 моль) 7-метил-оксоН-пиридо(1,2- а)пиримидин-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до , температуры ниже -10 С. При -18 С в течение 20 мин по каплям добавляют раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 мин, после чего при -18 ЯС смешивают в течение часа по каплям с раствором 5,2 г(0,088 моль) пропиламина в 80 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще час при -10 С и затем выставляют на лед на ночь. Затем смесь сначала встряхивают с 3 х 150 мл 5 мас./об,%-ым раствором гидрокарбоната натрия, затем с 3 х 150 мл воды, Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют, Получают 17,5 г (89,2%) амида Й-пропил-метил-оксоН-пиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбоновой кислоты, который после перекристаллиэации из этанола представляет собой кристаллическое вещество с т,пл. 126 - 128 С,С 13 Н 15 Й 302: С Н 1 ч Вычислено. %: 63,66 6,16 17,13 Найдено, %: 53,69 6,21 1718 П р и м е р 22, При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 16,32 г (0,08 моль) 8-метил-оксоН-пиридо(1.2-а)пи римидин-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10 С, При -18 С в течение 10 мин по каплям добавляют раствор 6,5 мл (0.08 моль).метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают в течение 5 мин и затем при -18 С в течение 1 ч по каплям смешивают с раствором 5,2 г (0,088 моль) пропиламина е 80 мл хлороформа, Смесь перемешивают при -10 С 1 ч и затем выставляют на ночь на лед. Для обработки смесь встряхивают сначала с 3 х 150 мл 5 мас./об; оь-ым раствором гидрокарбоната. натрия и затем с 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют, Получают 17,3 г (88,2%) амида М-пропил- метил-оксоН-пиридо(1,2-а)пиримидин-карбоновой кислоты. который после пере- кристаллизации иэ этанола представляет собой кристаллическое вещество, которое плавится при 194-196 С. П р и м е р 23. При перемешиеании при комнатной температуре готовят смесь из 9,2 г (0,045 моль) 9-метил-оксоН-пиридо(1,2- а)пи римидин-карбоноеой кислоты. 280 мл хлороформа и 7,05 мл (0,05 моль) триэтиламина и охлаждают охлаждающей смесью со- . ли и льда до температуры ниже -10"С. При -21 С в течение 10 мин добавляют по каплям раствор 3,7 мл (0,045 моль) метилового эфира хлормураеьиной кислоты в 25 мл хлороформа, Смесь перемешивают 5 мин и затем при (-19) - (-21)ОС в течен.1 е 45 мин по каплям смешивают с раствором 2,95 г (0,05 моль) пропиламина в 50 мл хлороформа. Смесь перемешивают при -10"С еще час и затем выставляют на ночь на лед, Затем смесь встряхивают сначала с 3 х 70 мл 5 мас./об.%-ым раствором гидрокарбоната натрия, затем с 3 х 70 мл воды, Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют. Получают 7,8 г (70,7%) амида М-пропил-метил-оксоН-пиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбовой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой белоснежные кристаллы, которые плавятся при 138-140 С.С 13 Н 15 Й 302; С Н Й Вычислено, %: 63,66 6,16 17,13 Найдено, %; 63,69 6,21 17,18 П р и м е р 24. При перемешиеании при комнатной температуре готовят смесь иэ 2,18 г (0,01 моль) 6-метил-оксоН-пиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбоноеой кислоты,60 мл хлороформа и 1.55 мл (0.011 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10 С, При -12 С в течение 7 мин по каплям добавляют растеор 0,945 г (0,01 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 5 мл хлороформа, Смесь перемешивают 5 мин и затем при -15 С в течение 10 мин по каплям смешивают с раствором 0,65 г (0,011 моль) пропила- мина в 10 мл хлороформа, Смесь при этой температуре перемешивают еще час и затем выставляют на лед на ночь. Далее смесь встряхиваютсначала с 3 х 40 мл 5 мас.об.%- ым .раствором гидрокарбоната натрия, затем с 3 х 40 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют. Остаток растирают с холодным этилацетатом, Получают 0,8 г (30.9%) амида й-пропил-метил-оксоН-пи ридо(1,2-а)пиримидин-З-уксусной кислоты, который после перекристаллизации из этилацетата представляет собой кри1820909 10 15 20 30 50 П р и м е р 25. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 5,71 г (0,028 моль) 6-метил-оксоН-пиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбоновой кислоты, 120 мл.хлороформа и 4,34 мл (0,031 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10 С. При -10 ОС в течение 10 мин по каплям добавляют раствор 2,52 мл (0,026 моль) мвтилового эфира хлормуравьиной кислоты. в 10 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 мин и затем при -12 С в течение 30 мин по каплям смешивают с раствором 3,7 г (0,028 моль) этилового эфира 2-аминоизомасляной кислоты в 20 мл хлороформа . Смесь перемешивают при температуре около -10 С еще час и затем выставляют на ночь на лед. Затем смесь сначала встряхивают с 3 х 50 мл 5 мас./обф-ым раствором гидрокарбоната натрия, затем с 3 х 50 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и после фильтрации испаряют, Получают 5;7 г (64,2 ) амида й-(1-этоксикарбонил-метилпропил)-б-метил-оксоН-пиридо(1,2- а)пиримидин-карбоновай кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой желтые кристаллы, которые плавятся при 136 С. С 16 Н 19 йз 04С Н й.Вычислено, о : 60.56 6,03 13,24 Найдено, : 60,63 6,13 13,27, П р и м е р 26. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 4,08 г (0,02 моль) 6-метил-оксоН-пиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбоновой кислоты, 120 мл хлороформа и 3,1 мл (0,022 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10 ОС, При -15 ОС в течение 10 мин по каплям добавляют раствор 2,52 Мл (0,025 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 10 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 мин и затем в течение 15 мин смешивают с раствором 3,33 . г (0,022 моль) 1-адамантана в 20 мл хлороформа, при этом поддерживают температуру -15 С. Смесь перемешивают при температуре около -10 С в течение часа и .затем оставляют стоять на льду в течение ночи, Далее смесь сначала встряхивают с 3 х 70 мл 5 мас,/об,-ым раствором гидрокарбоната натрия и затем с 3 х 70 мл воды, , Органическую фазу высушивают безводным .сульфатом натрия и после фильтрования испаряют, Получают 4,4 г(65,2) амида И-адамантил-б-метил-оксоН-пиридо(1,2-а)пиримидин-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации изэтанола представляет собой светло-желтые кристаллы с т,пл, 190-193 С. С 2 ОН 2 зй 302: С Н й Вычислено, %; 71,19 6,87 12,45 Найдено, . 71,24 6,97 12,51 П р и м е р 27. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь 20,4 г (0,1 моль) б-метил-оксоН-пиридо(1,2- а)пиримидин-карбоновой кислоты, 60 мл хлороформа и 15,5 мл (0,11 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10 ОС. При -10 С в течение 30-35 мин по каплям добавляют раствор 10 мл, (0,1 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 50 мл хлороформа. Смесь перемешивают 20 мин и затем при (-5)+8)С в течение часа по каплям смешивают со смесью 9 г(0,11 моль) пирролидина и 100 мл хлороформа, Смесь перемешивают при указанной температуре еще 1 ч и затем выставляют на лед на ночь, После этого смесь сначала встряхивают с 3 х 400 5 мас. /об, -ым раствором гидракарбоната натрия, затем с 3 х 400 мл воды, Органическую фазу высушивают над безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют. Остаток суспендируют в петролейном эфире, Получают 8,3 г (32,3) пирролидида 6-метил-оксоН-пиридо (1,2-а)пиримидин-З-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой желтое веществокристаллы с т.пл, 132-134 С,С 14 Н 15 йз 02, .С Н . йВычислено, о: . 65,36 5,88 16,33 Найдено, : 65,01 6,04 16,57 П р и м е р.28. 1,527 г (0,00623 моль) амида й-пропил-метил-оксоН-пиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбоновой, кислоты растворяют при нагревании. К прозрачному желтому раствору добавляют по каплям 0,61 40 г (0,009 моль) метансульфокислоты, Приохлаждении раствора выпадают 1,84 г (86,8 фЦ белого кристаллического вещества. Полученный амид й-пропил-метил-оксоН- пиридо(1,2-э)пиримидин-З-карбоновой кислоты метансульфокислоты плавится при 183-185 ОС.С 15 Н 1 вйз 02: СН й Вычислено, : 49,40 5.33 12,34 Найдено, ; 49,31 5,25 12,38 П р и м е р 29. 10 г (0,041 моль) амида й-пропил-б-метил-оксоН-пи ридо(1.2-а)пиримидин-карбоновой кислоты растворяют при нагревании в 150 мл этанола. К прозрачному желтому раствору добавляют 10 мл 20 мас,/об,7 ь-ой спиртовой соляной кислоты (рН 1). При охлаждении раствора выпадают кристаллы. Получают 9,3 г (81) гидрохлорида й-пропил-метил-оксоН- пиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбоновой кислоты, который плавится при 206-208 С.25 мас./об.%-го раствора гидрокарбоната натрия, затем с 3 х 15 мл воды. Органическую смесью соли и льда до температуры ниже -10 С. ПриС втечение 10 мин по каплям 55 добавляют раствор 0,46 мл (0,006 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 3 мл хлороформа, Смесь перемешивают 5 мин и затем пр каплям смешивают с раствором 0,56 г (0,006 моль) циклопентиламина в С 13 Н 1 БОЙ 302: С Н Й Вычислено, %: 55,42 5,72 14,91 Найдено, %: 55,47 5,81 14,87 П р и м е р 30, 3 г (0,011 моль) амида й-циклопентил-метил-оксоН-пи ридо (1,2-а) пиримидин-карбоновой кислоты растворяют в 45 мл этанола при нагревании; К прозрачному желтому раствору по каплям добавляют.10 мл 20 мас,/об,%-го спиртового раствора соляной кислоты (рН 1), Выпавшие при охлаждении смеси кристаллы отфильтровывают. Получают 2,5 г (75,83%) гидрохлорида й-циклопентил-б-метил-оксоН-пиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбоновой кислоты с т.пл. 205 - 209 С,С 15 Н 18 ОЙ 302: С НЙ Вычислено, %: 58,54 5,89 13,56 Найдено, %: 58,27 6,11 13,69 П р и м е р 31. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 1,22 г (0,006 моль) 7-метил-оксоН-пиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбоновой кислоты, 40 мл хлороформа и 084 мл (0,006 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10 С, При -18 С в течение 10 мин по каплям добавляют раствор 0,46 мл (0,006 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 3 мл хлороформа, Смесь перемешивают 5 мин и затем по каплям смешивают с раствором 0,56 г (0,0066 моль) циклопентиламина в 6 мл хлороформа. Смесь перемешивают при -10 С еще час и затем выставляют на ночь на лед. Смесь сначала встряхивают с 3 х 15 мл 5 фазу высушивают безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют, Получают 0,8 г (49,2%) амида ч-циклопентил -7-метил+оксоН-и иридо(1,2-а) и иримидинкарбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола плавится при 162-164 С и представляет собой белые кристаллы,С 15 Н 17 йз 02: С Н. й Вычислено. %: 66,04 6,31 15.49 Найдено, %; 66,19 6,57 15,42 П р и м е р 32. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 1,22 г (0,006 моль) 8-метил-оксоН-пиридо(1,2-а)пиримидий-З-карбоновой кислоты, 40 мл хлороформа и 0,84 мл (О;006 моль) триэтиламина и .охлаждают охлаждающей 6 мл хлороформа. Смесь при -10 С перемешивают еще час и затем выставляют на ночьна лед, Затем смесь встряхивают сначала с3 х 15 мл 5 мас,/об.;4-го раствора гидрокар 5 боната натрия, затем с 3 х 15 мл воды. Органическую фазу высушивают безводнымсульфатом натрия и после фильтрования испаряют. Получают 0,9 г (55 моль) амида Мциклопентил-.8-метил-оксоН-пиридо(1,10 2-а)пиримидин-карбоновой кислоты, который после перекристаллиэации из этанолапредставляет собой кристаллическое вещество с т,пл. 220-222 С.С 15 Н 1 тйз 02: С Н й15 Вычислено, %: 66,04 6,31 15,49Найдено, %: 66,11 6,38 15,41П р и м е р 33. При перемешивании прикомнатной температуре готовят смесь из1,22 г (0,006 моль) 9-метил-оксоН-пири 20 до(1,2-а)пиримидин-З-карбоновой кислоты.40 мл хлороформа и 0,84 мл (0,006 моль)триэтиламина и охлаждают смесью соли ильда до температуры ниже -10 С. При -15 Св течение 10 мин по каплям добавляют раствор 0,46 (0,006 моль) метилового эфира. хлормуравьиной кислоты в 3 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 мин и затем втечение 5 мин по каплям смешивают с раствором 0,56 г (0,0066 моль) циклопропила 30 мина в б мл хлороформа. Смесь приСперемешивают еще час и затем выставляютна ночь на лед, Затем смесь встряхиваютсначала с 3 х 15 мл 5 мас./об,%-го гидрокар- "боната натрия и затем с 3 х 15 мл воды,Органическую фазу высушивают безводнымсульфатом натрия, после фильтрации испаряют, Получают 0,6 г(36,9%) амида й-циклопе нтил-метил-оксоН-пиридо(1,2-а) пиримидин-карбоновой кислоты, который40 после перекристаллизации из этанола представляет собой белые кристаллы с т.пл, 170171 ОС,С 15 Н 12 йз 02: С Н МВычислено, %: 66,04 6,31 15.4945 Найдено, %: 65,94 6,27 15,53П р и м е р 34, При перемешивании прикомнатной температуре готовят смесь из2,04 (0,01 моль) 6-метил-оксоН-пиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбоновой кислоты,50 70 мл хлороформа и 1,4 мл(0,01 моль) тризтиламина и охлаждают смесью из соли сол ьдом до тем и",ратур ы н иже -10 С. П ри(-12)-(-13)С в течение 10 мин добавляют покаплям раствор 0,76 мл (0,01 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в б млхлороФорма. Смесь перемешив;,ют еще 5мин и затем при температуре от -13 С втечение 10 мин по каплям добавляют раствор 1,01 г (0,01 моль) дипропидамина в 10мл хлороформа, Смесь премешиеают при