Способ получения производных 8-хлор-1, 5-бензтиазепина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей — SU 1299508 (original) (raw)
01 ОЭ СООЕТОЦИАЛИСРЕСПУЬЛИН ОМИТЕТ СССР ЕНИЙ И ОТКРЫТИЙГОСУД АРСТВЕННЫИ ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕ ВСЕО) В"У САНИЕ ИЗОБР Я ЛАТ Х ФАРНО-АЦ"о точ где К - Н С -С -алкил К и К1 ф ф Я Э С -С -алкил или их солей, которые39обладают гипотонической и сосудорасширяющей активностью. Для выявления физиологической активности получены новыесоединейия (1) иэ соответствую щего 3-гидроксипроизводного 8-хлор,5-бензтиазепина и карбоновой кисло ты (КК) или ее ангидрида (АК), или галоидангидрида (ГА), В слцесс ведут в инертном раств комнат ной см ратуре еси. В 40 С.или в в й кисл ки кипения реакцичае АК и ГА - от -деляют в свободномфармацевтическн паддитивной соли.30 мг/кг вызываютдавления на 40-60ность ЬЭ = 50-85 опри внутривенномотнооединен снижени мм рт.смг/кг ведении я,1 в кров т, Токсич живого веса 8 табл.учае КК проорителе ОО(56) Патент США Нф 3562257,кл. 260-239.3, опублик. 1971(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВО8-ХЛОР,5-БЕНЗТИАЗЕПИНА ИЛИМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМПЕМЫХ КИСЛОДИТИВНЫХ СОЛЕЙ(57) Изобретение касается полпроизводных 8-хлор,5-бензтив частности соединений общейлы (1):Таблица 5 Активностьингибирования скопления тромбоцитов Соединения Доза мг/к Соединения потенэив(+)-цис-(4- нил)-3-ацеток (диметиламино хлор,3-дигидбензтиазепин- гидрохлорид етоксифеи-2- этил- ро,5- (5 Н)-он ая актив за риод в ени послеведенияозы препа.+ та, ч(+)-цис-(4-Ме токсифенил)-3-ацетокси-,5-2- в (диметиламино) этил-хлор, -дигидро,5- -бензтиазепин(5 Н)-он хлоргид рат ксал 4 мино) идро- Н)-он-(диметилэтил 1-84(+) нил 2)-3 амин 2,дигидро 17 12995 рования тромбоцитов иценивали по ме-, тоду Бориа, и по этой величине вычисляли процент ингибирования скопления тромбоцитов (аггрегирования). Активность испытываемого соединения по ингибированию скопления тромбоцитов выражали как (-), если испытываемое соединение показывало менее, чем 10% ингибирование скопления тромбоцитов, (+), если испытываемое соеди- Ю некие показывало не менее, чем 107 ингибирование скопления тромбоцитов, но указанный процент ингибирования был ниже, чем процент ацетилсалициловой кислоты (100 мкг/мл) или , 15 если испытываемое соединение показало активность по ингибированию скопления тромбоцитов, по крайней мере, такую сильную, как активность ацетилсалициловой кислоты (100 мкг/мл). 20-цис- (4-Метоксифе- )-3-пропионилокси- (диметиламино)этил 1- лор,3-дигидро,5- зтиазепин(5 Н)-он алат 08 18Сравнительные испытания,Эксперимент б, Гипотензивная (понижающая давление) активность.Испытываемое соединение (доза30 или 100 мг/кг), растворенное илисуспендированное в воде, вводилиорально крысам с самопроизвольно повышенным давлением (БНК) (одна группа: 3 крысы), котгорых держали в голоде в течение ночи, С помощью приемаплетиэмографии хвоста измеряли систолическое давление у крыс, Гипотензивную активность испытываемого соединения оценивали через 1 или 4 чпосле введения дозы поепаоата и выражали в виде -", если снижениедавления крови менее 10 мм рт. ст+, если снижение не менее10 мм рт, ст, но менее чем 20 мм рт, ст", если снижение давления не менее,20 мм рт. ст но меньше, чем40 мм рт. ст.; ", если снижениесоставляло не меньше 1 чем 40 мм ртст.,но меньше, чем 60 мм рт, ст., или , если снижение давления крови составляло не меньше, чем 60 мм рт, ст,Результаты эксперимента приведены в табл, 6.Таблица 619 1299508 20 Продолжение таблицы 6 Гипотенэивная активность эа Доза, мг/к Соединения период времени после введениядозы препарата,. ч-бенз тиаз епин 4(5 Н)-он малеат 301 го Таблица 7 Соединения Церебральнаяосудорасши 30+ яющая акт ость (соо ношение активностей) с,(+) -цис-(4-Ме токсифенил) -3- аце то кси- 1.2-(диметиламино) этил 1-8-хлор,3-дигидро,5-бензтиазепин(5 Н)-он хлоргидрат40 (+)-цис-(4-Метоксифенил)-3-ацетокси- 2-(диметиламино)этил-хлор,3-дигидро,5-бензтиазе 45 пин(5 Н)-он малеат(+)-цис-(4-Метоксифенил)-3-ацетокси-2-(диметиламино)этил- -хлор,3-дигидро - 1,5-бенэтиазепин(5 Н)-он хлоргид- рат Эксперимент 7, Активность расширения сосудов головного мозга.Самцов собак весом 10-20 кг анестезировали пентобарбиталом натрия (30 мг/кг, внутривенная инъекция), Поток крови в вертебральной артерии измеряли непрерывно с помощью электромагнитного расходомера при искусственном дыхании, Испытываемое соединение, растворенное в водном 57.-ном глюкозном растворе, инъецировали в вертебральную артерию, Церебральную сосудорасширяющую активность испытываемого соединения оценивали в виде отношения активности названного соединения к папаверину, которое вычисляли по кривым для него доза - ответная реакция,Результаты эксперимента показаны в табл, 7.(+)-цис-(4-Метоксифеиил)-3-ацетокси-12-(диметиламино)этил 1-8- -хлор,3"дигидро- -1,5-бензтиазепин- -4(5 Н)"он малеат 100 88,7 20 Папаверинд Эксперимент 8. Острая токсичность,а. Максимальная доза толерантности (МТД),Испытываемое соединение, растворенное или суспендированное в физиологическом соленом растворе или вводном растворе, содержащем поверхностно-активный агент, вводили внутрибрюшинно самцам мьппей штамма 81 сооУ (около 20 г) в дозе 300, 100 и30 мг/кг. Мышей наблюдали в течение2 дней после введения, и максимальную толерантную дозу (МТД) оцениваликак максимальную дозу, при которойни одна мышь не погибла.б507 летальная доза (ЬВ ).Испытываемое соединение, растворенное в физиологическом солевомрастворе, вводили внутривенно самцаммышей штамма з 1 с-ооУ (около 25 г).507 летальную дозу (ЬЭ п)оценивали пометоду Ап энд Даун (метод повышения 45и понижения),Результаты эксперимента приведены в табл, 8.(+) -цис- (4-Меток сифенил)-3-ацетокси- -1.-(диметиламино,1- -этил-хлор,3;дигидро,5-бензтиазепин(5 Н)-он хлоргид- рат Способ получения производных 8- -хлор,5-бензтиаэепина, общей формулы (1):23 1299508 24 К - СООН,где К имеет укаэанные значения,при температуре от комнатной до температуры кипения с обратным холодиль 5ником в инертном растворителе, таком,например, кап метиленхлорид или диметилформамид, в присутствии дегидратирующего агента, такого, например,как дициклогексилкарбодиимид или 1-метил-бромпиридиний йодид, или сангидридом, или галоидангидридом,или смешанным ангидридом соединенияобщей формулы (111) при температуреот -О до 140 С, в случае необходимости, в присутствии инертного растворителя, такого, например, как уксусная кислота, метиленхлорид илипиридин, и акцептора галоидводорода2 Отакого у например у как. Пиридин илитриэтиламин, целевой продукт выделяют в свободном виде или в видефармацевтически приемлемой кислотноаддитивной соли,осн,осй,-сн,-я том водорода или С -С -1алкил; каждый С -С -апкил3) рмацевтически приемлемых аддитивных солей, о т - щ и й с я тем, что сое ей формулы (11) . К и Килй их ф кисло лича нение об основ Я риз итет по При онакам:03.06.8К и К314,01,8или С -ал4- С -С -алкилэФкил. 3 приС -С -34 приКкил, К К имеют укаэанные значения, ль подвергают вэаимодейс соединением общей форму где К, иили егоствию илилы (Ш) водорода-С -алкилз атом Составитель Н, КапитановаРедактор Н. Гунько Техред М,Моргентал Корректор А. Тяско 906/64 Тираж 32 По ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб д, ака сное оизводственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул, Проектная, 45 О 5 20 25 Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, конкретно к способу получения производных 8-хлор,5-бензтиазепина или их фармац".втически приемлемых кислотно-аддитивных солей, обладающих гипотонической, церебральной или коронарной сосудорасширяющей активностью;Целью изобретения является получение новых производных ряда 1,5-бензтиазепина, обладающих улучшенной гипотоиической и сосудорасширяющей активностью при меньшей токсичности. П р и м е р 1. а. Смесь 6,8 г (+)-цис-(4-метоксифенил)-3-окси- хлор,3-дигидро,5-бенэтиазепин(5 Н)-она, 3,02 г 2-(диметиламино)- этилхлорид гидрохлорида, 6,1 г карбоната калия и 150 мл ацетона нагреваот с обратным холодильником в течение 20 ч. После этого нерастворимые вещества удаляют фильтрованием и промывают этанолом. Промывныеводы добавляют к фильтрату, объединенный раствор упаринают при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток растворяют в этилацетате, раствор промывают водой, сушат и затем упаривают для удаления растворителя. Остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетата и н-гексана.Таким образом, получают 7,13 г (+)-цис-(4-метоксифенил)-3-окси- 12-(диметиламино)этил-хлор,3-дигидро,5-бензтиазепин(5 Н)-она в виде бесцветных игл, т.пл, 122-124 С (разложение),(Ы) + 144,6(С = 0,851 Ьметаном).Оксалат т.пл. 201-203 С (разложение), перекристаллизовынают из смесио хлороформа, этанола и эфира, И)р + + 78,4 (С = 0,74, диметилформамйд),б. Смесь 6.4 г (+)-цис-(4-метоксифенил)-3-окси-2-(диметиламино) этил-хлор,3-дигидро,5-бензтиазепин-(5 Н)-она, 65 мл уксусного ангидрида и 0,7 мл пиридина перемешивают при 110 С в течение 3 ч. После того, как реакция завершается, реакционную смесь упаривают для удаления растворителя, Остаток превращают в его гидрохлорид и перекристаллизонывают из смеси ацетона и этанола.Таким образом, получают 4,7 г гидрохлорида (+)-цис-(4-метоксифенил)- 3-ацетокси-2-(диметиламино)этилЯ-хлор,3-дигидро,5-бензтиазепин45 Н)-она, т.пл. 127-13 С (разложение),( 10 + 92,2 (С = 0,796, этанол).Вычислено, 7: С 53,44; Н 5,50;Н 5,67; С 14,34,С Н 0 Н ЯС 1 1/2 Н О.Найдено, 7: С 53,11; Н 5,38;Б 5,60; .С 1 13,98.Малеат в виде игл (перекристаллизация из этанола), т.пл. 158-160 С,(оС)ь + 75,4 (С = 1,0, метанол).Фумарат в виде игл (перекристаллизаций из смеси этанола и эфира),т.пл. 199-201 С (разложение),Метансульфонат в ниде призм (перекристаллизация из смеси этанола и эфира), т.пл, 147-149 С.Вычислено, Х: С 49,05; Н 5,55;Н 4,62; Я 11,38; С 1 6,29.з з 7аНайдено,7; С 48,88; Н 5,42;Ы 5,03; Б 11,38; С 1 6,38.П р и м е р 2. а, Смесь 6,4 г(-)-цис-(4-метоксифеннл)-3-окси-хлор,3-дигидро,5-бензтиазепин(5 Н)-она, 3,0 г гидрохлорида2-(диметиламино)этилхлорида, 5,8 гкарбоната калия и 150 мп ацетона обрабатывают аналогично примеру 1,Неочищенный продукт, полученный таким образом, перекристаллизовываютиз смеси этилацетата и н-гексана.Таким образом, получают 6,93 г 3(-)-цис-(4-метоксифенил)-3-окси-2-(диметиламино)этил-хлор,3-дигидро,5-бензтиазепин(5 Н)- -она в виде бесцветных игл, т, пл.121-123 С (разложение), (К)Ь142,7 (С = 1,04, метанол).Оксалат: т. пл, 202-204 С (разложение), перекристаллизовынают изсмеси хлороформа, этанола и эфира,(о) ь - 78,4 (С = 0,88, диметилформамкд) вб, Смесь 6,35 г (-)-цис-(4-метоксифенил)-3-окси-.2-(диметиламино)этила-хлор,3-дигидро,5-бензтиазепин(5 Н)-она, 65 мп уксусного ангидрида и 0,7 мп пиридина обрабатывают аналогично примеру 1 б,Продукт превращают в его гидрохлорид иперекристаллизонывают из ацетона,Таким образом, получают 4,28 г(+)-цис- (4-метоксифенил)-3-оъси-хлор, З-ди гидр о, 5-бенз ти аз елин(5 Н)-она, 2,58 г гидроокиси калия и 90 мл диметилсульфоксида перемешивают при комнатной темпеоатчоев течение 1 ч. Затем к смеси добавляют 3,16 г гидрохлорида 2-(диметиламино)этилхлорида. Указанную смесьперемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч, Реакционнуюсмесь выливают в смесь льда с водой,выпавшие в осадок кристаллы собираютфильтрованием и промывают водой.Кристаллы растворяют в концентрированной соляной кислоте и раствор промывают этилацетатом, а затем подщелачивают карбонатом калия, Затем раствор экстрагируют хлороформом, Экстракт промывают водой, сушат и затемупаривают для удаления растворителя,Остаток превращают в его гидрохло 30рид, а затем перекристаллизовываютиз этанола.Таким образом, получают 6,65 ггидрохлорида (+)-цис-(4-метоксифенил)-3-окси-12-(диметиламино)этил 1-8-хлор,3-дигидро,5-бензтиазепин(5 Н)-она. Перекристаллизацияпродукта из смеси хлороформа, этанола и эфира дает кристаллы (призмы), плавящиеся при 136-139 С,Вычислено,7.: С 53,96; Н 5,82;Н 5 99 С 1 15 77С Н 0 М БС 1 НС 1,1/2 С Н ОЧНайдено,7: С 53,61; Н 5,94;Я 6,00; С 1 15,31.б, Смесь 1 г гидрохлорида (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-12-(диметиламино)этила-хлор"2,3-дигипюо,5-бензотиазепин(5 Н)-она, 2 млуксусного ангидрида и 2 мл уксуснойокислоты перемешивают при 110 С втечение 4 ч, Затем реакционную смесьупаривают при пониженном давлениидля удаления растворителяК остаткудобавляют эфир, выпавшие в осадоккристаллы собирают фильтрованием,Таким образом, получают 1,08 ггидрохлорида (+)-цис-(4-метоксифенил)-3-ацетокси- 12-(диметиламино) этила-хлор,3-дйгидро,5-бензтиазепин(5 Н)-она, Перекристаллизация продукта из смеси хлороформа,этанола и эфира дает кристаллы (иглы), плавящиеся при 159-161 С,Вычислено,7: С 54,23; Н 5,88;И 5,27; С 1 13,34,Н О ЗС 1 НС 1 СНайдено,7: С 53,99; Н 5,70;Я 5,47; С 1 13,45.П р и м е р 4, а, 3 г (ф)-цис-(4-метоксифенил)-3-окси-хлор,3-дигидро,5-бензтиазепин(5 Н)-она и 1,7 г гндрохлорида 2-(Н-метил-М-этиламино)этилхлорида обрабатывают аналогично примеру За. Продукт превращают в его гидрохлорид иперекристаллизовывают иэ смеси этанола и эфира,Получают, таким образом, 3,1 ггидрохлорида (+) -цис- (4-метоксифе нил) -3-о к си-12- (Н-метил-М-э тиллькно) э тил -8-хлор, 3-ди гидро, 5-бензтиазепин(5 Н)-она в виде бесцветных игл, т, пл. 132-135 С (разложение) .Вычислено,7: С 54,07; Н 5,84;Я 6,01; С 1 15,20,С Н 0 И ЯС 1 НС 1 1/2 Н 0Найдено,7: С 54,32; Н 5,88;М 5,76; С 1 15,31,б. Смесь 0,9 г гидрохлорида (+)-цис-(4-метоксифенил)-3-окси-12-(К-метил-й-этиламино)этил 3-.8-хлор,3-дигидро,5-бензтиазепин(5 Н)-она, 5 мл уксусного ангидрида и 5 мл уксусной кислоты обрабатывают. аналогично примеру Зб, Неочищенный продукт, полученный такимобразом, перекристаллиэовывают изсмеси хлороформа, этанола и эфира.Получают 0,9 г гидрохлорида -цис-(4-метоксифенил)-3-ацетокси- 12-(Б-метил-Я-этиламино)этила-хлор,3-дигидро,5 -бензтиазепин(5 Н)-она в виде игл, т. пл. 229232 С (разложение). Вычислено,7: С 54,22; Н 5,75;Н 5;51; С 1 13,95.2 Ъ 27 2 4Найдено,Е: С 53,97; Н 5,82;Х 5,87; С 1 13,73,П р и м е р 5. а, 1,2 г (+)-цисв,2-(4-метоксифенил)-3-окси-хлор- -2,3-дигидро,5-бензтиазепин(5 Н) - -она и 1,13 г гидрохлорида 2-(Н-метил-Ю-пропиламино)этилхлорида обра 1 2995085 10 15 20 25 30 35 40 батывают аналогично примеру За. Продукт превращают в его гидробромиц иперекри таллизовывают из смеси этанола и эфира,Таким образом, получают 2,1 ггйдробромида (+)-цис-(4-метоксифенил)-3-окси-2-(Н-метил-м-н-пропиламино)этил-хлор,3-дигидро,5-бензтиазепин(5 Н)-она в виде бесцветных призм, т, пл. 82-83 С (разложение).б. Смесь 0,82 г (+)-цис-(4-метоксифенил)-3-окси-.2-(Н-метил-Я-н-пропиламнно)этил-хлор,3-дигидро,5-бенэтиазепин(5 Н)-она,10 мл уксусного ангидрида и 1 млопиридина перемешивают при 100 С втечение 3 ч. Затем реакционную смесьупаривают для удаления растворителя. Остаток превращают в его оксалат иперекристаллизовывают из смеси хлороформа и этанола,Получают 0,75 г оксалата (+)-цис-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-.2-(Х-метил-И-н-пропиламино)этил 1-8-хлор,3-дигидро,5-бензтиазепинв.4(5 Н)-она в виде бесцветных игл,т, пл. 197-198 С (разложение).Пример 6, а, Смесь 2 5 г(+) цис-(4-метоксифеннл)-3-окси-хлор,3-дигидро,5-бензтиазепин(5 Н)-она, 1,3 г гидрохлорида2-(И-метил-Ю-этиламино)этилхлорида,3,01 г карбоната калия и 35 мл ацетона нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Нерастворимыевещества отфильтровывают, фильтрупаривают при пониженном давлениидля удаления растворителя, Остатокпревращают в его перхлорат и перекрисГЬллизовывают из метанолаПолучают 3,24 г перхлората (+)-цис-(4-метоксифенил)-3-окси-12-(Н-метил-Ю-зтиламино)этил-хлор,3-дигидро,5-бензтиазепин(с.) +80,6 (С = 0,5, метанол),б, Смесь 2,74 г (+)-цис-(4-метоксифенил)-3-окси-2-(И-метил-Н-этиламино)этил-хлор,3-дигидро,5-бенэтиазепин(5 Н)-она, 25 млуксусного ангидрида и 12 капель пиридина нагревают при 100 С в течение3 ч, Смесь упаривают при пониженномдавлении для удаления растворителя, 55Остаток растворяют в эфире, растворэкстрагируют разбавленной солянойкислотой. Экстракт промывают эфиром,подщелачивают водным 1 ОХ-ным раствором гидроокиси натрия, а затем экстрагируют хлороформом, Хлороформныйр аствор промывают водой, сушат и з атем упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя, Остаток превращают в его с-тартрат, азатем перекристаллизовывают из этанола. Получают 3,28 г с -тартрата(+)-цис-(4-метоксифенил)-3-окси-хлор,3-дигидро,5-бензтиазепин(5 Н)-она, 0,57 г гидрохлорида2-(диэтиламино)этилхлорида, 1,24 гкарбоната калия и 30 мл ацетона обрабатывают аналогично примеру ба.Неочищенный продукт превращают в егофумарат, а затем перекристаллизовывают из этанола,Получают 1,22 г фумарата (+)-цис-(4-метоксифенил)-3-окси- 2-(диэтиламино)этил 1-8-хлор,3-дигидро - 1,5-бензтназепин(5 Н)-она, тпл,146-147,5 С, (Ы) + 91,0 (С= -1,О,метанол).б, Смесь 0,67 г (+)-цис-(4-метоксифенил) -3-окси-1 2- (диэтиламино)этил 1-8-хлор,3-дигидро,5 бензтиазепин(5 Н)-она, 7 мл уксусного ангидрида и 2 капли пиридинаобрабатывают аналогично примеру 6 б.Неочищенный продукт превращают вего оксалат и перекристаллизовываютиз этанола Получают 0,634 г оксалата (+)- -цис-(4-метоксифенил)-3-ацетокси--5- 2- (диэтиламино) этила-хлор, 3- -ди гидро, 5-бензтиазепин(5 Н)-она, т, пл. 183-184,5 ОС (разложение), (с) + 86,6 (С = 1,0, метанол),П р и м е р 8, Смесь 0,8 г (+)- -цис-(4-метоксифенил)-3-окси- в 2-(диметиламино)этила-хлор,3- -дигидро,5-бензтиазепин(5 Н)-она, 9 мл муравьиной кислоты, 3 мл уксусного ангидрида и 1 мл пиридина перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней, "еакционную смесь упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя, Остаток превращают в его оксалат и перекристаллизовывают из смеси этанола и эфира.(с) + 117,8 (С = 1,0, диметилформамид).П р и м е р 9. Смесь 1 г (+)-цис-(4-метоксифенил)-3-окси-2-(диметиламино)этила-хлор,3-дигидро,5-бензтиазепин(5 Н)-она,0,47 г пропионилхлорида и 20 мл пиридина перемешивают при комнатнойтемпературе в течение 2 ч, Реакционную смесь упаривают при пониженномдавлении для удаления растворителя,Остаток превращают в его оксалат иперекристаллизовывают из ацетона,Получают 0,947 г оксалата (+)-цис-(4-метоксифенил)-3-пропионилокси-2-(диметиламино)этил 1-8-хлор,3-дигидро,5-бенэтиазепин(5 Н)-она т. пл. 130 С (разложение), (сс) + 85,82 (С = 1, диметилфор мами д),П р и м е р 1 О, Смесь 900 мг(+)-цис-(4-метоксифенил)-3-окси-2-(диметиламино)этил 1-8-хлор-дигидро,5-бензтиазепин(5 Н)-она,300 мг н-бутирилхлорида и 1 мл пиридина обрабатывают аналогично примеру 9, Неочищенный продукт превращают в его оксалат и перекристаллизовывают из этанола,Получают 1,216 г оксалата (+)-цис(+)-цис-(4-метоксифенил)-3-окси-2-(диметиламино)этил-хпор,3-дигидро,5-бензтиазепин(5 Н)в . она, 300 мг н-валерилхлорида и 1 мл 45пиридина обрабатывают аналогичнопримеру 9. Неочищенный продукт превращают в его оксалат и перекристаллизовывают из этанола,Получают 1;218 г оксалата (+)- 50(С , 0,328, метанол).Э55П р и м е р 12. 133 мг уксуснойкислоты и 225 мг триэтиламина растворяют в 5 мл метиленхлорида, Враствор (при температуре 20 фС) до 08бавляют 240 мг хлорформиата и смесьперемешивают в течение 20 мин, Затем в смесь добавляют 450 мг (+)-цис-(4-метоксифенил)-3-окси-2-(диметиламино)этил 1-8-хлор 2,3-йигидро,5-бензтиазепин(5 Н)она (при температуре - 20 ф,С) исмесь перемешивают в течение 2 чпри охлаждении льдом, Реакционнуюсмесь выпаривают при пониженном дав"ленни с тем, чтобы удалить растворитель. В остаток добавляют воду, водную смесь подщелачивают при помощиаммиака, а затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой,сушат, а затем выпаривают с тем, чточтобы удалить растворитель, Остатокпревращают в его малеат, а затемподвергают перекристаллизации из эта.иола,В результате получают 530 мг (+)-цис-(метоксифенил)-3-ацетокси-2-(диметиламино)этил-хлор,3 дигидро,5-бензтиазепин(5 Н)-он,малеата,физико-химические свойства этогопродукта идентичны свойствам продукта, полученного в примере 1.П р и м е р 13, Смесь 600 мг-она, 6 мл уксусного ангидрида и6 мл уксусной кислоты перемешиваютпри 140 С в течение 1 .ч, Затем реакционную смесь выпаривают с цельюудаления растворителя, Остаток превращают в его малеат и подвергаютперекристаллизации из этанола,Таким образом, получают 680 мг(+)-цис-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-2-(диметиламино)этил 1-8-хлор,3-дигидро,5-бензтиазепин(5 Н)-он малеата,физико-химические свойства этогопродукта идентичны свойствам продукта, полученного в примере 1.П р и м е р 14, 360 мг 1-метил-бромпиридиний йодида суспендируют в 2 мл метиленхлорида, Затем всуспензию добавляют раствор 405 мг(+)-цис-(4-метдксифенил)-3-окси-2-(диметиламино)этил 1-8-хлор,3-дигидро,5-бензтиазепин(5 Н)-она, 60 мл уксусной кислотыи 243 мгтриэтиламина в 2 мл метиленхлоридаи смесь дефлегмируют в течение 5 ч.Затем реакционную смесь конденсируютпри пониженном давлении и остаток9 129950растворяют в этилацетате, Растворэтилацетата экстрагируют 107-нымраствором хлористоводородной кислоты. Слой хлористоводородной кислотыподщелачивают карбонатом калия и экстрагируют хлороформом, Экстракт промывают водой, сушат и затем выпаривают с тем, чтобы удалить растворитель. Остаток превращают в его малеат и подвергают перекристаллиэации Оиз эталона,В результате получают 418 мг (+)-цис-(4-метоксифенил)-3-ацетокси- 2-(диметиламино)этил-хлор,3-дигидро,5-бенэтиазепин(5 Н)- 5-он малеата.Физико-химические свойства этогопродукта идентичны свойствам продукта, полученного в примере 1.П р и м е р 15, 464 г дициклогексилкарбодиимида добавляют при охлаждении льдом в смесь 620 мг (+)-цис-(4-метоксифенил)-3-окси-1.2-(диметиламино)этил-хлор,3-дигидро,5-бензтиазепин-, 4(5 Н)-она, 25100 мг уксусной кислоты, 50 мг 1-оксибензтриазола, 5 мп метиленхлоридаи 2 мп диметилформамида, Смесь перемешивают при комнатной температуре втечение 17 ч. Затем реакционную 30смесь конденсируют при пониженномдавлении. В остаток добавляют водуи этилацетат, и смесь перемешиваютпри комнатной температуре в течение1 ч с тем, чтобы подвергнуть разложению избыток дициклогексилкарбодиимида. Осадки удаляют фильтрацией,фильтрат подвергают экстракции этилацетатом. Экстракт промывают насыщен.ным водным раствором бикарбоната 40натрий и водой, затем сушат и выпаривают с тем, чтобы удалить растворитель. Остаток превращают в его ма"леат и подвергают перекристаллизации из этанола., 45В результате получают 570 мг(+)-цис"2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-2-(диметиламино)этил-хлор,3-дигидро,5-бензтиаэепин(5 Н)-он малеата. 50Физико-химические свойства этогопродукта идентичны свойствам продукта, полученного в примере 1.П р и м е р 16, 400 мг (+)-цис-(4-метоксифенил)-3-окси-2- 55-(диметиламино)этил-хлор,3-дигидро,5-бензтиаэепин(5 Н)-онарастворяют в 2 мп пиридина и в раст 10вор добавляют 150 мг ацетилхлоридапри 10 С. Смесь перемешивают при10 С в течение ночиВ смесь добавляют воду с тем, чтобы разложить избыток ацетилхлорида, Водную смесьподщелачивают карбонатом, Экстрактпромывают водой, сушат и затем выпаривают с тем, чтобы удалить растворитель. Остаток превращают в его малеат и подвергают кристаллизации изэтанола,В результате получают 280 мг (+)-цис-(4-метоксифенил)-3-ацетокси- 2-(диметиламино)этил 1-8-хлор,3-дигидро,5-бензтиаэепин(5 Н)-он малеатафизико-химические свойства этогопродукта идентичны свойствам продукта, полученного в примере 1,В результате фармакологических исследований обнаружено, что предлагае-.мые соединения или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивныесоли являются полезными в качествегипотензивного агента (гипотонического) и/или агента, расширяющего мозговые или коронарные сосуды, и крометого, являются особенно интереснымив том отношении, что они показываютсильную гипотоническую активность,Например, когда они назначаютсяорально крысам с самопроизвольно повышенным давлением (для кратости называютсясамопроизвольно гипертонические крысй) или "8 НК", (+)-цис-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-2 в (диметиламино)этил-хлор,3-дигидро,5-бензтиаэепин(5 Н)-он ма-,леат в дозе 30 мг/кг показывает снижение кровяного давления примерно на86 мм рт, ст. или 68 мм ртст. ууказанных ЯНК через 1 или 4 ч послевведения испытываемого соединения,Предлагаемые соединения также проявляют сильную активность в отношении расширения мозговых (церебральных) или коронарных сосудов (церебральную или коронарную сосудорасширяющую активность), Например, (+)-цис-(4-метоксифенил)-3-ацетокси- 2-(диметиламино)этил 1-8-хлор,3-дигидро,5-бензтиазепин(5 Н)-ьн гидрохлорид и (+)-цис-(4-метоксифенил)-3-про 1,ионилокси-2.(диметиламино)этил-хлор,3-дигидро,5-бензтиазепин(5 Н)-он оксалат при введении внутриартериально анестезированным собакам по 1299508 12казывают заметное увеличение протока крови в вертебральной артерии, а указанная церебральн ая со судор асширяющая активность предлагаемых соединений примерно в 24 - 25 раз сильнее, 5 чем активность папаверина и примерно в 5 раэ сильнее, чем активность (+)- -цис-(4-метоксифенил)-3-ацетокси- -5-12-(диметиламино)этила-хлор,3- -дигидро,5-бензтиазепин(5 Н)-он 10 гидрохлорида.Кроме того, когда коронарная сосудорасширяющая активность оценивается по методу Лангендорфа с использованием изолированных сердец морских 15 свинок, указанная активность (+)- -цис-(4-метоксифенил)-3-ацетокси- -5- 2-(диметиламино)этила-хпор- -2,3-дигидро,5-бензтиазепин(5 Н)- -он гидрохлоридапримерно в О раз сильнее, чем активность папаверина.Предлагаемые соединения отличаются своими более долгодействующими терапевтическим эффектами (т,е, более длительной гипотонической ак тивностью и более длительной церебральной или коронарной сосудорасширяющей активностЬю) по сравнению с (+)-цис-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-2-(диметиламино)-этила-хлор -2,3-дигидро,5-бензтиазепин(5 Н)- -оном, кроме того, имеют сильную активность по ингибированию аггрегирования тромбоцитов, не обнаруживают никаких существенных побочных действий (например, действия на центральнуюнервную систему) и обладают низкой токсичностью, Например, острая токсичность (ЬП(+)-цис-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-2- 40 в (диметиламино)этил-хлор,3-днгидро,5-бензтиазепин(5 Н)-он гидрохлорида при оральном введении мышам составляет более, чем 1000 мг/кг,Предлагаемые соединения обладают 45 сильной гипотонической активностью, сильной церебральной или коронарной сосудорасширяющей активностью, сильной активностью ингибирования аггрегирования тромбоцитов. Поэтому сое динения являются полезными для лечения, облегчения или профилактики гипертонии, заболеваний мозга, таких как спазмы сосудов головного мозга или инфаркт головного мозга, 55 и сердечных заболеваний, таких как пекторальная ангина, аритмия или коронарный или кардиальный инфаркт у теплокровных животных, включая людей. В особенности ввиду того, чтосоединения показывают более сильныеи более длительно действующие терапевтические эффекты (т,е, гипотоническую, церебральную и коронарнуюсосудорасширяющую активности) и, вто же время, являются менее токсичными по сравнению с 7-хлор-производным, например (+)-цис-(4-метоксифенил)-3-ацетокси- 2-(диметиламино)этил 1-7-хлор,3-дигидро,5-бенэтиазепин(5 Н)-оном, они являются более полезными в качестве гипотонического агента или церебрального или коронарного сосудорасширяю"щего агента, чем указанное 7-хлорпроизводное. Терапевтическая доза предлагаемых соединений или их солей зависит от способа приема соединения, возраста, веса и состояний пациентов, конкретных заболеваний, подвергаемых лечению. Обычно, однако, они могут использоваться в дозе 0,05-10 мг/кг в день, особенно в дозе 0,5-10 мг/кг в день в случае орального введения, или в дозе 0,05-2 мг/кг в день в случае парэнтерального введения (например, при внутривенной инъекции).Эксперимент 1. Гипотоническая активностьИспытываемое соединение (доза 30 мг/кг), растворенное или суспендированное в воде, вводили орально самопроизвольно гипертоническим крысам (БНК) (одна группа; 3 крысы), содержащимся в течение ночи в голоде, Систолическое кровяное давление крыс измеряли с помощью приема плетизмографии хвоста, Гипотоническую активность испытываемых соединений оценивали через 1 или 4 ч после введения дозы и выражали как "-", если снижение кровяного давления.составляет менее, чем 10 мм рт, ст., "+", если снижение составляет не менее 10 мм рт, ст., но менее 20 мм рт. ст., , если снижение составляет не менее 20 мм рт, ст но менее чем 40 мм рт, ст , если снижение составляет не менее 40 мм рт, ст., но менее 60 мм рт, ст., или ф", если снижение давления составляет не менее 60 мм рт, ст.Результаты эксперимента показаны в табл. 1.13 1299508Таблица 1 14 Результаты эксперимента показаны в табл. 2.Гипотоническая активТаблица 2 Соединения ность за пе 5 риод времени после приема дозы, ч Церебральнаясосудорасширяющая активность (соотношениесилы действия) вСоединения М1 ч 4 ч Ю(+)-цис-(4-Метоксифенил)-3-ацетокси-Г 2- (диметиламино)этил- хлор,3-дигидро,5- бенэтиаэепин(5 Н)-он гидрохлорид Известное Папаверин 40Эксперимент 2. Церебральная сосудорасширяющая активность.Самцов собак весом 10-20 кг анестезировали пентобарбиталом натрия (30 мг/кг, внутривенная инъекция)45 Поток крови в вертебральной артерии измеряли непрерывно с помощью элек" тромагнитного расходомера при искусственном дыхании. Испытываемое соединение, растворенное в водном 57.-ном растворе глюкозы, инъецировали в вертебральную артерию, Церебральную сосудорасширяющую активность испытываемого соединения оценивали по соотношению силы действия указанного сое соединения и папаверина, которое вычисляли по кривым ответной их дозы (дозы, при которой наблюдалась ответ- ная реакция),Эксперимент 3. Самцов собак весом 20-24 кг (одна группа; 2 собаки) анестезировали пентобарбиталом натрия (35 мг/кг, внутривенная инъекция). Поток крови в вертебральной артерии измеряли с помощью электромагнитного расходвмера при искусственном дыхании. Испытываемое соединение, т.е, (+)-цис-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-2-(диметиламнно)этил-хлор,3-дигидро,5-бензтиазепин(5 Н)-он гидрохлорид, в физиологическом солевом растворе инъецировали в бедренную вену в дозе 200 мкг/кг, Церебральную сосудорасшнряющую активность испытываемого соединения оценивали по увеличению ( Ь мл/мин) протока крови в вертеб(+)-цис-(4-Метоксифенил)-З-ацетокси-1.2. -15 1299508 16 Т а блица 4 Коронарная Соединения сосудорасширяющаяактивность Т а б л и г а 3 Увеличение протока крови в верребральной артерии, мл/мин Период времени посл инъекции испытываемого соединения,мин 52 38 10 гидрохлорид 21 20 30Папаверин ральной артерии, которое вычисляли вычитанием протока крови, измеренного непосредственно перед инъекцией испытываемого соединения из потока крови, в период времени после инъекции испытываемого соединения.Результаты эксперимента показаны в табл. 3,Эксперимент 4, Коронарная сосудорасширяющая активность, 30Для испытания действия на коронарный проток крови в изолированномсердце морской свинки (около 280 г)использовали метод Лангендорфа. Визолированное сердце перфузировалираствор Босяке Кпяег, содержащий2% дефибрированной крови кролика,который был насыщен смешанным газом,состоящим из 95 Х Ои 53 СО (30 С) еДавление при перфузии (пропускании)поддерживали при 40 см Н О, Раствориспытываемого соединения в водном5 Х-ном растворе глюкозы инъецировали в перфузирующий раствор в объеме0,1 мл на сердце, Выход перфузиро 45ванного раствора (перфузата) измеряли с помощью счетчика капель,Коронарную сосудорасширяющую активность испытываемого соединениявыражали в виде "+", .если увеличениепротока коронарной крови было менее0,5 мл/мин при дозе 100 мкг/сердце,"+", если увеличение было не менее0,5 мл/мин в дозе 100 мкг/сердце," , если увеличение составляетне менее, чем 0,5 мл/мин при дозе30 мкг/сердце, и . если уве-.личение составляет не менее 0,5 мл/минпри дозе не более 10 мкг/сердце,Результаты эксперимента показаныв табл, 4.(+)-цис-(4-Метоксифенил)-3-ацетокси-2(Н-метил-И-н-пропиламино)этил-хлор,3-дигидро 1,5-бензтиазепин(5 Н)-оноксалат Положительный контроль Эксперимент 5, Активность по ингибйрованию аггрегирования тромбоцитов.Кровь собирали из брюшной аорты самцов крыс Яргаяое-РаЛеу, которые анестезировали эфиром. Девять объемов крови крыс смешивали с одним объемом водного раствора тринатриевого цитрата, и смесь центрифугировали, давая плазму, богатую тромбоцитами (РКР), в виде плавающего сверху раствора, Нижний слой далее центрифугировали, давая плазму, обедненную тромбоцитами (РКР) в виде плавающего сверху раствора, Число подсчитанных тромбоцитов доводили до60,8-1 х 10 мм для РКР с помощью разбавления плазмой РКР, После того, как смесь 200 мкл разбавленной РКР и 25 мкл раствора испытываемого соединения (конечная концентрация 100 мкг/мл) перемешвали в течение 2 мин при 37 С, к ней добавляли 25 мкл раствора коллагена. Степень аггреги