Способ получения производных тетразола — SU 1400507 (original) (raw)

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК НИЯ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИИ(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХТЕТРАЗОЛА(57) Изобретение касается производных тетразола, в частности соединенийобщей Формулы 1 В-,К-В=В-В -А-В-СОВгде К - С-С-алкил, циклогексил,метоксициклогексил, феннл, С 1-С -ал-килфенил; А - сера или С-С -алкилентиогруппа; В - С,-С-алкилен; Кб -С 1-С-алкоксигруппа; ЯКК(К и Кодинаковые или разные, Й, СбС-алкил; С-С, -циклоалкил (он может бытьзамещен ОН, ацетилокси, метоксигруп"пой, СН , И,М-диметиламиногруппой,фенил или его моно- или дизамещенныеаминосульфонил; И,И-диметиламино,СН, галоген , СНВО, МОб 3, циклогекц 4 С 07 0 257/04, А 61 К силметил; фенил-С -С+-алкил фенилможет быть замещен С,-С-алкоксигруппойу оксиэтил, пиридил, 2-фурилметил; 2-тиенилметил, или вместе НК Кобразуют гетероцикл-морфолинил, пиперидинил, пиперазинил (он может бытьзамещен метилом или ацетилом), которые обладают противоязвенной активностью. Цель изобретения - созданиеновых более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут из соответствующего тетразола вместо группы А-В-СОКб имеется К -АН или ДХ,где А указано Д - С, - Сй-алкилен;Х - галоген 1 и алканкарбоновой кислоты ф-лы 11 Х -В-СОКгде Х, - галоген или меркаптогруппа; В и К б указаны, причем если К В = АН, то Х = галоген, а если К = ДХ, то Хо = мер -каптогруппа 3. Процесс ведут в присутствии гидрогалогенирующего агента при(-30)-200 С в течение 1-30 ч, причемсоединение ф-лы 11 используют либо взквимольном, либо в 2-5-кратном избытке, если проводят синтез в средерастворителя либо в 5- 10-кратном избытке, если проводят реакцию без растворителя (этанол). Новые веществапроявляют активность против пептической и/или дуоденальной язвы без побочных влияний на центральную нервнуюсистему, а также обладают противовоспалительной активностью. 5 табл.-13, 2 50 301 13,5 12,8 89,7 23,2 23 83,956,7 52,517,0 25,65517,7 14, 1 14,2 26 ния подавляющей секрецию желудочного сока активности. Испытание проводили на крысах-самцах И 1.враг весом около 170 г, не получавших пищи в течение 24 ч.Соединения 1 вводили за 30 мин до наложения лигатуры на привратник желудка подкожно в дозе 100 мг/кг измеряли объем, общую кислотность и/или 10 активность пепсина желудочного сока через 4 ч после наложения лигатуры.Ь качестве контрольного соединения вводили солевой раствор вместо испытуемого соединения. Степень подавления (Ж) испытуемого соединения рассчитывали принимая подавляющую активность контрольного соединения равной нулю (О).Результаты представлены в табл. 1. 20Таблица 1 Коэффициент подавленияа Объем . Общая Актив25желудоч- кислот- ностьного сока ность пепсина Коеффициент подавления Объем Общая Активжелудоч- кислот- нос тьного сок ность пепсина Фармакологическое испытание 2,стрессовая язва,Крысы-самцы Изйаг весом около170 г, не получавшие пищу в течение24 ч, были заключены в стрессовуюклетку и погружены по грудь в водянуюбаню с температурой 23 С. Через 7 чживотные были убиты и выделены желудки. В выделенный желудок был налит10%-ный формалин (8 мл) и оставлен внем. Желудок был вскрыт по большойкривизне и была измерена длина каждой язвы на оболочке. Суммарная длинавсех язв представлена как язвенныйпоказатель (И 1). Испытуемое соединение вводили крысам орально, до заключения их в стрессовую клетку, в виде0,5 Ж-ной суспензии КМЦ (карбоксиметилцеллюлоза) концентрацией 1 10 9 моль.В качестве. контрольного соединениявводили таким же способом только растворитель раствор КИЦ) .Коэффициент подавления (Ж) стрессовой язвы испытуемых соединений вы 1числен по следующему уравнению:(И 1 контрольных (И 1 крбс, получивших крыс)испытуем.соед.) х 100 И 1 контрольных крысРезультаты представлены в табл,2,Таблица 2 Коэффици- Соеди-Коэффици- Соеди- Коэффициент по" нение, ент по- нение, ент подавления В .давления У давления 56,646 79,9 48 75,2 12 65,3 31 62,1 79,0 52,4 35 13 41 61,6 55,3 54,3 50 70,4 42 54,1 46,0 55,6 40,3 20 26,7 82,7 60, 0 35,3 25,5 44 58,1 75,8 46,8 10 26,2 27 59,0-17, 6 -81, 0 57,8 79,9 64,6 28 18,2 Фармакологическое испытание 3, яз- ф ва, вызванная уксусной кислотой,Были взяты крысы-самцы Иааг, Под анестезией была вскрыта брюшная полость крыс с целью обнажения желуд ка, затем 30%-ный водный раствор уксусной кислоты (9,015 мл) был введен под серозную оболочку и был локализован на граничном участке истинной железы желудка и желез привратника желудка, затем брюшную полость закрыли, вследствие чего была вызвана экспериментальная язва.Соединения 1 вводили орально в дозах, представленных в табл, 3, в виде45 0,5%-ной суспензии или раствора КМЦ, два раза в день в течение 12 дн. после образования язвы, вызванной действием уксусной кислоты. В качестве контрольного соединения вводили таким же образом только растворитель(раствор КМЦ)После того как восстановленная слизистая оболочка была удалена вокруг язв, открытая поверхность язв была 55 измерена микрометром и суммарная поверхность язв представлена как язвенный показатель (И 1), КоэффициентВ оедине У 1920 мг/кг/ден 0,66 5,6 3,9 6,1 2,4 1,9 4 9,9 9,Соеди- Коэффи- . Соединение, циент по- нение,У дав. В подавления (О) вызванной уксусной кислотой язвы испытуемых соединений вычислен так же, как в фармацевтическом испытании 1. Результаты представлены в табл. 3;Т а блица 3.500 36 7,Острая токси вводили оральноопределяли до нут 507 животнь Результаты прены в табл. 5.а б л и ц а 5,4- т "т"оедине 4 1,ие,(мг/кго(мг/кгперор,) Соединение, Ф перор.) 50025 00 2 Фо р мул з о е ния 50 Способ полуразола общей фИ - Ю ния производных темулы 1 7 8 Фармакологическое испытание 4, язва, вызванная индометацинам;Индометацин вводили подкожно крысам-самцам хзаг весом около 160 г после 24 ч голодания в дозе 20 мг/кг в виде суспензии в смеси в О 57 КМЦ и небольшого колиества Ъееп 80 (полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат). Через 5 ч крысы были убиты и желудки изоли рованы. В изолированные желудки был налит 107-ный формалин (8 мл) и осгавлен там. Желудки были вскрыты по большей кривизне и была измерена длина каждой язвы на оболочке, на основагии этих результатов был вычислен коэффициент подавления вызванной индометцином язвы испытуемых соединений так же, как в фармакологическом испытании 2. Соединение 1 вводили крысам орально в концентрации 3 10 моль в виде 0,5 Е-ной суспензии КМЦ за 30 мин ло введения индометацина,Результаты представлены в тТабли чность. Соединения 1 крысам-самцам Изйа эу, при которой гиб(1 5 о)едставл Соединение формулы 1 обладает профилактической или терапевтической активностью против пептической,и/или дуоденальной язвы, особенно против язв, вызванных стрессом и язв, вызванных индометацином, без таких побочных эффектов, как влияние на центральную нервную систему, антихолинергическая активность, влияние на ско" рость освобождения желудка, и пригодны в качестве медицинских препаратов для лечения таких язв. Эти соединения обладают также противовоспалительной активностью и пригодны в качестве про противовоспалительных лекарств.С,-С-алкил,циклогексил, замещенный метоксигруппой, фенил, незамещенный или замещенный С-С-алкилом;сера или С-С -алкилентиогруппа,С-С-алкилен;отлича С -С -алкоксигруппа или груп- производное па общей формулы 10 группу, такую как морфолиновая, пиперидиновая или пиперазиновая, которая может быть замещена метнлом или ацетилом,ю щ и й с я тем, что, тетразола общей формУВ -К2 где та, с которым они связаны, гетероциклическую 40 Составитель Г. конноваТехред Л.Сердюкова Корректор В.Гирняк Редактор Ю. Середа Заказ 2680/58 Тираж 370ВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Подписное Проивводственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 К з и К - одинаковые или различные, водород С,-С-алкил,С-С,-циклоалкил,незамещенный или замещенныйгидроксилом, ацетилоксигруппой, метоксигруп 20пой, метилом или И,И-диметиламиногруппой,фенил, незамещенный илизамещенный одним илидвумя заместителями,выбранными из группы:аминосульфонил-Б,И-диметиламино,метил, галоген, метокси или нитро,циклогексилметил, фенил-С -С-алкил, в ко"тором фенил может бытьзамещен С-С -алкоксигруппой, оксиэтил, пиридил-фурилметил, 2- 35-тиенилметил, или К иКвместе могут образовывать с атомом азогде Кимеет указанные значения;К - группа АН илиДХ, где А имеет указанные значения, Д "С-С-алкилен, а Х - галоген,подвергают взаимодействию ,с производным алканкарбоновой кислоты общейформулы 111Х - 8 - соЮгде Х - галоген или меркаптогруппаВ и К имеют указанные значения,при условии, если К - -А-Н,то Хо - галоген, а еслиК- ДХ, то Х о - меркаптогруппа,в присутствии дегидрогалогенирующегоагента при температуре (-30)-200 фСв течение 1-30 ч, причем соединениеобщей формулы 111 и соединение общейформулы 11 используют в молярном со-.отношении/1-5:1, если процесс проводят в среде растворителя, или 5-10: 1,если процесс проводят в отсутствиирастворителя.Изобретение относится к способу получения новых производных тетраэола общей формулы 110С,-С+-алкил, циклогексил, за.меще нный метоксигруппой, фенил, неэамещенный или замещенный С-алкилом; сера или С-алкилентиогруппа;С -алкилен;С-алкоксигруппа или груп 20 па общей Формулы .где й и К - одинаковые или различл.ные,водород, С-алкил, С-циклоалкил, незамещенный,или замещенный гидроксилом, ацетилоксигруппой, меток 30 сигруппой, метилом или И,И-диметил- аминогруппой, Фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы; аминосульфонил-Н,И-диметиламино, метил, 35 галоген, метокси или нитро, циклогексилметил, Фенил-С-Сл.-алкил, в котором фенил может быть замещен С, л. -алкоксигруппой, оксиэтил, пиридил- -Фурилметил, 2-тиенилметил, или Б. и 40 В вместе могут образовывать с атоМом азотй, с которым они связаны, гетероциклическую группу, такую как морфолиновая, пиперидиновая или пиперазиновая, которая может быть замещена метилом или ацетилом, обладающих противоязвенной активностью в отношении дуоденальных и пептических язв,Целью изобретения является разработка способа получения производных тетразола, обладающих улучшенными противоязвенными свойствами по сравнению со структурными аналогами - 1-фенил-аминотетразолом, 2-(3-бромФенил)-5-(2-карбамоил-этил)тетразолом, 2-(3-бромфенил)-5-(2-пиперидинокарбонилэтил)тетразолом.П р и м е р 1. Этил-И-циклогексил-хлорацетамид (3 г) (0,016 моль) и 1-метил-меркапто,2,3,4-тетразол (1,8 г) (0,016 моль) растворяют в ацетоне (50 мл) и добавляют карбонат калия. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч и при пониженном давлении отгоняют ацетон. После добавления воды, остаток экстрагируют эфиром. Зфирный раствор промывают насьпценным водным раствором хлористого натрия и сушат над сульфатом магния. После отгона эфира, полученный в результате остаток перекристаллизовывают из смеси эфир-петролейный эфир. Получают И-этил-И-циклогексил-(1-метил,2,3,4-тетразол-ил)тио-ацетамида (1,5 г), белые призмы т. пл. 69-71 С.Вычислено, %: С 50,85; Н 7, 47;И 24,71,С Н БОЯНайдено, %: С 50,78; Н 7,57; И 24,75.П р и м е р 2, К раствору И-метил-М-циклогексил-хлорбутирамид (6,6 г) (0,03 моль) в сухом бензоле (50 мл) добавляют 1-метил-меркапто- -1, 2, 4,-тетразол (3, 6 г) (0,03 моль) карбонат калия (4,5 г) (0,033 моль) и иодистый натрий (0,2 г) (0,001 моль). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч и разбавляют бензолом, Реакционную смесь промывают водой, водным насьпценным раствором бикарбоната натрия, водным насьпценным раствором хлористого натрия и сушат над сульфатом натрия . После отгона бензола, полученный в результате остаток подвергают хроматографической очистке (Бакогель С), используя в качестве элюента смесь бензол-хлороформ (4:1, об/об). Получают И-метил-И-циклогексил-(1-метил- -1,23,4-тетразол-ил)тио-бутирамида (5 г), светло-желтая жидкость.П 1 Р (сР СС 1) млн.дол.: 1,00-2,00 (10 Н шир,); 1,8-2,70 (4 Н, и); 2,73 (ЗН, с, ,Х = 6 Гц)р 3, 28 (2 Н, , 1 6 Гц); 3, 85 (ЗН, с); 3, 20-4, 50 ( 1 Н,м).Вычислено, %; С 62,50; Н 7,79; В 23,55.Найдено, %; С 52,72; Н 7,85; И 23,61,П р и м е р 3. 1-Метил-меркапто- -1,2,3,4-тетразол (1,6 г) (0,014 моль) гидроокись калия (0,9 г )(0,016 моль) иодистьпл натрий (3,2 г) (0,021 моль) и 3-морфолинокарбонилпропил хлорид (5, 1 г) (0,027 моль) добавляют к эта40 5 31405нолу (30 мл) и смесь перемешиваютпри 70-.80 С в течение 4,5 чПосле завершения реакции реакционную смесьпереливают в водный насьш(енный раствор хлористого натрия и осадившиеся5кристаллы отделяют фильтрацией и промывают водой. Сырые кристаллы полученные таким образом перекристаллизовывают из смеси эфир-петролейныйэфир с образованием 5-(3-морфолино"карбонилпропилтио)-1-метил,2,3,4-тетразола (2,2) белые иглы, т. пл,71-73 С.Вычислено, 7.: С 44,27; Н 6,37;М 25,81.СН О,ИНайдено, 7.: С 44,10; Н 6,30;И 25,59,П р и м е р 4. 1-Метил-меркапто,2,3,4-тетразол (1,6 г) (0,014 моль)этилат натрия (1,4 г) (0,02 моль),иодистый натрий (1,6 г) и И-циклогексил-хлорбутирамид (4,8 г)(30 мл) и смесь нагревают с обратнымхолодильником в течение 6 ч. Послезавершения реакции реакционную смесьпереливают в водный насьпценный раствор хлористого натрия, Осадившиеся 30кристаллы отделяют фильтрацией и промывают водой. Полученные таким образом сырые кристаллы перекристаллизовывают из смеси гексан - этилацетатс образованием М-циклогексил-(135-метил,2,3,4-тетразол-ил)тиобутирамида (2, 1 г) бесцветные иглы,т,пл. 116,5-117,5 С.Вычислено, Е: С 50,86; Н 7,47;М 24,71;С Ф 2 ИР 8Найдено, Е: С 50,87; Н 7,36;М 24,63.П р и м е р ы 5-59. Согласно методике описанной в примерах 1-4, получают следуюшие соединения:И,И-диэтил-(1-метил,2,3,4-тетразол-ил)тиобутирамид, бесцветнаяжидкость п = 1,5227;ОИ-этил-И-циклогек сил- (1-метил- -1, 2,3, 4-тетразол-ил)тио-бутирамид, бесцветная жщкость, п = 1,5327;И-этил-И-фенил-(1 метил,2,3,4- -тетра.зол-ил)тио-бутирамид свет% 55 ло-желтая жидкость, и ь, =1,5534;5-(3-(4-ацетил-пиперазинокарбонил)пропилтио -1-метил,2,3,4-тетразол белый кристаллический порошок 07(перекристаллизованный из смеси лигронн - ацетон), т.пл. 90-91, 5 С;М- Г 2-(3,4-диметоксифенил)-этил 3-4- - Г 1-метил, 2, 3, 4-тетразол-ил 1 тио- . - бутирамид бесцветные хлопья (гекФо сан-этилацетат), т,пл. 70,5-71,5 С;И-гексил-(1-метил, 2, 3, 4-тетразол-илтио) бутирамид, бесцветные хлопья (перекристаллизация иэ смеси гексан-эфир), т,пл. 41-42 С;М-циклооктилв (1-метил, 2, 3, 4- -тетразол-З-ил)тиобутирамид, бесцветная жидкость, и= 1,5323;Мциклододоцканил-(1-метил - 1,2,3,4-тетразол- ил)тио-бутирамид, бесцветные иглы (гексан-этил ацетат), т.пл, 119-120 С;И-бутил-(1 в мет-. 1,2,3,4-тетразол-ил)тио-бутирамид, бесцветная жидкость, п 0 16,5 = 1,5198;М-(2-гидроксиэтил)-4-(1-метил- -1, 2, 3, 4-тетразол-ил)тиобутирамид, бесцветная жидкость, пп = 1,5350;М-этил - И-бензил-(1-метил,2,3, 4-тетразол-ил)тио-бутирамид, бесцветная жидкость, и= 1,5596;И-бутил-М-циклогексил-(1-метил- -1,2,3,4-тетраэол-ил)тио-бутярамид, бесцветная жидкость, п = 1,5522;И,М-дибутил-(1 в мет,2,3,4- -тетразол-ил)тио-бутирамид бесцветная жидкость, и = 1,5049;11И, М-дибензил-(1-метил, 2, 3, 4- -тетразол-ил)тио-бутирамид, бесцветная жидкость, пр = 1,5773;М,И-диизопропил-(1-сетил,2,3,4- -тетразол-ил)тио-бутирамид, бесцветная жидкость, и, 19,5 = 1,5111 рИ,И-дициклогексил-(1-метил,2, 3,4-тетразол-ил)тио-бутирамид, бесцветные иглы (гексан) т.пл. 91-92 С;И-бензил-И-третбутил-(1-метил- -1,2,3,4-тетразол-ил)тио-бутирамид, бесцветные иглы (гексан), т. пл, 86,5-87,5 С;М-циклогексил-И-(3,4-диметокси-. фенил)-эти-(4-) 1-метил,2,3,4-тетразол-ил(тио)бутирамид, бесцветная жидкость ии = 1,5470; И-метил-И-(2-тиенилметил)-4-(1- -метил,2,3,4-тетразол-ил)тио-бу-тирамид, бесцветная жидкость, и 1,5706И-бензил-М-(3,4-диметоксифенил)- -этил-(1-метил,2,3,4-тетразол- -5-ил)тио-бутирамид, бесцветная жидкость, п= 1,5659;И,И-дигексил-(1-метил,3,4- -тетразол-ил)тио-бутирамид, бесцветная жидкость, п = 1,5011;И-этил-И-(2-)3,4 диметоксифенил(-этил)-4-(1-метил,2,34-тетразол- -5-ил)тио-бутирамид, бесцветная жидкость, и п = 1,5451;М-третбутил-(1-метил,2,3,4- -тетразол-ил)тио-бутирамид, бес цветные хлопья (гексан-этил ацетат), т. пл . 71-73 С;И-этил-(1-метил,2,3,4-тетра-, зол-ил)тио-бутирамид, бесцветная жидкость, п = 1,53 19; 15И-бензил-(1-метил, 2, 3, 4-тетразол-ил)тио-бутирамид, бесцветные иглы (гексан-этил ацетат), т, пл.66 оИ-гексил-И-циклогексил-(1-метил -1,2,3,4-тетразол-ил)тио-бутирамид, бесцветная жидкость, и и = 1,5182;И-циклогексил-И-(2-гидроксиэтил)- -4 в (1-метил,2,3,4-тетразол-ил)- тио-бутирамид, бесцветная жидкость, 25 и=- 1,5372;Я-фенил-(1-метил,2,3,4-тетразол-ил)тио-бутирамид, бесцветные иглы (гексан-этил ацетата), т, пл.106-107 С; 30К-(г-пиридил)-4-(1-метил,2,3,4-. -тетразол-ил)тио-бутирамид, бесцветные иглы (гексан+этил ацетат); т.пл. 95-96 С; И-(З-пиридил)-4-(1-метил,2,3,435(О, 12 моль). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. После отгона ацетона при пониженном давлении к остатку добавляют воду исмесь экстрагируют хлороформом, Хлороформный слой промывают насыщеннымводным раствором хлористого натрия исушат над сульфатом магния. После отгона растворителя полученный в результате остаток подвергают хроматографической очистке (Кизельгель 60,МегсЬ, элюируя колонку смесью хлороформ-метанол (50:1, об/об) с образованием Н,И-диэтил-З-(1-метил,2,3,4-25(О, 11 моль) . Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч.После отгона ацетонй при пониженномдавлении к полученному в результатеостатку добавляют воду и водную смесьэкстрагируют хлороформом. Хлороформный раствор промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над сульфатом магния. После отгона хлороформа, остаток подвергают хроматографированию на колонке (Вакоголь-С), используя в качестве элюента смесь бензол-эфир (5:1 об/об), Злюат перегоняют при пониженном давлении с образованием метил-(1-метил- -1,2,3,4-тетразол-ил)тио-бутирата (20 г), бесцветная жидкость, т.кип.175-177 С, 0,8 мм Не п = 1,5083.Вычислено, 7,: С 38,88; Н 5,59; И 25,9С,Н 108Найдено, 7: С 38,98; Н 5,67; и 25,83.П р и м е р ы 62 и 63Заменяя 1-фенил-или 1-циклогексил-меркапто- -1,2,3,4-тетразол - на 1-метил-меркапто,2,3,4-тетразол в методике, описанной в примере 61 получают следующие соединения:метил-(1-фенил,2,3,4-тетразол- -5-ил)тио-бутират, бесцветная жидкость, п = 1,5654;метил-(1-циклогексил,2,3,4- -тетразол-ил)тио-бутират светло- желтая жидкость, и = 1,5162.И .П р и м е р 64. Тем же способом, что описан в примерах 1-4 получали метил-(1-этилфенил,2,3,4-тетраэол-ил)тио-бутират, светло-желтая жидкость, и = 1,5581.П р и м е р ы 65-76, Аналогично примерам 1-4 получают следующие соединения:3-(1-фенил,2,3,4-тетразол-ил)- метилтиопропионамид, в виде бесцветных призм (перекристаллизован иэ этилацетата),т. пл. 91-92 С;3-(1-циклогексил, 2, 3, 4-тетразол-ил)метилтиопропионамид, в виде бесцветных игл (перекристаллизован иэ этанола),т, пл. 137-140 С;4-(1-метил,2,3,4-тетразол-ил) - тио-бутирамид, в виде бесцветных призм (перекристаллизован из этанола), т.пл. 90-92 С;3-(1-бутил,2,3,4-тетразол-ил) - -метилтио-пропионамид, в виде бесцветных чешуек (перекристаллизован из этилацетата),т.пл. 79-81 С;3-(1-метил,2,3,4-тетразол-ил)- метилтио-пропионамид в виде белых гранул (перекристаллиэован иэ этанола), т. пл. 105,5-108 С; 4.-(1-этил, 2,3,4-тетраэол-ил)- метилтио-бутирамидв виде бесцветных призм (перекристаллизован из этилацетата - гексана), т.пл. 72-73 С;4-(1-фенил,2,3,4-тетразол-ил)-. тио-бутирамид, в виде бесцветных игл (перекристаллизован из этилацетата-гексана), т.пл. 115-116,5 С;5И-(2-фенилэтил)-4-(1-метил,2, 3,4-тетразол-ил)тио-бутирамид, в виде бесцветных игл (перекристаллизован из этилацетата-гексана), т. пл.58,6-60 С; 10этил-(1-метил,2,3,4-тетразол - 5-ил)тио-бутират, в виде бесцветной жидкости и = 1 5053метил-И-этил,2,3,4-тетразол- -5-ил)метилтио-пропионат, в виде бесцветной жидкости, пЯ = 1,5093;н-бутил-(1-метил,2,3,4-тетразол-ил)тио-бутират, в виде бесцветной жидкости, п = 1,4969;И-(4-фенилбутил)-4-(1-метил,2, 20 3,4-тетразол-ил)тио-бутирамид, в виде бесцветных чешуек (перекристаллизован из гексана - простого эфира - этилацетата), т,пл. 47-48 С.П р и м е р 77, И-этил-И-цикло гексил-хлорацетамид (15 г, 0,08 моль) и 1-метил-меркапто,2,3,4-тетразол (1,8 г, 0,016 моль) смешивают, и к смеси добавляют карбонат кальцияСмесь нагревают до 200 С в течение 30 1 ч. После добавления воды остаток. экстрагируют эфиром, Эфирный раствор промывают водным насыщенным раствором хлорида натрия и высушивают над сульфатом магния. После отгонки .фира получающийся остаток перекристаллизовывают из смеси эфир:петролейный эфир, Получают И-этил-И"циклогексйл-(1-метил,2,3,4-тетразол- -Ил)тиоацетамида (0,9 г), в виде бе лйх призматических кристаллов, т,пл, 69-71 С.Вычислено, % С 50,86; Н 7,47; И 24,71С цН 1 И ОЬНайдено, %: С 50,77; Н 7,58; И 24,77П р и м е р 78. К раствору И-метил-И-циклогексил-хлорбутирамида (13,2 г, 0,06 моль в сухом бензоле (50 мл) добавляют 1-метил-меркапто 50 -1,2,3,4-тетразол (3,6 г, 0,03 моль) карбонат калия (4,5 г, 0,033 моль) и иодид натрия (0,2 г, 0,001 моль). Смесь перемешивают при температуре -30 С в течение 30 ч и разводят бензо55 лом, Реакционную смесь промывают водой, водным насыщенным раствором бикарбоната натрия и водным насыщенным раствором хлорида натрия, и высушивают над сульфатом натрия. После отгонки бензола получившийся остаток вводят в хроматографическую колонку (Вакогель С), элюируют смесью бенэола и хлороформа в соотношении 0 08 О 016 ь5 80:164;1 по объему. В результате получают М-метил-И-циклогексил-(1-метил,2,3,4-тетразол-ил)тио-бутирамид(30 мл), и смесь перемешивают при Ов течение 15 ч. По окончании реакцииреакционную смесь выливают в водныйнасыщенный раствор хлорида натрия ивыпадающие кристаллы отделяют Фильтрованием и промывают водой, Полученные таким образом неочищенные кристаллы перекристаллизовывают из смеси эфир:петролейный эфир с получением 5-(3-морфолинокарбонилпропилтио)-1-метил,2,3,4-тетразола (1,4 г),в виде белых игл, т. пл. 71-73 С.Вычислено, %; С 44,27; Н 6,37;.11 25,81;С о Н (7 02 МБНайдено, %; С 44,08; Н 6,31;И 25,62.П р и м е р 80. 1-Метил-меркапто,2,3,4-тетраэол (1,6 г, 0,014 моль)этилат натрия (1,4 г, 0,02 моль),иодид натрия (1,6, 0,01 моль) и И-циклогексил-хлорбутирамид (5,7 г,0,028 моль) добавляют к диметилсульФоксиду (30 мл), смесь нагревают до160 С при перемешивании в течение3 ч, По окончании реакции реакционную смесь, выливают в водный насыщенный раствор хлорида натрия, Выпадаю 1400507 1210 щие крис таллы отд еля ют фильтр ов а ни еми промывают водой. Полученные такимобразом неочищенные кристаллы перекристаллизовывают из смеси гексана иэтилацетата с получением циклогексил 5(1,8 г, 0,016 моль) растворяют в ацетоне (50 мл) и туда добавляют карбонат калия, Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч и аце 20тон отгоняют при пониженном давлении.После добавления воды остаток экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают водным насьпценным растворомхлористого натрия и высушивают надсульфатом магния, После отгонки эфираполученный остаток перекристаллизовывают из смеси эфира и петролейногоэфира, получают И-этил-И-циклогексил-(1-метил,2,3,4-тетразол-ил)- 30тио-ацетамид (1,6 г), белые призмы,т. пл, 69-71 С.Рассчитано, %: С 50,86; Н 7,47;И 24,71СНИ 08 35Найдено, %: С 50,76; Н 7,59;И 24,76,П р и м е р 82. Смешивают И-этил"-И-циклогексилхлорацетамид (30 г,О, 16 моль) и 1-метил-меркапто, 2, 403,4-тетразол (1,8 г, 0,016 моль) и ксмеси добавляют карбонат калия, Смесьнагревают при 200 ОС в течение 1 ч,После добавления воды остаток экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промы вают водным насыщенным раствором хлористого натрия и высушивают над сульфатом магния, После отгонки эфира полученный остаток перекристаллизовывают из смеси эфира-петролейного эфи ра, получают И-этил-И-циклогексил-(1-метил,2,3,4-тетразол-ил)тио-ацетамид (1,0 г), белые призмы,т.пл. 69-71 фС.Рассчитано, %: С 50,86; Н 747И 24,71;С Н 21 И БОБНайдено, %: С 50;87; Н 7,46;И 24,69,П р и м е р 83, И,И-Диэтил-З-меркаптопропионамид (2,43 г),растворяют в 1 н. водном растворе гидроксида натрия (45 мл) и к нему добавляют по каплям раствор 1-метил-хлорметил, 2,3,4-тетразола ( 15, 2 г)в ацетоне (20 мл) при перемешивании иохлаждении льдом. Перемешивание продолжают в течение 3 ч при охлаждениильдом. Ацетон отгоняют и остатокподкисляют концентрированной солянойкислотой, насьпценной хлоридом натрия,затем экстрагируют хлороформом. Хлороформный раствор сушат над сульфатоммагния, После отгонки хлороформаостаток подвергают хроматографии наколонке (кизельгель 60, изготовительМегск) с применением в качестве элюента смеси хлороформ-метанол (50: 1,объем/объем) и получают И,И-диэтил-(1-метил,2,3,4-тетраэол-ил)метилтиопропионамид (2,6 г) в виде бесцветной жидкости, п = 1,5200.Рассчитано, %; С 46,67; Н 7,44;И 27,2С ,НИ,О 8Найдено, %: С 46,86; Н 7,60;И 27,38,П р и м е р ы 84-86. Аналогичнопримеру 83 с применением соответствующих исходных соединений полученыследующие соединения:И,И-диэтил-З-(1-этил,2,3,4-тетразол-ил)метилтиопропионамид, бесцветные иглы (перекристаллизации иээфира), т. пл. 58-59 С;И,И-дизтил-З-(1-(4-этилфенил)-1,2,3,4-тетразол-ил)-метилтиопропионамид, бесцветная жидкость, и1,5499;И-этил-И-циклогексил-. (1-этил,2,3,4-тетразол-ил)-метилтиопропионамид, бледно-желтая жидкость,п = 1,5277.П р и м е р ы 87-100, Согласнопримерам 1-4 с применением соответствующих исходных соединений полученыследующие соединения:И-этил-И-циклогексил- 1-(2-метоксициклогексил)-1,2,3,4-тетразол-илтио-бутирамид;Рассчитано, %: С 58,65; Н .8,61;И 17,10;С,Н И,О,8Найдено, %: С 58,25; Н 8,34;И 17,20.И-(4-метоксициклогексил)-4-(1-метил, 2,3,4-тетразол-ил)тио-бутир 13амид, бесцветная жидкость, п 1" 1,5263;И-(4-метилциклогексил)-4-(1-меткп- -1,2,3,4-тетразол-ил)тио-бутирамид, 5Рассчитано, %: С 52,50; Н 7,79;23551СННайдено, %: С 52,31; Н 7,65; Ы 23,80. 10В-атил-З-(1-бутил,3,4-тетразол-ил)метилтиопропионамид, бледно-желтая жидкость, пф = 1,5149;И-этил-З-(1-фенил,2,3,4-тетразол"5-ил)метилтиопропионамид, бесцВетные иглы (перекристаллизация из смеси гексан-этилацетат), т,пл. 88- 89М-этил-(1-этил,2,3,4-тетразол- -5-ил)метилтио-бутирамид, бледно-желая жидкость, п = 1,5224;И,Ы-диэтил-(1"атил-тетразол-ил)метилтио-бутирамид, блед- но-желтая жидкость, и= 1,5128;гМ-атил-Я-циклогептйл-(1-метил- -1, 2, 3, 4-тетразол-ил) тио-бутирамид, бесцветная жидкость, и = 1,5290;ЦИ-диизонропил-(1-метил-"1,2.3,4- -тетразол-ил)тио-бутирамид, бесцветная жидкость, и" = 1,5111;30И-изопропил-Й-циклогексил-(1- метил,2,3,4-тетразол-ил)тио-бу тирамид, бесцветная жидкость, и в 1,5238;И-атил 2(1-атил,2,3,4-тетраэол- .5-ил)пропилтиоацетамид, бледно-жел - 1,5210;Н-н-г ек сил- (1-метил2, 3, 4- -тетразол-ил)тио-бутирамид, бесцветные.хлопья (перекристаллизация из смеси гексан-эфир) т, пл, 41-42 С;М-(И,И-диметиламино)циклогексил"4-(1-метил, 2,3, 4-тетразол- -ил)тио-бутирамид.Рассчитано, % С 51,51; Н 8,03;С 1 Н грОЯНайдено, %: С 51,60; Н 8,22; И 26,05.3"(1-этил,2,3,4-тетразол-ил)- метилтиопропионамид, бесцветные хлопья 50 т. пл . 4-76 С. фармакологические данные. Фармакологические испытания. Фармакологичесг кая активность соединений обшей фор д мулы 1 испытана обычными методами, как указано ниже по отношению к следующж соединениям (пример 9):20. (пример 54) 5-(3-пиперидилкарбонилпропилтио)-1-метил,2,3, 4-тетразол21. (пример 9) М-(3, 4-диметоксифенил)этила-(1-метил,2,3,4-тетразол-ил) тио-бутирамид;22. (пример 34) М-(2-пиридил)-4- -(1-метил, 2,3,4-тетразол-ил)тио-бутирамид; 1 О23. (пример 51) М,М-диметил-(1- -метил,2,3, 4-тетразол-ил)тио-бутирамид;24. (пример 43) М-этил-М-циклопентил-(1-метил, 2,3, 4-тетразол- -ил)тио-бутирамид;25. (пример 44) М-этил-М-циклогек-силметил-(1-метил,2,3,4-тетразол- -5-ил)тио-бутирамид;26. (пример 57) М-этил-М-циклогек сил-(1-фенил,2,3,4-тетразол- -ил)тио-бутирамид;27, (пример 8) 5- 3-(4-ацетил- -пиперазинилкарбонил)пропилтио 1-1- -метил,2,3,4-тетразол; 2528, (пример 3) 5-(3-морфолинокарбонилпропилтио)-1-метил,2,3,4-тетразол;29, (пример 60) М-этил-М-циклогексил-З-(1-этил, 2,3,4-тетразол-ил)- 30 метилтиопропионамид;30. (пример 61) метил-(1-метил- -1,2,3,4-тетразол-ил)тио-бутирамид;31. (пример 23) М-метил-М-(2-тиенилметил)-4-(1-метил2 3 4-тетра 35 зол-ил)тио-бутирамид;32, (пример 36) М(4-аминосульфофенил)-4-(1-метил,2,3,4-тетразол- -5-ил)-тио-бутирамид;33. (пример 38) М-(2-метил-хлор 40 фенил)-4-(1-метил,2,3,4-тетразол-ил)тио-бутирамид;34. (пример 39) М-(4-нитрофенил)- , -4-(1-метил,2,3,4-тетразол-ил)тио 45 -бутирамид;35. (пример 86) М,М-диэтил-З-(1--метил, 2,3, 4-тетразол-ил)метил-тиопропионамид;36. (пример 88) М-(4-метоксициклогексил)-4-(1-метил,2,3,4-тетразол-ил)тио-бутирамидф37. (пример 16) М-бутил-М-циклогексил-(1-метил2 3 4-тетразолФ Ф У55 -5-ил)тио-бутирамид38. (пример 52) М-этил-М-циклооктил-(1-метил,2,3,4-тетразол- -ил)тно-бутирамид; 39, (пример 37) М-(М-диметиламино)фенил 3 -4 в (1-метил, 2, 3, 4-тетразол-ил)тио-бутирамид;40. (пример 20) М,М-дициклогексил-(1 в мет, 2,3,4-тетразол-ил)тио-бутирамид;41, (пример 97) М-этил-(1-этил, 2, 3, 4-тетразол-ил)-пропилтиоацетамид;42. (пример 12) М-циклододеканил-(1-метил,2,3,4-тетразол-ил) -тио-бутирамид;43(пример 198) М-н-гексил-(1-метйл,2,3,4-тетразол-ил)тио-бутирамид,44. (пример 48) М-этил-М-(2-ацетилоксициклогексил)-4-(1-метил,2,3,4-тетразол-ил)тио-бутирамид;45. (пример 89) М-(4-метилциклогексил)-4-(1-метил,2,3,4-тетразол-ил)тио-бутирамид;46. (пример 199) М-(М,М-диметиламино)циклогексил -4-(1-метил,2,3,4-тетразол-ил)тио-бутирамид;47. (пример 1) М-этил-М-циклогексил-(1-метил,2,3,4-тетразол-ил)- тиоацетамид;48, (пример 53) 5-3-(4-метилпиперазинокарбонил)пропилтио 3-1-метил,2,3,4-тетразол;49. (пример 87) М-этил-М-циклогексил-1-(2-метоксициклогексил)-1,2,3,4-тетразол-илтио-бутирамид;50. (пример 13) М-бутил-(1-метил,2,3,4-тетразол-ил)-тио-бутирамид;51. (пример 24) М-бензил-М-(3, 4-диметилоксифенил)этил 14-(1-метил, 2,3,4-тетразол - 5-ил)тио-бутирамид;52. (пример 40) М-(2-метоксифенил)-4-(1-метил, 2,3,4-тетразол-ил)тио-бутирамид;53. (пример 31) М-циклогексил-М-(2-оксиэтил)-4-(1-метил,2,3,4-тетразол-ил)тио-бутирамид.Структурные аналоги; А, 1-фенил-амико, 2, 3,4-тетразол; В. 2-(3-бромфенил-(2-карбамоилэтил)-1,2,3,4-тетразол; С. 2-(3-бромфенил)-5-(2-пиперидинокарбонилэтил)-1, 2, 3, 4-тетразол.Фармакологическое испытание 9 1.Фармакологическая активность соединений (1) испытана по методу БЬау -наложение лигатуры на привратник желудка крысы, который является наиболее распространенным методом испыта

Смотреть

Способ получения производных тетразола