Способ получения производных 1, 4-или 3, 4-дигидропиридина или их смеси — SU 1531853 (original) (raw)

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК 0153185 ОПИСАНИЕ ИЭОБРЕТ Н ПАТЕНТУ ЛУЧЕНИ 11 ПРОИЗВОЛ 1111 ХГИДРОПИРИДИНА ИЛИ 4) СПОСОБ4 ИЛИ Зф 4 ЕСИ7) Иэобрет произв ние касается 3,4-дигидроп учения соеди (11): МН - СК дина, вий общей ных 1,4 или частности пол ф-лы (1) или СНК -.С(0) ОКД=Ы С С(0) ОКДобретен аст тносится к гетероциклическихстности производныхидропиридина или ихх гербицидной актив-,получения новых соединений, в1,4- или 3,4-дсмеси, обладаюностью,оздание на о ения - сметодовдиненийную актизованы ель изобре известных соба полторые псть и мчестветезе ге сп чения новых со являют гербицид гут быть испол межуточнык про бицидов,ро с уктов ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР(72) Лен фанг Лее (338)-пиридил, 2-фуранил, 2-тиенил, РС,С -алкил; К =СЕ или СР одновременно, при условии, что в соединении ф-лы (11) К =СРэ, или их смеси,обладающих гербицидной активностью,что может быть использовано всельском хозяйстве. Цель - созданиеновых активных веществ и промежуточных продуктов для синтеза гербицидов,Получение веществ ведут реакцией соединений ф-лы (111) и (Л): К-С Я-СН,-С(О)- ОК, (1 П),К,-С,ф (1 Ч),где К,-Кэ - см. выше, в среде апротонного растворителя с последующей обработкой полученного продукта 11 Н(газом) и дегидратацией диоксипиперидина. ЪееавНовые гербициды обеспечивают с гепеньингибирования до 75- 100 г 4 табл.йети 11 р и м е р 1. 11 олученные диэтил -2,6-бис-(трифторметил)-2,)-диокси- -4-этил,5-пиперидиндикарбоксилата.Смесь 368 г (2,0 моль) этилтрифторацетоацетата, 58 г (1,0 моль) иропиональдегида и 1 мл пиперидина в 400 мл метиленхлорида перемешивают 1 ч при 20 С, а затем 1 ч при 50 С и нагревают ее при температуре лефпегмации в течение 1 ч. К этой смеси добавляют еще 16,0 г (О, 233 мль) пропиональдегида. После этого полученную смесь выдерживают при темпера(у 20153185319" н 1Н ООВ2З 30 или общей формулыН ООМ 2З СВ 2 О" 40 где Р, - низший алкил, С-Сб-циклоалкил, Фенил, фенилнизшийалкоксиалкил, низший алкоксиалкил, низший алкилтиоалкил, низший оксиалкил,4-пирндил, 2-фуранил или2-тиенил,К - С -С -алкилК - грнфтормепп или С 1 Г одновременно при условии, чтов соединении обгей Формулы(11) К з может быпгь толькоСРзили их смеси,о т л и ч а ю щ и й с я тем, чтосоотвегствующее производное алкил-кетозфира обшей Формулы предвсходовой гербицидной активности предлагаемых соединений,Предвсходовое испытание проводят следующим образом.Алюминиевые сосуды наполняют про 5 бой верхнего слоя почвы хорошего качества и плотно сжимают ее до глубины 0,95-1,27 см от края сосуда. Затем на землю помещают определенное количество семян или вегетативных отростков различных видов растений. Землю, необходимую для полного наполнения сосудов после их засеивания или помещения в них вегетативных отростков, взвешивают в сосуд. Землю и определенное количество действующего начала, которое применяют в растворителе или во взвеси смачивающегося порошка, смешивают и полученную таким образом смесь используют как покрывающий слой для подготовленных сосудов. В табл,2 количество действующего начала равняется норме расхода 11,2 кг/га. После обработки 25 сосуды помещают в теплицу и снабжают их водойснизу в количестве, обеспечивающем прорастание и рост растения.11 римерно через 2-3 нед. после засеивания и обработки проверяют и записывают результаты Иабл.2). Гербицидное действие оценивают с помощью системы оценок, основанной на проценте ингибироваяия каждого вида35 расгения:Процент ингибирования Оценка0- 24 025-49 150-74 275-100 3 Виды растений, примененные в одной серии опьггов (табл.2), обозначе 45ны следующими буквами:А - Сггвгцсп агчепве 1В - Хапг 1 згцш реппву 1 чап 1 сцв;С - ЛЪцгз.1 оп г 1 зеор 1 згавг 1;1) - 1 ропзоеа вр.;Е - СЬепорос 11 цш а 1 Ьпп;Р - Ро 1 уяопцш реппву 1 ча з 1 сцш;С - Сурегцв евсц 1 епгцв;П - Аягоругоп герепв;1 - ВогВЬцш 1 за 1 ерепве,Л - Ргопцв ГесГогцш 1К - ЕсЬ 1 пос 1 з 1 оа сгцв-яа 111,Растения А,С,В,1 выращены иэвегетативных отростков,Затем соединения испытывают наследующих видах растений:соя;М - свекла сахарная;М - пшеница;0 - рисР - сорго;В - ХапгМци реппву 1 чапдсцшЧ - Ро 1 уВоцпз сопчо 1 чц 1 цв;1) - Троаоеа вр,;К - ВевЬап 1 а еха 1 гага;Е - СЬепор с 11 цш а 1 Ьцп;1 - Ро 1 уяопцш реппву 1 чапдсцш,"С - АЬцг 11 оп гЬеорйгавгд;.1 - Вгоппзв гесгогцгп;Ы - Рап 1 сцш вр.,К - Ес 1 зпос 1 з 1 оа сгцв-яа 11 з;Т - 1)1 В 1 гаг 1 а вапВц 1 па 11 в.Сравнительная оценка гербициднойакгивнос ги приведена в табл.4,Формула изобре гения Способ получения производных1,4- или 3,4-дигидропиридина общейФормулы О О(1 П) В 3-С - СН 2- - ОР 221 22 1 З 31 МЭ где Ка и К.5 имеют указанное значение,подвергают взаимодействию с альдегидом общей Формулы(1 Ч) О 11 В - СН 1 О 1 аЬлнд1 1,4-Днгнд,4-Пирон)омер синрен)омер Наа Пример ычнс- Найдено нс- Найденоо Выч Найдено 4,40 4,69 4,19 4,99 6,40 3,46 3,23 з,гг 3,25 3,67 1,4436 1,4419 1,4688 1,4433 1,4716 44,26 46,96 44, 12 50115 53,38 44,45 47,12 44, 14 50,11 53,54 4,23 4,88 4,4 О 5,37 6,08 3,22 з,ог 3,05 з,гг 3,25 19 20 г 1 22 гз сн,сн,ос СН(СН СН сн,сн(сн сг) с 71 ) СН ) С)1, 42( ) СН)П 1) Н,СН)7) а и Соединенипримера Виды растений 11 7 ,А Н 2 3 О 1 О 2 3 3 3 О 1 О 2 3 О О О О О Э О О О О О 6 7 8 9 3 3 1 О Э О 1 3 1 3 О О О О О 1 3 О О О О 3 О О О Э О 1 О О О 3 2 11 12 13 О О О О О 3 3 д 1 2 О О О ОО О Э 1 31 3 О О 3 3 3 Э 3 3 3 3 2 3 3 3 3 3 3 3 1 3 О 2 3 3 О О О О О 2 2 О 3 1 1 3 3 3 3 3 О О О О О О О О 14 15 16 18 19 20 21 22 23 24 28 29 3 О О О 1 1 1 О О О О О 3 О 3 3 О 1 О О О О О 1 где К, - имеет указанное значение всреде апротонного инертного растворителя,образовавшееся соединение обрабатывают газообразным аммиаком с последующей дегидратацией полученного при этом соответствующего диоксипипериди- на,056 0,0 5,6 5,6 5,6 Соединениепримера Количество сое 1 0 1 О 2 0 2 2 3 3 0 03 1 1 0 2 0 2 1 1 0 3 3 2 3 1 1 2 0 2 1 1531853 Вид растений25 1531853 26Таблица 4 1 КоличестСоединение попримеру Подавление роста во соединения,кг/га Пшеница Ширица колосистая(Ашагап 1 шв гейгоГ 1 ехив) 22 16 Соединение сравнения 0,1 Заказ Н. Яцола Заказ 7969/58 Тираж 352 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СГГ 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4 /5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г;Ужгород, ул. Гагарина,) 10 1 0,1 10 1 0,1 10 1 0,1 1 Оре дефлегмации в течение 2 ч, послечего удаляют обогревающую рубашку.Через реакционную массу пропускают108 г (6,35 моль) аммиачного газа нтечение 2 ч. ЯМР-анализ показывает,что реакционная масса содержит смесь(1: 1) цис-изомера и транс-изомера состепенью чистоты 772.Описанный способ используют дляполучения других 2,6-диокси,5-пиперидиндикарбоксилатов, которыепредставляют собой исходные продуктыполучения предлагаемых дигидропиридиновых соединений.П р и ы е р 2. Получение диметил,6-бис-(трифторметил)-1,4-дигидро-изобутил,5-пиридицдикарбоксилдта и его 3,4-дигидроизомера,а) Получение из продукта примера 1.К охлажденной льдом смеси 200 млконцентрированной серной кислоты и200 мл метиленхлорида одной порциейдобавляют 48,7 г (0,115 моль) диметил,6-бис-(грифторметил)-2,6-диокси-изобутил,5-пиперидиндикарбоксилата. Затем реакционную массу перемешивают 20 мин и выливают н 1 л ледяной воды. Потом отделяют метиленхлоридный слой, один раз промывают100 мл насыщенного бикарбоната натрия, высушивают и концентрируют сполучением 28 г (64,62) сырого продукта, содержащего только 1,4-дигидроизомер. 5,0 г этого продукта подвергают перегонке н трубке с шаровымрасширением под давлением 0,5 торро,(2:1) 1,4-дигидро- и 3,4-дигидроизомерон соответственно.Найдено, 7.; С 46,39, Н 4,44,И 3,60.С, . Н (Е И ( 04Вьчиелецо, : С 46,28, Н 4,40;г 1 3,60.б) Однососудное получение из мегилтрифторацетоацетата.К смеси 340 г (2,0 моль) мегилтрифторацетоацетата, 100 л(л толуолаи 0,86 г пиперидина добавляют 90,5 г(1,05 моль) изоналеральдегида н те,чение 20 миц. Реакционную смесь поддерживают 3 ч при 80 С и разбавляют125 мл толуо(а. Затем, пропускают47,3 г (2,78 моль) газообразного аммиака в гечс(е 1,5 ч. Смесь разбавляют 100 мл толуола, Избыток аммиакаи 200 мл толуола удаляют при пониженном давлении, Реакционную смесьразбавляют 100 мл толуола, охлаждают5до 5 С и обрабатывают 548 го(5, 59 моль) серной кислоты, Реакционную смесь перемешинают в течение 1,5 чи выливают в 2 л ледяной воды, Потомотделяют толуольный слой, а водныйслой экстрагируют 500 мл толуолаКомбинированные растворы толуола последовательно промывают 500 мл воды,500 мл насыщеннего бикарбоната натрия и 500 мл рассола и концентрируютн вакууме с получением 363,6 г продукта со степенью чистоты 593, что соответствует общему выходу 837.П р и м е р 3. Получение диэтил2,6-бис-(трифторметил)-1,4-дигидро-(4-пиридил)-3,5-пиридиндикарбоксилата.В одцогорлый сосуд объемом 250 млзагружают 100-150 мл концентрированной серной кислоты. Сосуд помещают н ванну с ледяной водой, перемешинангг и охлаждают. К кислоте добавляют 30 г (0,0636 моль) диэтил,6-бис-(трифторметил)-2,6-диокси 30-4-(4-пиридил)-3 5-пиперидинкарбоксилата и продолжают перемешивать нтечение 1 ч, Кислотную смесь выливают ца раздробленный лед и днараза экс грагируют простым эфиромОрганические слои промывают водным на 35 сыщеццым бикарбоцатом нагрия, высушивают цад ангидридом сульфа га магния и удаляют растноритель.5 г получеццого осадка растворяютв 40 мл воды и промывают водным насыщен 40 ным раствором би кар боната натрия . Органические слои экстрагируют прос гымэфиром и высушивают над ангидридомсульфата магния. Расгнор удаляютс получением 3,04 г (60,82) белогопорошка с т.пл, 171 в 1 С.Найдено, ; С 49,33; Н 3,72;Г 1 6,39,(8 (1(б 1 ь 12 4Вычислено,И С 49(31 Н 3 6550 Я 6,39.П р и и е р 4, Получение диэтил2,6-бис-(трифторметил)-4-бутил,4-дигидро,5-пиридиндикарбоксилата.В сосуд объемом 500 мл загружают55 100 мл коцценгриронацной серной кислоты, охлажденной в ледяной ванне.К кислоте добанлян 1 т 4 г (0,0088 моль)диэтцл,6-бис-(трифгорметил)-4-бунические доли два раза экстрагируютэтиловым эфиром, после чего их соби"рают и промывают насыщенным воднымраствором бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом магния и концентрируют. Затем хроматографируют20%-ным этилацетатом и циклогексаномс получением 9,28 г (36%) продукта,пр 1 4420Найдено,%: С 48,94; Н 5,08 рБ 3,30.пН 04 Н 1 Р 6Вычислено, %: С 48,92; Н 5,03,"М 3,35,Процесс получения продукта изэтилтрифторацетоацетата, проводимыйв одном сосуде.К смеси 368 г(2,0 моль) этилтриФторацетоацетата, 0,9 г пиперидинан 100 мл толуола добавляют 90,5 г(1,05 моль) изовалеральдегида в течение 20 мин, Затем реакционную массуовыдерживают при 80 С в течение 1,5 ч.Потом добавляют еще 4,3 г (0,05 моль)изовалеральдегнда. Потом реакционнуюо,массу выдерживают при 80 С в течение35 мин и охлаждают ее до 50 С, Черезсмесь пропускают 30 г (1,76 моль)газообразного аммиака н течение 1 ч,а потом азот в течение 1,5 ч, Реакционную массу разбавляют 200 мл толуоола и охлаждают до 8 С, после чего ееобрабатывают 566 г (5,78 моль) сернойкислоты. Затем реакционную массу перемешивают прн 5-10 С в течение 45 мин,опосле чего ее выливают на 1,5 кг льда.Затем отделяют толуолоный слой, подряд промывают 500 мл рассола, 500 млнасыщенного водного раствора бикарбоната натрия и водой, высушивают сульфатом магния и концентрируют с получением 394 г продукта, который имеетстепень чистоты 90% н соответствуетобщему выходу 85%.П р и м е р 7. Получение диэтил, 6-бис-(трифторметил) - 1,4-дигидро-пропил,5-пиридиндикарбоксилата,В колбу емкостью 500 мл наливают100-150 мл серной кислоты. Затемколбу помещают в ледяную баню и перемешивают кислоту приблизительно15 мин. Затем к кислоте добавляют9 г (0,0205 моль) диэтил,6-бис-(трифторметил)-2,6-диокси-пропил,5-пиперидиндикарбоксилата. Продолжаютперемешивание еще 45 мин. Затем кислотный раствор выливают на раздробленный лед и полученный водный слой 40 5 1531853тил,6-диокси,5-пиперидиндикарбоксилата. Смесь перемешивают 1 ч.Кислотную смесь выливают на раздробленный лед и перемешиваютОрганические слои экстрагируют этиловымэфиром, Эфирный экстракт промываютводным насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом магния и концентрируют с получением 2,34 г (63,9%) продукта,п 1,4419,Найдено,2: С 48,95; Н 5,09;И 3,36С,НО,Н,Г,15Вычислено,Е. С 48,92; И 5,03;М 3,35.П р и м е р 5, Получение диэтил,6-бис-(трифторметил)-1,4-дигидро-изопропил,5-пиридиндикарбоксилата.В колбу емкостью 500 мл загружают250 мл концентрированной серной кислоты. Колбу с кислотой охлаждают вбане с ледяной водой, Затем добавляют 2525 г (0,0569 моль) диэтил,6-бис-(трифторметил)-2,6-диокси-изопропил,5-пиперидиндикарбоксилата ипродолжают перемешивать еще 90 мин.Потом полученную смесь выпивают нараздробленный лед и перемешивают ее.Органические слои два раза экстрагируют диэтиловым эфиром. Затем эфир-ный экстракт промывают насьпценнымводным раствором бикарбоната натрия,высушивают над сульфатом магния иконцентрируют его. Сырой материалхроматографируют 10%-ным этилацетатоми циклогексаном с получением 6,87 г(30%) продукта, пр = 1,444.Найдено, %; С 47,69; Н 4,75,И 3,46.СНО 1Вычислено,%: С 47,64; Н 4,71,И 3,47.П р и м е р 6. Получение диэтил,6-бис-(трифторметил)-1,4-дигидро-иэобутил,5-пиридиидикарбоксилата.В колбу емкостью 500 мл загружают250-300 мл концентрированной сернойкислоты. Затем колбу охлаждают иперемешивают в бане ледяной воды. Затем к этой смеси с перемешиваиием добавляют 28 г (0,0618 моль) диэтил,6-бис-(трифторметил)-2,6-диокси-изобутил,5-пиперидиндикарбокси 55лата. После перемешивания в течение1 ч кислотную смесь выпивают на раздробленный лед и перемешивают. Орга1531853 20 30 два раза экстрагируют диэтиловым эфиром. Затем органические вещества промывают насыщенным водным растворомбикарбоцата натрия, высушивают безводным сульфатом магния, фильтруют и5концентрируют с получением 2,63 г(31,78%) продукта, пр = 1,4427.Найдено,%: С 47,92; Н 4,28;М 3,47.10С(6 и 4 6Вычислено% С 4788 Н 423)В 3,49.П р и м е р 8. Получение диэтил,6-бис-(трифтормегил) - 1,4-дигидро-фенил,5-пиридиндикарбоксилата.Смесь 1,0 г диэтил,6-бис-(триФторметил)-2,6-диокси-фенил,5-пиперидиндикарбоксилата, 0,1 г толуолсульфокислоты и 30 мл толуолавыдерживают при температуре дефдегмации в течение 4 ч с удалением водыпутем азеотропной перегонки. Затемтолуоловый раствор промывают насыщенным расгвором бикарбоната натрия, 25высушиваюг сульфатом магния и коццецтрируют в вакууме. Полученный остатокхроматографируют на силикагеле с использованием эфира и петролейногоэфира (1:9 по объему) в качествеэлюецга. Первая фракция (500 млэлюатд) дает 0,70 г масла. Н-Ж 1 Р-анализ этого материала показывает, чтоон представляет собой смесь 1,4- и3 4-диэтил6-бис-(трпфторметил)дий " й35гидро-фенилпиридин,5-дикарбоксилата. Этот материал хроматогрдфируютна силикдгелевой пластинке (2000 1 в,20 мм х О мм) с получением 0,66 г(71%) масла, п = 1,4887, котороезастывает, давая диэтил,6-бисв(трифторме гил)-1,4-дигидро-фенил,5-пиридиндикарбоксилата с т.пл.42-45 С.Найдено,%; С 52,33; Н 3,95,"И 3,20019 Пп 6 "04Вычислено,%: С 52,18; Н 3,92;И 3,20,П р и м е р 9. Получение сульфата диэтил,6-бис-(трифторметил)- 50- 1,4-дигидро-(4-пиридил)-3,5-пиридиндикдрбоксилата,В колбу емкостью 250 мл с однимгорлом загружают 100-150 мл концен 55трировдццой серной кислоты, послечего колбу с кислотой. охлаждают вбане с ледяной водой, Потом добавляют 30 г (0,0636 моль) диэтил,6-бцс-(трифторметил) -2,6-диоксц- -(4-пиридил)-3,5-пиперидицдикарбоксилатаПродолжают перемешивать в течение 1 ч. Кислотный раствор выливают на раздробленный лед и перемешивают, после чего два раза экстрагируют простым эфиром. Полученные в водном слое кристаллы фильтруют и перекристаллизовывают цз ацетона, т.пл. 140-142 С.Найдено,%: С 40,27; И 3,38, И 5,18; Ы 5,98.СЕН 1 я О,И 6Вычислено,/: С 40,27; Н 3,38 Я 5,18; 8 5,98.П р и м е р 1 О, Получение диэтил,6-бис-(трифторметил)-1,4-дцгидро-метил,5-пиридицдикдрбоксилата.В одцогорлую колбу емкостью 200 мл загружают 60 мл концентрированной серной кцслоть 1 и помещают в бдцю с ледяной водой для охлаждения, К кислоте добавляют 5 г (0,123 моль) диэтил,б-бис-(трифорл 1 етцл)-2,6-диокси-метил,5-циперидиндикдрбоксилдтд. Продолжают перемешивать в течение 15 мцн. Затем кислогцый раствор выливают цд раздробленный лед. Потом два раза экг грагируют эфиром и промывают водным раствором бикарбоцата цатрия. Органический материал высушивают безводным сульфатом магния и отгоняют растворитель. Полученный полутвердый материал растирают с петролейцым эфиром и Фильтруют.фильт -рдт концентрируют с получением 0,9 г продукта, п = 1,4377.Найдено,/: С 4 ц,98; Н 4,06; И 3,6714 15 4 1 6Вычцслецо,%: С 44,81; П 4,03; И 3,73.П р и л е р 11. Получение диэтил- -2,6-бис-(триМ орметил) - 1,4-дигидро- -4-(фецилметил)-3,5-пирцдинликдрбоксилатд.250 мл тслуолд нагревают при температуре дефл гмации с использованием насадки 11 инд-Старка для удаления воды. Зятем к охлажденному толуолу добавляют 15 г (0,0308 лоль) диэтил- -2,6-бис-(трифторметил)-2,6-диокси- -4-фецилметил,5-пиперцдицдикарбоксила га и 2 г (0,0105 моль) голуолсульфокислоты. Зятем рдствор нагревают до температуры дефлегмдции и выдерживают цри этой телцгерятуре в те(0,0105 моль) п-толуолсульфокислоты,после чего смесь нагревают при температуре дефлегмации в течение18 ч с удалением воды с помощью насадки Дина-Старка, Потом охлаждаютсмесь, фильтруют и концентрируют ееК концентрату добавляют еще диэтиловьв эфир и органические вещества промывают насыщенным водным растворомбикарбоната натрия, отделяют их, высушивают сульфатом магния и концентрируют,Полученный остаток хроматографируют на силикагеле с использованием10 Х-ного этилацетата и циклогексанав качестве элюента с получением 1 г(7,2 Х) желаемого продукта, пр1,4820. 20Найдено,%; С 53,24, Н 4,27;М 3,09.Со)1041(6Вычислено, : С 52,98; Н 4,63;М 3,09. 25П р и м е р 12. Получение диэтил,6-бис-(трифторметил)-1,4-дигидро-(2-фурил)-3,5-пиридиндикарбоксилата.В колбу емкостью 250 мл с однимгорлом загружают 150 мл толуола. Толуол нагревают при температуре дефлегмации с использованием ловушкйДина-Старка для удаления воды, Кохлажденному толуолу добавляюг 10 г(0,005 моль) п-толуолсульфокислоты,Реакционную смесь нагревают до гемпературы дефлегмации и выдерживают приэтой температуре в течение 4 ч с удалением воды с помощью ловушки ДинаСтарка. Затем отгоняюг толуол и полученный сырой ма)ериад хроматогра 45фируют на силикагеле с использованием202-ного этилацетата и циклогексанас получением 2,48 г (26,8 Х) продукта,п, = 1,4720. 50Найдено,: С 47,831 Н 3, 51;И 3,25.П 5 б 15Вычислено,.; С 47,77, Н 3,51,И 3,27.П р и м е р 13. Получение диэтил, Ь-бис- (трифторллет ) ьд ) -1, 4-дпгндро-(2-тиенил)-3,5-пиридиндикарбоксилата. Приблизительно 100 мл толуола нагревают при температуре дефлегмации сиспользованием ловушки Дина-Старкадля удаления воды. К охлажденномутолуолу добавляют 20 г (О, 0418 моль)диэтил,6-бис-(трифторметил)-2,6-диокси-(2-тиенил)-3,5-пиперидиндикарбоксилата и 2,0 г (0,0105 моль)п-толуолсульфокислоты, Смесь нагревают до температуры дефлегмации и выдерживают при этой температуре в течение 5,5 ч. Раствор охлаждают иФильтруют, Растворитель отгоняют ипродукт хроматографируют с использованием 20 Х-ного этилацетата и циклогексана в качестве элюента с получением 2,45 г (13,233) продукта,и, = 1,4937.Найдено,У.: С 46,11 ф Н 3,44,фМ 3,12, Б 7,16.СН0,1 Г 1 б Ь,Вычислено, И: С 46,04; Н 3,38;И 3,16; 8 7,22.П р и м е р 14. Получение диэтил-метилтиометил,6-бис-(триФторметил)- 1,4-дигидропиридин,5-дикарбоксилата и диэтнл-метилтиометил,6-бис-(трифторметил)-3,4-дигидропиридин,5-дикарбоксилата.К перемешанной смеси 37,0 г(0,41 моль) метилтиоацетальдегида и168 г (0,90 моль) этил грифторацетоацетага добавляют 1,0 мл (0,01 моль)пиперидина, Затем реакционную массунагревают до 80 С, что вызывает экзотермическую реакл)ию, вследсгве чегоотемперагура повышяетея до 105 С. Послеохлаждения до 90 С реакционную массувыдерживают нрн э гой температуре в течение 2 ч. Затем охлажденный промежуточнй продукт отгсняют, растворяют в200 мл ТГФ и через полученный растворпропускают избыток аммиака,Вследствиепроходящей эк геотермической реакциитемпература повышается до 40 С, Подостижении пика экзотермнческй реакоцин темпера гуру повышают по ЬО С ивыдерж)лаан г при этой гелпературе втечение 4 ч, Зятем перегоняюг полученный ирли жуто ).ый продукт и получаюг 180,3 г .лл; .20 г аликвог этого промежуточногопродукта в 50 мл могилехлорида добавляют к охлажденному ледяной водой иперемешанному раствору 20 мл концентррованной серной псло 1 ы в 1 И) млметилехлорпда прп )е и ера гуре реакции ниже 10 С. По Зла ршенпи добав:е35 153185ния продолжают перемешивать двухфазную реакционную массу еще в течение5 мин. Затем реакционную массу вьиивают в 600 мл смеси льда с водой,После интенсивного смешения разделяют5Фазы и водную фазу экстрагируют 50 млметиленхлорида. Собранные метиленхлоридные фазы подряд промывают 600 мл1 Х-ного раствора хлористого натрия, 10600 мл раствора 1%-ного хлористогонатрия и 5 Е-ного раствора бикарбонатанатрия, высушивают сульфатом магния,Фильтруют и перегоняют, В результатеперегонки жидкого остатка в трубкес шаровым расширением получают 11,8 гмасла, собранного при 130-150 С//0,4 торр.Б результате очистки продукта путем ГЯХ (НР 1.С) на силикагеле с испольОзованием 10 К-ного раствора этилацетата в циклогексане в качестве элюента после удаления растворителя получают желтое масло. После перегонки втрубке с шаровым расширением получают 254,41 г желтого масла с пределами кипения 125-135 С/0,08 торр, выход 237,ир1,4 Ь 86.Этот материал содержит 89 Е 1,4-дигидропиридина и 117. 3,4-дигидропиридина.Найдено,%: С 42,72; Н 4,24И 3,07,С11 и 6 Щ 8Вычислено,/: С 42,76; И 4,07;И 3,32.П р и м е р 15. Получение диэтил,6-бис-(трифторметил)-1,4-дигидро-фенил-метоксиметил,5-пиридиндикарбоксилата.Смесь 8,6 г (0,0166 моль) диэтил,6-бис-(трифторметил)-2,6-диокси-фенилметоксиметил,5-пиперидиндикарбоксилата, 50 мл голуола и1 5 г моногидрата и-голуолсульфокисУ45лоты выдерживают при температуре деФлегмации в гечение 19 ч с удалениемводы путем азеотролной перегонки.Затем толуоловый расгвор подряд промывают 100 мл воды и 100 мл насыщенного рас гвора бикарбоната натрия, высушивают сульфатом магния и концентрируют. Потом полученный остаток подвергают перегонке в груЬке с шаровымрасширением под давлением 2 мм рт,с г.55Первую Фракцию (температура сосуда110-125 С) выбрасывакт. Вторая Фракция (гемпература сосуда 130-140 С)дает 3,4 г масла, которое хроматогра 3 12Фируют с использованием силикагелевой колонки типа Иаегз ргер 500-А,применяя при этом 5%-ный этилацетат ициклогексан в качестве элюенга (скорость потока 250 мл/мин), ПерваяФракция (время удерживания 5-9 мин)представляет собой 2,01 г (251) желаемого продукта, и, = 1,4845.Найдено,%: С 52,48; Н 4,42;И 2,92.С Н163,0Вычислено,%: С 52,40, Н 4,40;11 2,91.Пример 16,а) Получение диэтил,6-бис-(триФторметил) - 1,4-дигидро-этил,5-пиридиндикарбоксилата.В колбу с одним горлом емкостью250 мл наливают 100-120 мл концентрированной серной кислоты. Колбус кислотой охлаждают в бане со льдоми водой при перемешивании, Затемдобавляют 2,5 г (0,0058 моль) диэтил,Ь-бис-(трифторметил)-4-этил,4-диокси,5-пиперидиндикарбоксилата (только цис-изомер), после че"го раствор перемешиваю г 15 мин, Затемкислотный раствор выливают на раздробленный лед и экстрагируют этиловымэфиром. Бсе количество органическихвеществ промывают насыщенным бикарбонатом натрия, высушивают и концентрируют. Затем сырой продукт хроматографируют на силикагеле с использованием 203-ного этилацетата и циклогексана с получением 1 г (44,2%)продукта на основе диоксипиперидинапродукта, и = 1,4441,25Найдено,: С 46,41," Н 4,19;11 3,62.С П гг 1 б"1,0 4Вычислено, М. С 46,27; Н 4,37И 3,59.б) Усовершенствованный сннгез.К хорошо перемешанной смеси200 мл концентрированной серной кислоты и 200 мл метиленхлорнда добавляют 88,5 г (0,208 моль) диоксипиперидиндикарбоксилата (только цис-изомер продукта а), Затем реакционнуюмассу перемешивают 45 мин и медленновыливают на ЬОО г раздро ленногольда. Потом мегиленхлоридный слой отделяют высушивают сульфагом магния иконцентрируют с получением 76,7 гсоответствующего 3-кетоэфира с альдегидом.Смесь 368 г (2,0 моль) этилтрифторацетоацетата, 58 г (1,0 моль)пропиональдегида и 1 мл пиперидинав 400 мл метиленхлорида перемешивают1 ч при 20 С, а затем 1 ч при 30 ОС,после чего ее нагревают при температуре дефлегмации в течение 1 ч,послечего ее охлаждаютЗатем добавляютеще 16,8 г (0,289 моль) пропиональдегида, после чего нагревание при температуре дефлегмации продолжают ещев течение 2 ч. Удаляют обогревающуюрубашку, через реакционную массупропускают 108 г (6,35 моль) аммиачного газа в течение 2 ч, Затем реакционную массу перемешивают 40 ч прио,20 С, после чего ее охлаждают в бакес ледяной водой. К охлажденной реакционной массе осторожно добавляют100 мл концентрированной серной кис"лоты в течение 20 мин, после чегодобавляют еще 300 мл концентрированной серной кислоты в течение 10 мин,реакционную массу выливают на 600 граздробленного льда в 4-литровом стакане. Потом отделяют метиленхлоридныйслой, высушивают его сульфатом магнияи концентрируют с получением 386 г масла, которое содержит смесь желаемогопродукта н его 3,4- дигидроизомера.Это масло добавляют к сильно перемешанной смеси 300 мл концентрированнойсерной кислоты и 300 мл метиленхлорида. Полученную смесь перемешивают30 мин, затем ее выливают на 1 кгльда, отделяют метиленхлорндныйслой, высушивают сульфатом магния иконцентрируют с получением 348 г масла, которое растворяют в 400 мл петролейного эфира с удалением 9,5 гнерастворимого вещества. Затем концентрируют петролейный эфирныйфильтрат. Полученный остаток подвергают перегонке в трубке с шаровымрасширением под давлением 0,4 торрс получением 290 г (74,5 Х на основеэтилтрифторацетоацетата) масла, которое представляет собой смесь желаемого продукта (84 Х) и его 3,4-дигидроизомера (16/), которую определяютР-ЯИР-анализом,Первую полученную фракцию выбрасывают. Вторая фракция дает 3,1 г-2,6-бис-(трифторметил)-3,4-днгидро-этил,5-пиридиндикарбоксилата.Смесь 10 г (0,0235 моль) диэтил,6-бис-(трифторметил)-2,6-диокси-этил,5-пиперидиндикарбоксилата,29,65 г (0,141 моль) ангидрида трифторуксусной кислоты и 30 мл метиленхлорида перемешивают в течение 2 дн.и концентрируют, Остаток растворяютв простом эфире и промывают насыщенным бикарбонатом натрия, высушиваютнад сульфатом магния и концентрируютс получением 2,72 г (30/) диэтил,6-бис-(трифторметил)-3,4-дигидроП р и м е р 17. Получение диэтил- -2,6-бис-(трифторметил)-3,4-дигидро- -4-оксиметил,5-пиридинднкарбоксилата. Смесь 9 г (0,0174 моль) цис-днзтил,6-бис-(трнфторметил)-2,6-диокси-бензилоксиметил,5-пиперидиндикарбоксилата и 50 г (0,238 моль) аигидрида трифторуксусной кислоты перемешивают 40 ч,а затем концентрируют ее.Остаток растворяют в 50 мл простого эфира. Эфирный раствор промывают насыщенным бикарбонатом натрия, высушивают над бикарбонатом магния и концентрируют с получением 8,7 г коричневого масла, которое содержит смесь(2,7: 1) диэтил,6-бис-(трифторметил)- -3,4-дигидро-бензилоксиметил,5-пиридиндикарбоксилата и диэтил,6-бис-(трифторметил)-1,4-дигидро-бензилоксиметил,5-пиридиндикарбоксилата,20 Масло растворяют в 40 мл метиленхлорида и обрабатывают 13,7 г тетрахлоридтитана. Полученный раствор перемешивают в течение 1 ч, затем выливают в 50 мл холодной 6 Х соляной 25 кислоты. Смесь два раза экстрагируют50 лл метнленхлорида. Собранные метиленхлоридные экстракты высушиваютнад бикарбонатом магния и концентри"руют. Остаток хроматографируют на 30 силикагеле с использованием 202-ногоэтилацетата и циклогексана в качествеэлюента.-4-этил, 5-пиидиндикарбокси тата ввиде масла, пр = 1,4186.Найдено,%; С 46,12, Н 4,42,Я 3,46.Си пГН 0Вычислено,%; С 46,28 ф Н 4,40;М 3,50.Лругие дигидропиридины, полученные из соответствующих пиперидинов,получают аналогичным примеру 16 б способом. Полученные дигидропиридиныприведены в табл,1 (Е, Е и Е имеютуказанные значения).П р и м е р 24. Получение диэтил,6-бис-(дифторметил)-1,4-дигидро-пропил,5-пиридиндикарбоксилата,К перемешанной смеси 50,0 г(0,299 моль) этилдифторацетоацетатаи 13,2 мл (0,150 моль) бутиральдегида добавляют несколько мл пиперидина.В результате температура реакционнойсмеси произвольно повышается доо00 С. После падения температуры реакционную массу обрабатывают 100 млТГФ и выдерживают при температуредефлегмации в течение 15 ч, перемешивая ее при обычной температурев течение 18 ч. Затем реакционнуюмассу концентрируют с получением60,8 г масла. Через раствор 55,8 г(О, 138 моль) указанного масла в30 мл ТГФ пропускают аммиак. В результате температура реакционнойомассы произвольно повышается до 41 С.11 осле падения температуры реакционную массу концентрируют с получениеммасла, которое отвердевает в результате отстаивания. Путем перекристаллизации этого твердого вещества изгексана получают 27,6 г (49,7%) желтого твердого вещества, представляющего собой цис-изомер диэтил,6-бис-(дифторметил)-2,6-диокси-пропил,5-пиперидиндикарбоксилата.5,0 г (0,012 моль) этого твердоговещества перемешивают с 20 мл ангидрида трифторуксусной кислоты. В результате температура реакции повышается до 36 С, 11 осле падения температуры концентрируют реакционную массу.Полученный остаток растворяют в эфире и промывают насыщенным растворомбикарбоната натрия, высушивают сульфатом магния и концентрируют с получением 3,48 г масла, которое подвергают днухкратной перегонке в трубкес шаровым расширением под давлением 0,2 торр (температура сосуда 85 С) сполучением 2,84 г (51,5%) диэтил,6-бис-(дифторметил)-4-пропил,4-дигидро,5-пиридиндикарбоксилата 5в виде желтого масла, пр = 1,4726.Найдено,%: С 51,98; 11 5,86;И 3,661 6 11 р1 фВычислено,%: С 52,32; Н 5,76И 3,81.П р и м е р 25, Получение ди-.этил,6-бис-(дифторметил)-4-циклогексил,4-дигидро"3,5-пиридинди,карбоксцла"аЭто соединение получают из этилдифторацетоацетата и циклогексанкарбоксальдегида в соответствии смегодом,описанным в примере 24,20 Сырой продукт очищаюг с помощью быстродействующей жидкостной хроматографии (БЖХ) с использованием 1%-ногоэтилацетата и циклогексана в качестве элюенга. Первую фракцию выбрасы 25вают. Вторая фракция представляетсобой диэтил,6-бис-(дифторметил)- -4-циклогексил,4-дигидро,5-пиридиндикарбоксилат с т,пл. 40-44 С.Найдено,%: С 56,16; Н 6,42,"30 1 Я 3,42.С 1 Н" НОВычислено %, С 56 02 Н 6 18И 3,44,П р и м е р 26. Получение диэтил,6-бис-(трифгорметил)-4-циклогексил,4-дигидро,5-пиридиндикарбоксилата.Это соединение получают из этил трифторацетоацетата и циклогексанкарбоксиальдегида в соответствии сметодом примера 16 в за тем исключением, что сырой продукт не подвергают перегонке. В результате про 26 45 дукт выделяется в виде масла, и1,4586.Найдено,Е: С 50,15; Н 5,38;И 3,24.СН г 6 И 04Вычислено,l: С 51,47," 1 5,23,"И 3,16.П р и м е р 27. Получение диэтил,6-бис-(трифторметил)-1,4-дигидро-оксиметил,5-пиридиндикарбокК раствору 198,5 г (0,385 моль)диэтил,6-бис-(трифторметил)-2,6-диокси-бензилоксиметил,5-пиперидиндикарбоксилата в 500 мл метиленхлоНайдено, %: С 49,05; Н 5,О; М 3,34.С Н Р НОВычислено,%: С 48,92; Н 5,07 р М 3,36.Определение гербицидной активности.Соединения (1) и (11) является эффективными гербицидами, в частности, при предвсходовой обработке, В табл.2 и 3 приведены результаты опытов, проведенных для определения рида добавляют 268 г (1,28 моль)ангидрида трифторуксусной кислоты.Реакционную массу перемешивают в течение 18 ч и концентрируют в вакууме,Затем полученный остаток раство 5ряют в 500 мл эфира и перемешивают снасыщенным раствором бикарбоната натрия, непрерывно добавляя 100 г би"карбоната натрия до нейтрализациивсего остаточного количества трифторуксусной кислоты. Затем эфирныйслой высушивают сульфатом магния иконцентрируют с получением 178 г масла. Раствор этого масла в 500 мл15метиленхлорида охлаждают до -78 С,опосле чего его обрабатывают однойпорцией 140 г (0,740 моль) тетрахлористого титана. После перемешиванияв течение 30 мин при -78 С реакционную массу нагревают до комнатнойтемпературы, после чего ее выливают всмесь 500 мл концентрированной хло"ристоводородной кислоты и 500 мл ледяной воды. Полученную смесь отфильтровывают через Се 1 дйе. Затем отделяютметиленхлоридный слой, высушиваютсульфатом магния и концентрируют сполучением смеси масла и смолообразного вещества. Затем смесь обрабатывают 500 мл эфира и фильтруют дляудаления резинообразного вещества.Потом эфирный фильтрат концентрируютс получением 149 г масла, котороечетырьмя порциями хроматографируютна силикагеле с использованием20%-ного этилацетата и циклогексана вкачестве элюента. Собирают сходныефракции. Первую Фракцию (время удерживания 6-8,5 мин) выбрасывают. Вто 40рую фракцию (время удерживания 9,523 мин) выкристаллизовывают из петролейного эфира с получением 61 г(42%) диэтил,6-бис-(трифторметил)-1,4-дигидро-оксиметил,5-пиридиндикарбоксилата в виде белого твердого45вещества с т.пл. 65-66 С,Найдено,%: С 42,97; Н 3,87,"Л 3,58.4 НР 61 ОзВычислено,: С 42,97, Н 3,86; 50И 3,58.П р и м е р 28, Получение диэтил,6-бис-(трифторметил)-1,4-дигидро-неопентил,5-пиридиндикарбоксилата и его 3,4-дигидроизомера. 55Смесь 62 г (0,50 моль) 3,3-диметилбутиральдегида со степенью чистоты78%, 184 г (1,0 моль) этилтрифторацетоацетата, 1 мл пиперидина и300 мл ТГФ выдерживают при температуре дефлегмации в течение 32 ч и охлаждают до 50 С. Через названныйраствор в течение,10 ч пропускают100 г (6,47 моль) аммиака. Затем концентрируют реакционную массу. Полученный остаток растворяют в 500 млэфира. Затем раствор два раза промывают 300 мл воды, высушивают сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток (.179 г) в течение 15 минмедленно добавляют к охлажденнойльдом, механически перемешанной смеси 400 мл концентрированной сернойкислоты и 400 мл метиленхлорида. Затем смесь выпивают на 2 кг раздробленного льда и хорошо перемешивают.Отделяют метиленхлоридный слой, высушивают сульфатом магния и концентрируют. Остаток перегоняют в трубкес шаровым расширением под давлением0,5 торр. Первую фракцию выбрасывают.Вторая фракция (температура сосуда91-130 С) представляет собой 122 гжидкости, которую подвергают фракционной перегонке под давлениемо1 торр,фракция с т.кип. 121-130 Спредставляет собой чистый продукт ввиде желтого масла, и = 1,4388,которое содержит смесь (3:1) 1,4-дигидро- и 3,4-дигидроизомеров.Найдено,%: С 49,92," Н 5,25,"М 3,65,Св Н Гв Н,ОВычислено,%: С 5 С,12; Н 5,37;И 3,25.П р и м е р 29. Получение диэтил,6-бис-(трифторметил)-1,4-дигидро-(1-метилпропил)-3,5-пиридинкарбоксилата и его 3,4- дигидроизомера.Это соединение получают из 2-метил-бутиральдегида и этилтрифторацетоацетата. Его получают в видебесцветного масла, п, = 1,4417.

Смотреть

Способ получения производных 1, 4-или 3, 4-дигидропиридина или их смеси