Способ получения новых тиокетеновых производных или их фармацевтически приемлемых солей — SU 1375129 (original) (raw)

(19) И 1) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР00 ДелАм изОБРеТений и ОтнРытий(56) РЬ. К 1 оц 1 с ес Л.Ч 1 а 11 е. Сошровев ог 8 апдрев вц 1 Гцгев. ХХ 17, Сопоепвасдоп йея 1 ассопев, сЬ 1 о 1 ассопея ес сЬ 1 о 1 аппесЬ 1 опевачес1 ев а 1 деЬус 1 ея агошасдецея ес 1 евц 1 йцге йе сагЬопе. - Вц 11. Бос.сЬип, 1968, У 11, р.4477.,1,0 а 1 сауаша, У.УасаЬе апд М.НояЬ 1- по, Несегойц 1 ча 1 епея, 1. Б-Ага- апй6-Ага,4-йдсЬ 1 аЫ 1 ча 1 епея. - Вц 11.СЬеш. Бос, Лрп., 1.978, 51(5), 1427-1432.Л. На 1 сауаша, М. 1 шцга апй М.НовМпо, Несего 1 ц 1 ча 1 епея. 11 БуйсЬея 1 вапй Кеассдоп оЮ 2,3:7,8 - ВцЬепго,4-дхсМа-б-агаЕц 1 ча 1 епе. - ВцП,СЬеш. Боскарп., 1980, 53, 16611665.Вейганд - Хильгетаг. Методы экспери;ента в органической химии, М.: Химия, 19 ЬЬ, с,814.1 б 0 4 С 07 Р 213/69, 409/04 // А 61 К 31/545(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НОВЫХ ТИОКЕТЕНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ(57) Изобретение касается производных пиперидина (ПР), в частности получения соединений общей формулы: КБ-С(БК ) - С-С(О)-ВК-СНг-СК 4- С = = О, где К, в ,неразветвленный С, - С, -алкил, аллил, фенил, фенетил, З-пиридилметил, бензил, не- или 4-замещенный СН , СН О, С 1, ИН , бензилоксикарбониламиногруппой, БО, или 3,4-дизамещенный СН 0 или С 1; К и К - низший алкнл или К + Кз =-СН = СН - или -СН - СН - К - Н1 2 ф 4 или низший алкил, илн их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть использованы как терапевтические и профилактические средства при заболеваниях печени, Цель - создание новых активных веществ указанного класса. Синтез ведут декарбоксилированием ПР с эфирной группой в 5-положении в среде метанола или этанола водным раствором КОН, Испытания показывают, что ПР не токсичны и могут бытьиспользованы для более эффективного лечения и профилактики заболеваний печени, например вирусных гепатитов, гепатопатии, вызванной лекарствами, ожирения печени, желтухи и цирроза печени, чем в случае применения известных веществ, например, соединения формулы;(перектисталлизация из этанола) . 4-Хлорбе из ил ИК м к ), см: 1585,1620,ЯИР (СРС 1 ), Е ; 4,72 (с.,2 Н), 7,28 (с., 4 Н), 7,32(разложение, перекристаллиэация из смеси метанол-простой эФир)-СНэ 20 Бледно-желтое масло. Таблица 3 Оценка Макроскопическое наблюдение печени Г 1-20 до (20 дф -20 20 АА А АА - значительно эффективно; А, В, С - эффективно;0 - неэффективно. И. Цвет и вид почтитакие, как в нормальной контроль ной группе 1. Имеются признакиулучшения по сравнению,с контрольнои (СС 1) группой ТТ. Цвет и вид такие, как в контрольной (СС 1) группе Бледно-желтые игольчатыеокристаллы, т.пл. 148-150 С(с., 5 Н) Подавление увеличения относительного веса печени, 7.-36,4 55 2 Составитель Н.Нарышковаактор Л.Веселовская Техред Л.Сердюкова ректор В.Бутяга аз 621/57 Тираж 370 П ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб д,4Изобретение относится к областихимии гетероциклических соединений,в частности к способу получения новых тиокетеновых производных общейФормулы 1ОЯ210В 1где К, - нераэветвленный С Со алкил, аллил, фенил, незамещенный бензил или бенэил, однозамещенный в по-ложении 4 группой метил, метокси,хлор, амино, бензилоксикарбониламино или нитро или 3,4-дизамещенныйгруппами метокси или хлор, фенетилили З-пиридилметил, ,20К и К - оба низший алкил иливместе образуют радикал -СН = СН -или - СН- СН - ,К - водород или низший алкил,или их Фармацевтически приемлемых 25солей, которые могут быть использованы в качестве терапевтических и проФилактических средств при заболеваниях печени,Целью изобретения является создание на основе известных методов способа получения новых соединений общей Формулы 1, обладающих ценнымифармакологическими свойствами,Пример1, Смесь 43,24 г бензиламина и300 мл хлористого метнлена охлаждаютсмесью воды со льдом и добавляют внее по каплям раствор 29,63 г этоксикарбонилацетилхлорида в 150 мл хлористого метилена. Эту смесь перемеши вают при .той же температуре в течение 2 ч, затем Фильтруют для удаления осадка (бенэиламингидрохлорида).фильтрат промывают 27-ной солянойкислотой и насыщенным раствором хло- "5ристого натрия, сушат и выпариваютдля удаления растворителя. Остатокперекристаллизовывают из смеси диэтилового эфира с н-гексаном, в результате чего в виде бесцветных 50игольчатых кристаллов получают 42,15 гэтил(Б-бензилкарбамоил)ацетата. Выход 96,8 Х, т.пл, 50-52 С,ИК-спектр ( , ), см: 1735,1650. 55ЯМР-спектр (СЭС 1) В; 3, 34 (с.,2 Н, - СОНЕСО-), 4,47 (д Л 5,7 Гц,Масс-спектр (т/1) : 221 (М ).2. 39.00 г этил(И-бензилкарбамоил)ацетата и 14,03 г сероводорода растворяют в 390 мл диметилсульфоксида. В этот раствор добавляют по каплям при 20-40 С раствор 21, 52 г гидрата окиси калия в 39 мл воды. Смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин, а затем по каплями в нее добавляют 17,84 г цис,2-дихлорэтилена. Конечную смесь переомешивают при 50 С в течение 5 ч. Далее спустя 3 ч после начала реакции в реакционную смесь добавляют 3,24 г цис,2-дихлорэтилена. После охлаждения смесь выливают в воду и водный раствор подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат, а затем выпаривают для удаления растворителя. Остаток очищают в хроматографической колонке с силикагелемс использованием в качестве элюента смеси н-гексана с этилацетатом в соотношении 2:2, после чего перекристаллиэовывают из смеси н-гексана с этилацетатом, получая в виде бледно-желтых призматических кристаллов 33,77 г этил-(1,3- -дитиол-илиден)-2(И-бензилкарбамоил)ацетата. Выход 62,8 Е, т;пл, 78,5 80,5 С.ИК-спектр (, ) см : 1665, 1600.ЯМР-спектр (СЭС 1 ) о: 7,07 (с.,5 Н2 Н,Б Н+Масс-спектр (ш/1): 321 (М ) .3. 60%-ную дисперсию 1,50 г гидрида натрия в масле суспендируют в 100 мл Б,Б=диметилформамида и добавляют в нее по каплям при 4-5 С раствор 10,0 г этил-(1,3-дитиол-илиден)-2-(М-бензилкарбамоил)ацетата в 250 мл диметилформамида. Далее смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин, В эту смесь по каплям добавляют затем раствор 4, 1 мл этилакрилата в 100 мл диметилФормамида и конечную смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 5 ч, Смесь выливают в смесь воды со льдом и водный раствор подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и затем выпаривают для удаления растворителя, Остаток перекристаллизовывают из смеси н-гексана с 40 8 Н,бензольное коль 45 цо) .Масс-спектр (ш/1): 303 (М ).П р и м е р ы 2-20. Аналогично примеру 1 получают соединения, приведенные в табл,1 и 2,50 Пример 21.1, 60%-ную дисперсию 175 мг гидрида натрия в масле суспендируют в 10 мл диметилформамида и в суспензию добавляют по каплям раствор 1,3 г этил-бензил(1,3-дитиол- -2-илиден)-4,б-диоксопиперидин-З- -карбоксилата в 30 мл диметилформамида при одновременном охлаждении 55 этилацетатом, в результате чего получают 8,76 г этил-бензил-(1,3 дитиол-илиден)-4,б-диоксопиперидин-карбоксилата в виде бледножелтых игольчатых кристаллов, выход757., т.пл. 127-129 С,ИК-спектр (.) см : 1730,1630, 1595. 10ЯМР-спектр (СРС 1) о : 4,83 (д.,Л = 15 Гц, 1 Н, -СНд-бензол), 4,63(д., 3 = 15 Гц, 1 Н, И - СНд-бензол),7,32 (с 2 Н, Н-у-)151Н БМасс-спектр (т/1) : 375 (М+).4. 2,0 г этил-бензил-(1,3-дитиол-илиден)-4,6-диоксипиперидин-карбоксилата растворяют в 160 мл20этанола и добавляют в раствор 8,0 мл107.-ного водного раствора гидратаокиси натрия, Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждают, нейтрализуют добавлением 107-ной соляной кислоты и вы-.паривают под пониженным давлениемдля удаления растворителя. Остатокрастворяют в этилацетате, растворпромывают водой, сушат, а затем вы 30паривают для удаления растворителя,Полученный остаток перекристаллизовывают изизопропанола,в результатечего в виде бледно-желтых игольчатыхкристаллов получают 1,26 г 1-бензил-(1,3-дитиол-илиден)2,4-диоксопиперидина, выход 787, т.пл. 123о124 С.хиороуормИК-спектр (мас ), см1630, 1590.ЯМР-спектр (СРС 1 )о : 4,75(с., 2 Н, -СН -бензол), 7,29 (с.,льдом. Смесь перемешивают при комнат -ной температуре в течение 20 мин,затем в нее добавляют 0,27 мл иодистого метила и перемешивают с одновременным охлаждением льдом в течение 1,5 ч, а затем при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смесь выливают в воду и подвергают экстракционной обработке этилацетатом, Экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат,а затемотгоняют растворитель.Остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетата с й-гексаном,в результатецего в виде бледно-желтыхигольчатых кристаллов получают 1, 15 г (выход 85, 27) этил-бензил-(1,3-дитиол-илиден)-3-метил6-диоксопиперидин-карУобоксилата, т. пл, 111 - 113 С.ИК-спектр ( )), см : 17 5,1625, 1595,ЯМР-спектр (СРС 1 ), Р: 1,39 (с.,ЗН).2, 245 мг этил-бензил-(1,3-дитиол-илиден)-3-метил,6-диоксопиперидин-карбоксилата растворяют в 5 мл этанола и в этот раствор добавляют 2,5 мл 107-ного раствора гидрата окиси натрия, Смесьперемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем подкисляют107-ной соляной кислотой и выливаютв воду. Водный раствор подвергаютэкстракционной обработке этилацетатом. Экстракт промывают насыщеннымраствором хлористого натрия, сушат,а затем отгоняют растворитель, Остаток растворяют в 20 мл этанола ираствор кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем смесь перегоняют для удаления растворителя. Остаток очищают в хроматографической колонке с силикагелем с использованием в качестве растворителя смеси этилацетата с н-гексаном в соотношении 1:1 и перекристаллизовывают из смеси этилацетата с н-гексаном, в результате чего в виде бледно-желтых игольчатых кристаллов получают 138 мг (выход 69,17) 1-бензил- -(1,3-дитиол-илиден)-5-метил,4- -диоксопиперидина, т.пл. 168-170 С,ИК-спектр, ), см : 1625, 1585.ЯМР-спектр (СРС 1 ), о: 1, 18П р и м е р 22,1. 2,70 г этил-бензил-(,1,3 дитиол-илиден)-4,6-диоксопиперидин-карбоксилата и 0,71 мл йодистого этила обрабатывают аналогичнопримеру 2 1.1, в результате чего ввиде бледно-желтого маслонодобногопродукта получают 2,30 г (выход79,3 Х) этил-бензил-(1,3-дитиол-2-илиден)-З-этил,6-диоксопиперидин-З-карбоксилата.1725, 1625, 1595.ЯМР-спектр (СРС 1 ),3 : 0,89 (т 15Л "7,3 Гц, ЗН),2, 170 мг этил-бензил-(1,3-дитиол-илиден)-З-этил,6-диоксопиперидин-карбоксилата обрабатывают аналогично примеру 21.2, в результате чего в виде бледно-желтых игольчатых кристаллов получают 455 мг(с 2 Н).П р и м е р 23.1. 10,81 г 3-пиридилметиламинарастворяют в 50 мл метанола и в раствор по каплям добавляют 8,60 г метил- Закрилата при охлаждении льдом. Этусмесь перемешивают при комнатнойтемпературе в течение 18 ч, затемперегоняют для удаления растворителя. Полученный остаток перегоняют 40под пониженным давлением с получением 16,02 г (выход 82,5 Ж) метил-(З-пиридилметиламино)пропионата,с т.кип. 119-120, С при остаточномдавлении 0,3 мм рт.ст.452. Смесь 28,72 г метил-(3-пиридилметиламино) пропионата с 22 млтриэтиламина и 240 мл хлористого метилена охлаждают до 5-10"С и добавляют в нее по каплям 1 аствор 23,38 гэтоксикарбонилацетилхлорида в 60 мл50хлористого метилена. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем ее фильтруют дляудаления осадка - триэтиламингидрохлорида. Фильтрат промывают водой,сушат и затем перегоняют для .удаления растворителя. Остаток очищают вхроматографической колонке с силикагелем с использованием в качестве растворителя этилацетата, в результате чего в виде маслоподобного продукта получают 35,22 г (выход 77,37) этил-Н-(3-пиридилметил)-В-(метилоксикарбонилэтил) карбамоил ацетата.ИК-спектр (с ), 1730, 1645.Масс-спектр (ш/1) : 308 (М ).3. 1,0 г этил-В-(3-пиридилметил)- / -М-(метоксикарбонилэтил) карбамоил ацетата и 0,2 мл сероуглерода растворяют в 12 мл диметилсульфоксида, после чего в раствор добавляют раствор 378 мг гидрата окиси калия в 1 мл воды. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин, Раствор 0,245 мл цис,2- дихлорэтилена в 2 мл диметилсульфоксида по каплям добавляют в смесь коо торую далее перемешивают при 50-55 С в течение 6 ч. После охлаждения смесь выливают в воду и водный слой подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Экстракт промывают во дой, сушат, а затем перегоняют для удаления растворителя. Остаток очищают в хроматографнческой колонке с силикагелем с использованием в качестве растворителя этилацетата, в результате чего в виде маслоподобного продукта получают 429 мг этил- -(1,3-дитиол-илиден)-2-Я-(З-пиридилметил)-Н-(метоксикарбонилэтил) карбамоил 1 ацетата.ИК-спектр (1 ", ), см 1730, 1655, 1620. Масс-спектр (ш/1) : 408 (М+),4, 156 мг натрия добавляют в 5 мг метанола и в эту смесь вводят раствор 2,21 г этил-(1,3-дитиол-илиден)-2-И-(3-пиридилметил)-5-(метоксикарбонилэтил) карбамоил ацетата в 35 мл бензола, Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч и перегоняют для удаления растворителя. Остаток растворяют в этилацетате и раствор промывают водой, сушат, а затем перегоняют для удаления растворителя. Остаток перекрнс- таллизовывают иэ смеси этилацетата с н-гексаном, в результате чего в виде бледно-желтых игольчатых кристаллов получают 1,0 г (выход 513) метил- -1-(З-пиридилметил)-5-(1,3-дитиол- -2-илиден)-4,6-диоксопиперидин-З- -карбоксилата, т.пл. 111-114 С.(8 аъелимоеое маслолсм; 1740, 1620, 1585.ЯИР-спектр (СРС 1 ),8 : 3,69 (с.,ЗН), 4,76 (с., 2 Н), 7,39 (с., 2 Н).Полученное соединение обрабатываютсмесью соляной кислоты с диэтиловымэфиром, в результате чего в видежелтых игольчатых кристаллов получают соответствующий гидрохлорид, т.пл. 1 О204-205,5 с С (после перектисталлизации из метанола).5, 244 мл метил-(3-пиридилметил)-5-(1,3-дитиол-илиден)-4,6-диоксопиперидин-З-карбоксилата, полученного аналогично примеру 27,растворяют в 15 мл метанола и в раствордобавляют 2 мл 102-ного раствора гидрата окиси натрия. Затем смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, выливают в воду и подвергают экстракционной обработке хлороформом, Экстракт промывают водой,сушат и затем перегоняют для удаления растворителя. Остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетатас н-гексаном, в результате чего ввиде желтых пластинчатых кристалловполучают 114 мг (выход 66, 1 ) 1-(3-пиридилметил)-3-(1,3-дитиол-илиден)2,4-диоксопиперидин, т.пл. 131,5 -133 С.зазелюнОВОе маслаИК-спектр ( максУ лсм : 1620, 1590.ЯМР-спектр (С 1)С 1 ),: 4,75 (с.,2 Н), 7,31 (с 2 Н),35Полученное соединение обрабать 1 вают соляной кислотой и диэтиловым эфиром, в результате чего в виде бледно-желтых игольчатых кристаллов пОлучают соответствующий гидрохлорид,т.пл, 243,5 С (с разложением, послеперекристаллиэации из метанола).П р и м е р 24. Смесь этилк-метил,6-диоксипиперидин-З-карбоксилата (650 мг), этанола (15 мл) и103-ной НС 1 (7,5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч иперегоняют для удаления растворите-.ля. Остаток растворяют в этилацетате,50полученный раствор проювают водой,сушат, а затем перегоняют для удаления растворителя. Остаток перекристаллизовывают иэ смеси этилацетата,и н-гексана. Получают 1-бенэил- 55-(1,3-дитиол-илиден)-5-метил,4-диоксопиперидин (323 мг, 613) в виоде желтых иголок, т.пл, 168-170 С. П р и м е р 25, Смесь этил- -бензил-(1,4-дитиол-илиден)-4,6- -диоксопиперидин-карбоксилата (2,0 г), этанола (160 мл) и 102-ной НС 1 (80 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. После этого смесь обрабатывают аналогично примеру 24,в результате чего получают 1-бензил-З-(1,3-дитиол-илиден)- -2,4-диоксопиперидин (1,12 г,69,4/) в виде бледно-желтых иголок, т,пл.123-124 С (перекристаллизован из изопропанола).Печень является органом, который выполняет различные фнукции, в частности обезвреживания ядов, углеводного, липидного и белкового обмена, продуцирования и секреции желчи, продуцирования. факторов свертывания крови, контроля гормонов, регенерирования клеток печени, накопления элементов строения живого организма (например, жиров, гликогена, белков, витаминов), Эти функции подвергаются острым или хроническим расстройствам по различным причинам, например под действием вирусов, лекарств, ядов, спиртов, вследствие недостаточного питания, сосудистой дисфункции печени, закупорки желчного протока. Расстройства функции печени клинически проявляются, например, в форме вирусных гепатитов,вызванйой лекарствами гепатопатии,алкогольных гепатитов, гиперемических гепатитов, печеночных заболеваний, вызванных застоем желчи, ожирения печени, желтухи, цирроза печени.Существует множество различных известных причинных факторов, которые вызывают токсическое повреждение печени, гепатиты и ожирение печени. Превалирующими изменениями, которые наблюдаются при таких заболеваниях, являются некроэ клеток печени, мезенхимальная реакция и накопление липида. Некроз зависит от причинного фактора и может быть классифицирован как центродольчатый, перипортальный и дискретно-дольчатый. При проведении экспериментов центродольчатый некроз вызывают четыреххлористым углеродом и степень повреждения печени определяют измерением веса печени и визуально (по цвету). Перипортальный некроз н дискретно-дольчатый некроз, связанные с мезенхимальной реакцией, вызывают соответ 1375129 10ственно аллиловым спиртом и Р-.галактоэамином, а степень повреждения печени определяют по изменению активности глутаминопировиноградной транс" 5аминазы (ГПТ) и глутаминощавелевоуксусной трансминазы (ГЩТ) в плазмекрови,Предлагаемые соединения или ихсоли проявляют сильное действие в от ношении профилактики и ослабленияразличных заболеваний печени, в особенности, связанных с центродольчатымперипортальным и дискретнодольчатымнекрозом и меэенхимальной реакцией, 15ожирением печени, вызванной лекарствами гепатопатией и застойными гепатитами и могут быть использованы вкачестве терапевтических или профилактических агентов при гепатитных 20заболеваниях у животных, включая человека, например, для лечения илипрофилактики различных заболеваний,в частности вирусных гепатитов, ге"патопатии, вызванной лекарствами, алкогольных гепатитов, ожирения печени, желтухи, а также конечного симп.тома, т,е, гепатоцирроза. Кроме того, предлагаемые соединения проявляют также способность стимулировать 30, функцию печени при низкой токсичности и,. следовательно, высокой безопасности. Например, при пероральномвведении мышам 1-бензил-(1,2-дитиол-илиден)-2 4-диоксопиперидинаФ35в дозировке 1500 мг/кг в течение 7дней наблюдений после этого не погибает ни одно животное.При использовании в качестве лекарственных препаратов предлагаемыхсоединений или их солей их можно вводить в организм перорально или парентерально, например, подкожно, внутримышечно или внутривенно, Дозировку этих соединений можно изменять взависимости от возраста, пола, веса и состояния пациента, от методавведения в организм, серьезности заболевания и т.п, однако обычно дозасоставляет примерно 0,01-250 мг/кг//день, предпочтительнее от 0,1 до50 мг/кг/день.Предлагаемые соединения или их соли можно использовать в составе обычных фармацевтических препаратов в смеси. Например, с такими наполнителями или раэбавителями, как желатин, лактоэа, глюкоза, хлористый натрий, крахмалы,стеарат магния, тальк,растительные масла, Фармацевтические препараты могут представлять собой твердые продукты, в частности таблетки, покрытыесахаром, капсулы, пилюли или поршки, или жидкости, в частности растворы, суспенэии или эмульсии. Такие препараты могут быть стерилизованы. Кроме того, в эти препараты могут быть добавлены различные вспомогательные добавки, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы и т.п.Испытания на биологическую активность предлагаемых соединений.П р и м е р 26. Защита от острого гепатитного повреждения, вызываемого действиями четыреххлористого углерода.Испытываемые соединения суспендируют в 0,5 Х-ном растворе карбоксиметилцеллюлозы и полученную суспензию с содержанием испытываемого соединения 100 мг/10 мл/кг через рот вводят самцам мышей разновидности ЫУ (возраст 5-6 недель, вес, 25 30 г, в каждой группе по 3 особи), после чего животным не дают корма. По истечении 3 ч животным через рот вводят раствор четыреххлористого углерода в оливковом масле (50 мкг/ /5 мл масла/кг). По истечении 3 ч через рот животным вводят испытываемое соединений в такой же дозировке. Вес животных измеряют через 24 ч после введения четыреххлористого углерода, после чего животных убивают. Сразу же после этого у них удаляют печень, взвешивают ее и подвергают макроскопическому исследованию.Животным контрольной группы (нормальной) вместо суспенэии испытываемого соединения и раствора четырех- хлористого углерода вводят 0,5 Е-ный раствор карбоксиметилцеллюлозыи оливковое масло (перорально), Крометого, исследуют контрольную группу животных, которым вводят раствор четыреххлористого углерода и 0,57.-ный раствор карбоксиметилцеллюлозы,Терапевтическое действие испытываемых соединений на эффект повреждения печени оценивают как степень подавления в процентах увеличения относительного веса печени, рассчитанную с помощью нижеследующего уравнения. Термин "относительный вес йечени" обозначает вес (в граммах) печени /100 г живого веса животного,12 1375129 Подавление увеличения относительного веса печени (Е) Средний относительный веспечени в группе тестовыхсоединений Средний относительный веспечени в нормальной контрольной группе Средний относительный веспечени в нормальной контрольной группе 25 30 Средний относительный веспечени в контрольной группе (СС 1) Оценка результатов макроскопического исследования печени приведена .в табл.З.В эксперименте использовали сле дующие соединения:1, 1-Метил-З-(1,3-дитиол-илиден)-2,4-диоксопиперидин (по примеру 12) .2. 1-Этил-З-(1,.3-дитиол-илиден)-2,4-диоксопиперидин (по примеру 2).3. 1-н-Бутил-З-(1,3-дитиол-илиден)-2,4-диоксопиперидин (по примеру 3).4. 1-н-Гексил-З-(1,3-дитиол- -илиден)-2,4-диоксопиперидин (попримеру 4).5. 1-Аллил-З-(1,3-дитиол-илиден)-2,4-диоксопиперидин (по примеру 7).6. 1-Бензил-З-(1,3-дитиол-илиден)-2,4-диоксопиjеридин (по примеру 1). 7 1-(4-Хлорбенэил) -3-(1, 3-дити ол-илиден)-2,4-диоксопиперидин (по примеру 13).8, 1-(4-Метоксибензил)-3-(1,3- -дитиол-илиден)-2,4-диоксопиперидин (по примеру 14)9. 1-(4-Метилбензил)-3-(1,3-дитиол-илиден)-2,4-диоксипиперидин (по примеру 8).10. 1-Фенэтил"(1,3-дитиол- -илиден)-2,4-диоксопиперидин (по при-"5 меру 11),11. 1-(З-Пиридилметил)-3-(1,3- -дитиол-илиден)-2,4-диоксопиперидин (по примеру 23).12, 1-Фенил-З-(1,3-дитиол-или ден)-2,4-диоксопиперидин (по примеру 15)13. 1-Бензил-З-(1,3-дитиол-илиден)-5-метил,4-дкоксопиперидин (по примеру 21).14, 1-Бензил-(1,3-дитиол-илиден)-5-этил,4-диоксопиперидин (по примеру 22). 15. 1-(4-Нитробензил)-3-(1,3-дитиол-илиден)-2,4-диоксопиперидин-2-оксо-тетрагидротиофен,19, 2-(2-Пирролил)-1,3-дитиолилийиодид,20. 2-(З-Индолил)-1,3-дитиолилийиодид.21; 1-Бензил-З-(1,3-дитиол-илиден)-4-оксопиперидин,22. 1-Бензил-З-(1,3-дитиол-илиден)-2-оксопиперидин,Результаты описанного эксперимента представлены в табл.4,Как видно из полученных данных,подавление увеличения относительноговеса печени соединениями по изобретению (1"16, табл.4) составляет44,0-1007., тогда как зти значениядля аналогичных известных соединений(17-22, табл.4) составляют 28,3 -17 Таким образом, ингибирующая активность соединений по изобретениюболее чем в 4 раза выше активностианалогичных известных соединений.При макроскопическом исследованиисоединения по изобретению оцениваются как ряд Я (почти такие, как нормальная контрольная группа), тогдакак аналогичные известные соединенияоцениваются как ряд 11Таким образом, очевидно, действиесоединений по изобретению сильнее,чем действие. аналогичных известныхсоединений,Соответственно, соединения 1-16Таким образом, терапевтическоедействие на печень соединений поизобретению значительно превосходит= Ф,2 Н,ЕЗЙ), 3,58 (кв., Л7,2 Гц, 2 Н), 7,28 (с., 2 Н).Бледно-желтые игольчатыекристаллы, т.пл. 102-104 С Этил н-Бут действие аналогичных известных соединений.П р и м е р 27. Острая токсичность,Испытываемое соединение - 1-бензил-(1,3-дитиол-илиден)-2,4-диоксопиперидин еуспендируют в 0,57. -ном растворе карбоксиметилцеллюлозМ и эту суспенизю орально вводятсамцам мышей ИУ (возраст 5 недель, .1в каждой группе по 3 мыши), Иышейнаблюдают в течение 7 дней послевведения испытываемого соединения.Как показали исследования, максимально переносимая доза 1-бензил-(1,3-дитиол-илиден)-2,4-диоксопиперидина составляет более1500 мг/кг.Таким образом, предложенный способ позволяет получать соединения,обладающие ценными фармакологически,ми свойствами.йтф о р м у л а и э о б р е т е н.и я Способ получения новых тиокетеновых производных общей формулы 1- неразветвленный С,-Сц, - -алкил, аллил, фенил, незамещенный бензил или бензил, однозамещенный в положении 4 группой метил,метокси; хлор, амино, бензи локсикарбониламино илинитро, или 3,4-дизамещен"ный группами метокси илихлор, фенетил или 3-пири 10 дилметил,К и К - оба алкил или вместе обг зразуют радикал -СН = СН -или - СН - СН -г 1Кд - водород или низший алкил,или их фармацевтически приемлемыхсолей, о т л и ч а ю щ и й с я тем,что соединений общей формулы 11 25- имеют указанные значения;К - низший алкил,обрабатывают водным расвтором гидрата окиси натрия в среде метанола илиэтанола или водньв раствором хлори 30 стоводородной кислоты в этаноле свыделением продукта в свободном видеили, когда К обозначает и-аминобензил или З-пиридилметил, при необходимости в виде фармацевтически при 35 емлемых солей,

Смотреть

Способ получения новых тиокетеновых производных или их фармацевтически приемлемых солей