Способ получения рацемических или стереоизомерных производных нафталинили азанафталинкарбоксамидов — SU 1255050 (original) (raw)

СВОа СОВЕТСНИХСОЦИАЛ ИСТИЧЕСНИРЕСПУБЛИН 09 МИТЕТ СССРИЙ И ОТНРЫТИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫ по делАм иаоБРе РЕТЕНИЯ САНИ а(72) Мари-Кристин Дюброюк, ЖерарРоже Ле Фюр и Кристиан Луи АльберРено (РК)(54157) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАЦЕМИЧЕСКИУ ИЛИ СТЕРЕОИЗОМЕРНЫХ ГРОИЗВОДН 11 ХНАФТАЛИН- ИЛИ АЗАНАФТАЛИНКАРБОКСАМИДОВ общей формулы 1В В - азот,К, - линейная или разветвленная С, -Сб -алкилгруппа,фенильная группа, Сд-Сбциклоалкилгруппа, фенилалкилгруппа, алкильнаячасть которой содержит1-3 атома углерода,К, - линейная или разветвлен 2ная С(-Сб-алкилгруппа,фенильная группа, СзСб-цикпоалкилгруппа, фенилалкилгруппа,алкильнаяЮчасть которой содержит1-3 атома углерода, илигруппа О 4 С 07 Р 215/50, 215/52) 239/74, 401/04, 401/06, 403/06, С 07 0 413/ /06 // А 61 К 31/535 где п=0,1,2 или 3,К и К,кроме того, могут образовывать вместе с атомом азота, с которым они соединены, гетероциклический радикал с 5, 6 или 7 звеньями,который может содержать другой гетероатом, выбранный среди азота и кислорода, и нести один или два заместителя, выбранных среди С -Сэ-ал"килгрупп, гидроксигруппы, оксогруппы и гидроксиалкилгруппы, алкильная часть которых содержит 1-3 атома углеродаф,2 - фенильная группа, пиридил, ти-.азолил-или фенильная группа, за-мещенная одним или двумя заместителями, взятыми среди галогенатомов,С-Сд-алкил, С,-С -алкокси и трифторметилгрупп,Х и У - водород илу галоген, С-С, -алкилгруппа, нитро- или трифторметилгруппа,либо А - группа СН, В - азот,Х, У, Е, К( и К имеют укаэанныезначения,ыС К ликилгруппа, фенил, С-С, -цик фенилалкилгруппа, алкильная которой содержит 1-3 атомаК - линейная или развет С(-С-ал;илгруппа, фенил, С лоалкил, фенилалкилгруппа, ная часть которой имеет 1-3 ларода, или - (СН(- Н п имеет указанные значения17 12550После перекристаллизации из ацетонитрила получают 9,3 г ДЧ-цикзтогексил-ДЧ-метил-вменил-хинолинкарбоксамида, плавящегося при 168 С.оП Д) и Гл е р 47 в Получение ДЧ-этИл -дЧ(4-пиперидил)-метился-Фенил- -хинолинкарбоксамида.К перемешиваемому раствору 9,1 г хлорангидрида 2-фенил-хинолинкарбоновой кислоты и 8,4 мл триэтилами на в 100 мл толуола медленно при комнатной температуре добавляют раствор 7 г М -этил-бензил-пиперидилд-метанамина в 50 мл толуола. Перемешивают в течение 1 ч при комнат ной температуре. Реакционную смесь выливают в 100 мл воды, толуол вьтпа. ривают при пониженном давлении. Затем добавлятот 200 мл эфира. Оргапическуто Фазу декантируют, водную Фазу 20 экстрагируют 100 мл эфира, Оргатти ческие фазы объедцняют, промьпзйют 2 раза 50 тхл оды, затем экстразпруют 3 раза по 20 мз 1 водным 2 П. раствором соляной кисхьх)гы. Водную кислую 25Фазу птэотхьтззаю э эо)НДэомдоводят , рН до зцачеттия 10 добавзхением концентд) ирОВазхтхо го д) а ств Од) 11 г 11 дд) Оксида нат дэия и экстрат.тхрутОт 3 дэаэза 150 мл 311 зира, Эфирную с 1 эйзу ПД)оэ)хытзатот 3 раза ЗО50 мл воцы и концентрируют при понижентхом Дахтзхетхцхт Получают тогда12 г ДЧ-этхтлЧ(1-бэенхт)хл-хтхпхертхдил)-ьтетххл -2-феххизх-хиттозттхнкарбоксЙмпда. 35ДибетхзилиД)огание осуществлятотс 11 едюттХиГХ О бр а з О и а Иагреватот до растворения 9,6 г 1 ч-этцл -Б- безхзизх-Ххиперидил) -меЩ тттзх 1-2-хтэеттиэт-хихтолххххкйр бокс аххххда хз 200 мл этапола, Посзте охлажденияэтот растьор добаьзлятот 9,2 мл 4 5 но э 1 ахтозхьт 10 го Д)астВОД)Й сОПЯЧОЙ к)хслотьт, 29 г содержатцего 103 пал" ладил угзтя в каХестве катализатора . и 1/ х" ацетата хатрия с 1 ххдрттд)ухот при перемешивапиц при 60 С поц давле нием водод)одарах)ньтьх нод)мапьному дав" ленито (1 бар) в течение 5 ч. По.истечении 5 ч тогда количестх:о абсор- -5 О бэировапного хзодорода составит 470 Гтхт), удаляют катализатор отфильтровыванх 1 ем р Выпарив азот з 1 Йнол От 1 Онкой при потпхженпом давлении, остаток об" рабТыазот 200 мл воды, доводят рП 55до 10 добавлением, концентрированного раствора гидроксиданатрия и экстрагид)уют 3 раза 100 мл эФира. Органн 50 18ческую фазу промывают 3 раза 50 мл воды, сушат над еульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 5 г ДЧ-этил- -ДЧ- д(4-пиперидил)-метился-фенил- -хинолинкарбоксамида, который растворяют в ацетоне и превращают в монохлоргидрат добавлением раствора солянои кислоты в эфире. Этот моноохлоргидрат имеет т.пл. 219 С.ДЧ-Этил-бензил-пиперидил-метанамин может быть получен восстановлением Ы-этил-бензоил-пиперидинкарбоксамида (3110 моль) с помощью алюминийгидрида лития (бтх 10 моль) в 100 мл тетрагидрофурана.ДЧ-Этил-бетхзоил-пиперидинкарбоксамид может быть получен воздействием тионилхлорида (6,7 ф 10 моль) на 1-бепзоил-пиперидинкарбойовую кислоту (4,5 10 моль) в 100 мл хлороформа и путем реакции таким образом полученного лорангххдрида кислоты с 0,22 моль этиламина в 30 мл толуола.1-Бензоил-пиперидинкарбоновая кислота может быть получена воздейстхзием бензоилхпорида (0,85 моль) на 4-пиперидинкарбоповую кислоту (0.85 моль) в присутствии 103-ного раствора карбоната калия(3300 мл). Этот продукт имеет т.пл. 134 С.П р и м е р 48, Получение дЧ-этил" -1 Ч-пиперидил 1-2-фенил-хинолинкарбоксамида,К перемешиваемой суспензии 17,5 г хлорангттдрида 2-Фенил-хинолинкарбоновой кислоты в 250 мл толуола добавляют медленно 16 мл триэтиламинй, затеи в течение 30 мин раствор 12,6 г М -этил-бензил. 4-пиперидинамина в,50 мл толуола. ПеремешиваХот 4 ч прн комнатной температуре.Реакционную среду выливают в 250 мл воды, толуол выпаривазот путем отгонки под вакуумом и добавляют 200 мл диэтилового эфира. Органи" ческухо Фазу декантируют, водную Фазу экстрагируют 2 раза 200 мл диэтилового эфира. Органические фазы объедтпхяют, промывают 2 раза 50 мл воды, сушат над сульфатом магния и концентрируют путем отгонки при по-. ниженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве,элюанта, смесь толуол:ди-этиламин 19:1) . Таким образом полуБ-Этил-бензил-пиперидинамин может быть получен восстановлением Н-ацетил-бензил-пиперидинамина (6,410 моль) литийалюминийгидридом(0,128 моль) в 200 мл тетрагидрофурана, Б-Анетил-бензил-липеридинамин может быть получен воздействием ацетилхлорида (1,1510 моль) на 1-бензил-пиперидинамин 11,05 1 с 1чают 25 г 1 Ч-этил-И-бецзил-)ю)ю)юеридил -2-фенип-хинолинкарбогамида,Дебензилирование осуществляютследующим образом,К перемешиваемому раствору 17 г1)1-этил)1- 1-бензил-пиперидил -2-фенил-хинолинкарбоксамида в340 мл толуола добавляют 8 г 2,2,2-трихлор-этил-хлорформиата. Кипятятс обратным холодильником в течение6 ч, добавляют еще 1,6 г 2,2,2-трихлорэтилхлорформиата и кипятят 2 чс обратным холодильником, Реакционную смесь выливают в 300 мл воды,подщелачивают с помощью водного 2 н,раствора гидроксида натрия и экстрагируют 3 раза 150 мл этилацетата,Органическую фазу промывают 2 раза50 мл воды, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженномдавлении.К полученному маслу добавляют450 мл этанола, затем 200 мл водного 6 н. раствора гидроксида калия,Перемешивают в течение несколькихминут, затем нагревают при темпера-туре кипения с обратным холодильником при перемешивании в течение 6 ч,После выпаривания этанола при пониженном давлении реакционную смесьобрабатывают 300 мл воды, затем180 мл водного б н. раствора солянойкислоты и экстрагируют 3 раза200 мл хлороформа. Органическую фазу промывают 2 раза 50 мл воды, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении, Остаток хроматографируют на силикагеле,используя в качестве элюанта смесьтолуол:метанол:диэтиламин (9:1:1). Таким образом выделяют 3,3 г И-этил-Н-пиперидил -2-фенил-хинолинкарбоксамида,Это соединение растворяют в этаноле, затем превращают его в монохлоргидрат добавлением раствора соляной кислоты в эфире. Монохлоргидорат имеет т.пл. выше 250 С,О15202530354045) )1) ) 1 ю ь) юю 1 )1)1 мл х;,) орс форма е) и) пю- сутствии триэтююлаюина (1,050 молю.),11 р и и е р 49, И-Этюю)ю-И-4- -ююиперидил) -эти) -2-фенил-хпнолинарбоксамида.К перемешиваемой суспензии 8,3 г хлорангидрида 2-фенил-хинолинкарбоновой ислоты в 50 мл толуола добавляют 6,7 мл триэтиламина, затем в течение 30 мин раствор 6 г й -этила- 1-беююзил-пиперидил 1-этанаююина в 50 мл толуола. Перемешивают 20 ч при комнатной температуре. Выливают реакционную смесь в 100 мл воды, выпарийают толуол путем отгони при пониженном давлении, обрабатывают 200 мл диэтилового эфира, добавляют 0,8 мл триэтиламина. Органическую фазу декан:ируют, водную Фазу экстрагируют 2 раза 100 мл диэтилового эфира. Органические фазы объединяют, промывают 2 раза 30 мл воды, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении, Остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюанта, смесь циклогексан:диэтиламин (9:1), Таким образом получают 9,7 г Б-этил- -Б-1-бензил-пиперидил 1-этил 1- -2-фенил-хинолинкарбоксамида.Дебензилирование осуществляют следующим образом.К перемешиваемому раствору 5,8 г Б-этил-М-1-бензил-пиперидил 1 - -этил-Фенил-хинолинкарбоксамида в 100 мл толуола добавляют 2,6 г 2,2,2-трихлор-этил-хлорформиата, Кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в 100 мл воды, подщелачивают с помощью водного 2 н, раствора гидроксида натрия и экстрагируют 3 раза 100 мл этилацетата, Органическую фазу промывают 2 раза 30 мл воды, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении.К полученному маслу добавляют 150 мл этанола, затем при перемешивании 64 мл водного б н, раствора гидроксида калия. Нагревают 2 ч при температуре кипения с обратным холодильником, затем перемешивают 15 ч при комнатной температуре, Добавляют в реакционную среду 100 мл воды, этанол выпаривают отгонкой при пониженном давлении, добавляют еще 100 мл воды, затем экстрагируют 3 раза 150 мл диэтилового эфира и 150 млметиленхлорида, Органические фазы объединяют, экстрагируют 4 раза по 25 мл водным 1 н. раствором уксусной кислоты, Уксуснокислую фазу доводят до рН 10 добавлением водного 2 н.5 раствора гидроксида натрия и экстрагируют снова 3 раза 50 мл метиленхлорида. Органическую фазу промывают 30 мл воды, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном дав ленин. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюанта смесь толуол:диэтиламин (9:1), Таким образом выделяют 2,2 г . И-этил-Н-(4-пиперидил)-этил- 15 -фенил-хинолинкарбоксамида. Это соединение превращают в этаноле в его .монохлоргидрат, Последний имеет т.пл, равную 210 С.Б-Этил-бензил-пиперидил-этан амин может быть получен путем восстановления 11- этил-бензоил-пиперидил -ацетамида (2,9 10моль) литийалюминийгидридом (5,8 10 моль) в 100 мл тетрагидрофурана. 25И-Этил-бензоил-пиперидил 1- -ацетамид может быть получен воздействием тионилхлорида (610 моль) на (1-бензоил-пиперидил) -уксусную кислоту (4 1 О моль) в 100 мл хлоро- З 0 форма и воздействием таким образом полученного хлорангидрида кислоты на 0,2 моль этиламина в 130 мл толуола.(1-Бензоил-пиперидил)-уксусная кислота может быть получена воздействием бензоилхлорида (1,2 10 моль) на калиевую соль (4-пиперидил)-уксусной кислоты (10 моль) при 0 С в воде (100 мл), Она имеет т.пл, 137 С.40П р и м е р 50, И-Этил-Б3-(4- -пиперидил)-пропил 1 -2-фенил-хинолинкарбоксамид получают согласно примеру 48 исходя из 32 г хлорангидрида 2-фенил-хинолинкарбоновой ки слоты в 250 мл толуола, 12,3 мл триэтиламина и 11,4 г И-этил-(1-бензил- -4-пиперидил)-пропанамина в 50 мл толуола, Таким образом получают 21 гМ-этил-13-(1-бензил-пиперидил)- -пропил 1-2-фенил-хинолинкарбоксамида.Дебензилирование осуществляют каки в примере 48 исходя из 21 г Б- -этил-13-1-бензил-(4-пиперидил)- -пропил 1-2-фенил-хинолинкарбоксамида в 400 мл толуола, 9 г 2,2,2- -трихлор-этилхлорформиата, затем 245 мл водного 6 н, раствора гидроксида калия в. 550 мл этанола. Послехроматографии остатка на силикагеле, используя в качестве элюантасмесь толуол:диэтиламин (9:1), выделяют 10 г И-этил-Б3-(4-пиперидил)-пропил 1-2-фенил-хинолинкарбоксамида, который превращают в этаноле в его метансульфонат добавлением этанольного раствора метансульфокислоты. Метансульфонат имеетат,пл. 164 С, М-Этил-бензил-пиперидил -пропанамин может быть получен восстановлением И-этил-бензоил-пиперидил 1-пропионамида (3,410 моль) с помощью литийалюминийгидрида (6,9 10 моль) в 200 мл тетрагидрофурана.И-Этил-бензоил-пиперидил 1 --пропионамид может быть получен воз-гдействием ионилхлорида 8,610 моль)на (1-бензоил-пиперидил)-пропионовую кислоту в 150 мл хлороформа, и действием таким образом полученного хлорида кислоты на 2,85 мольэтиламина в 150 мл толуола.И-Бензоил-пиперидин-пропионоваякислота может быть получена по известному способу,П р и м е р 51. Получение И-метил- 11-метилпропил 1 -3-фенил-изохинолинкарбоксамида.,/К 2,4 г 3-фенил-изохинолинкарбоновой кислоты в 100 мл хлороформадобавляют 1,1 г триэтиламина. Охлажодают до 10 С и добавляют 1,21 г этилхлорформиата. После перемешиванияв течение 40 мин добавляют 1,1 г11-метил-бутанамина и перемешивают 4 ч при комнатной температуреПромывают органическую фазу воднымнасыщенным раствором карбоната натрия, высушивают ее над сульфатоммагния и выпаривают при пониженномдавлении досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле с помощьюсмеси циклогексан:этилацетат (7:3)в качестве элюанта и рекуперированный продукт перекристаллизуют издиизопропилового эфира. Таким образом получают 1,36 г И-метил-И-метилпропил 1-3-фенил-изохинолин 0карбоксамида, плавящегося при 125 Спосле перекристаллизации из диизопропилового эфира,3-Фенил-изохинолинкарбоноваякислота может быть получена из 1- -метил-фенил-изохинолина. С помощью М-бромсукцинимида сначала полу 23 1 чают 1-дибромметил-фенил-изохинолин, который затем окисляют с помощью нитрата серебра сначала в нейтральной среде, затем в основнойо среде. Эта кислота имеет т.пл. 134 СП р и м е р 52. Получение 1- 1(2- -фенил-хиназолинил)-карбонил 1-4- -пиперидин-этанола.Нагревают при 150 С в течениео4 ч 1,7 г этил-фенил-хиназолинкарбоксилата и 8 г 4-пиперидин-этанола, После охлаждения добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Сушат органическую фазу над сульфатом магния и выпаривают ее досуха при пониженном давлении. Хроматографируют остаток на силикагеле с помощью этилацетата в качестве элюанта и перекристаллизуют рекуперированный продукт из диизопропилового эфира, Получают продукт 0,5 г 1-1(2- -фенил-хиназолинил)-карбонил" -пиперидинэтанола, плавящегося при 146 С,П р и м е р 53. Получение 1-(2- -Фенил-хиназ олинил) -карбонил 1 -4- -пиперидинона.оВ атмосфере азбта и при 0 С 37 мл 1,6 М раствора бутиллития в гекса- не добавляют к 7,5 мл 1,5-диокса- .аза-спиро(4,5 -декана в 30 мл безводного тетрагидрофурана. Спустя 30 мин добавляют этил 8 г 2-Фенил- -4-хиназолинкарбоксилата в виде раствора в 30 мл безводного тетрагидрофурана. После 2 ч при комнатной температуре добавляют воду и экетрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу промывают вбдой, высушивают ее над сульфатом магния и выпаривают ее досуха при пониженном давлении, Остаток обрабатывают 100 мл ацетона и 20 мл концентрированной соляной кислоты и перемешивают 5 ч при комнатной температуре.Разбавляют водой, экстрагируют водную фазу метиленхлоридом, промывают органическую фазу 1 н. раствором гидроксида натрия, затем водой, высушивают ее над сульфатом магния и выпаривают ее досуха при пониженном давлении, Получают 1 г продукта, который хроматографируют ца силикагеле с помощью смеси толуол:диэтил:амин (95:5) в качестве элюанта. Рекуперируют 4,5 г продукта, который перекристаллизуют иэ смеси циклогексан:этилацетат (1:1). Таким обгде С- используемая концентрациязН-диаз епама;К - константа сродства, характерная для диазепама,ЬСо - концентрация продукта, необходимая для получения50%-ного ингибирования связывания Н-диаэепама.ЭСродство соединений Формулы 1 к рецепторным перебральным участкам бнзодиазецинов определяется на мембранах головного мозга крысы по методу МОНЬЕК и др.Сродство соединений формулык рецепторным участкам периферического типа определяется на мембранах почки крысы.Получены следующие результаты:Сродство к рецепторным участкам перебрального типаПродукты по К;(рМ)примеру13 0,05 0,16 255050 24разом получают 2,3 г 1-Ь 2-фенил-хиназолинил 1 -карбонил -4-пипериодинона, плавящегося при 161 С.П р и м е р 54. И,И-Диэтил-фенил-трифторметил-хинолинкарбоксамид получают согласно примеру 4исходя из 10 г 2-фенил-трифторметил-хинолинкарбоновой кислоты,30 мл тионилхлорида и 16,2 мл диэтил 1 О амина.После хроматографирования на силикагеле смесью циклогексан:этилацетат (70:30) в качестве элюанта иперекристаллизации иэ смеси диизо 15 пропилового эфира с петролейным эфиром (8:3) выделяют 9,2 г И,Ю-диэтил-фенил-трифторметил-хинолинкарбоксаьщда, плавящегося при 114 С,Р2-Фенил-трифторметил-хинолин 20 карбоновая кислота может быть получена по известному способу.Данные элементного анализа приведены в таблице,Фармакологические свойства. Сред 25 ство к рецепторным участкам бензо"диазепинов измеряется способностьюпродуктов заменять содержащий тритийдиазепам ( Н-диазепам) на его участ 5ке (месте) связывания и выражаетсяЗО величиной К 1 в микромолях (М), которая рассчитывается по ФормулеХ = --1+С/К фЭ)7 9,45101124252627384953Хлордиазепоксиды 0,08Сродство к рецепторным участкам периферического типаПродукты по К;(рМ)примеру8 0,117О 0,16015 0,03116. 0,07217 0,00918 0,36020 0,00221 0,05822 0,27037 0,1 Л39 0,05443 0,10051,. 0,045Диазепам 0,043К,-5-4864 0,004Токсикологические свойства Острые токсичности соединений формулы 1 определяли у самца мьппи перораль" но. ЬР рассчитывали после трех дней наблюдения по кумулятивному методу Ю.Л.КЕЕР МоЫегейа 1.Соединения формулы 1 ведут себя как относительно мало. токсичные вещества по отношению к мыши, поскольку 1 Р соединений составляет 200- 1000 мг/кг.Терапевтическое использование.Предлагаемые лекарственные средства, содержащие соединение формулы 1 или смесь стереоизомерных соединений, отвечающих формуле 1, ипи соль такого соединения, или смесь стереоизомерных соединений с фармацевтически совместимой кислотой, ассоциированные с фармацевтически приемлемым зксципиентом, могут быть использованы в терапии человека для лечения тревожных состояний и легочных,почечных, сердечно-сосудистых илициркуляторных расстройств. Они.могут О быть выполнены в виде таблеток, капсул, желатиновых капсул, суппозиторий, растворов для инъекции или дляперорального применения и т.д.Дозировка зависит от искомых эф фектов и используемого пути введения.Например, перорально она может составлять 10-500 мг активного веществав день с унитарными дозами, доходящими до 2-100 мг активного вещества.20 Сродство к рецепторным центрамцеребрального типаСоединения по К,(рМ)примеру2 0,397 0,4913 123 0,1728 129 0,6432 0,4334 1,0536 0,5750 0,52Сродство к рецепторным центрампериферического типаСоединения по К;(рМ)примеру19 0,9029 0,900,5431 1,4432 0,3833 0,3336 0,29 5 44 0,9045 0,2146 1,6252 2Г 2 99,7 Рассчитано: С 67,74, Н 5,11,Я 7153 в Р 15132Найдено: С 67,5, Н 5,1, 0 7.,4,Р 15,2 Составитель Г.ЖуковаТехред И.Попович Корректор М.Самборская Редактор А,Лежннна Заказ 4730/59Тираж 660 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул, Проектная, 41255050 К, и К, могут, кроме того, образовывать вместе с атомом азота, с которым они соединены, гетероциклический радикал с 5, б или 7 звенья ми, который может содержать другой гетероатом, выбранный среди азота и кислорода, и нести один или два заместителя, выбранных среди С-С -алкилгрупп, гидрокси-, оксо-, гидроксиалкилгрупп, алкильная часть которых содержит 1-3 атома углерода, Е, Х и У имеют указанные значения,либо А - азот В - группа СН, Е, Х и У имеют указанные значения, К фенильная группа, С -С -циклоалкил, Фенилалкилгруппа, алкильная часть которой содержит 1-3 атома углерода, К - Фенильная группа, С -Сб-циклоалкил, Фенилалкилгруппа, алкильная часть которой содержит 1-3 атома углерояа, или (СНд-( Б Н тик и имеет указанные значения,К, и К могут, кроме того, образовывать вместе с атомом азота, скоторым они соединены, пирролидинил,пнперидин морфолин, 1,2,3,6-тетрагидропиридил, 2,3,4,5,6,7-гексагидроацепинил, 4-оксопиперидин или пиперидинрадикал, замещенный однойили двумя С-Сэ-алкилгруппамир илигидроксигруппой в позиции 3 или 4,гидроксналкилгруппой, алкнльнаячасть которой содержит 1-3 атомауглерода,или К и Е могут быть разными С, -С-алкилгруппами, о т л и ч аю щ и й с я тем, что для получения соединения формулы 1, где А, В, К Е, Х, Е н У имеют .указанные Изобретение относится к способуполучения рацемических или стереоиэомерных производных нафталинили аэанафталинкарбоксамидов, обладающих биологической активностью,Цель изобретения - синтез новыхсоединений, обладающих ценными Фармакологическими свойствами,значения, осуществляют реакцию амина общей Формулы 11с соединением Формулы 111 где У, У, Е, А, В, В.р и К имеютуказанные значенияМ - алкоксигруппа с низшим алкилом, хлор или алкоксикарбонилоксигруппа с низшим алкилом,а для получения соединения формулы 1, где А, В, Х, У, Е, К, имеют укаэанные значения, а К - группа -(СН 1 д - ( ЗНрстщестеляют реакцию амина общей формулы Г 1, Я( М СН-С 6 НСНс соединением формулы ЧСО - Ъх где Х, У, Е, А, В, К и имеютуказанные значения,И - алкоксигруппа с низшим алкилом, хлор или алкоксикарбонилоксигруппа с низшим алкилом,и подвергают полученное таким обра" зом соединение дебенэилированию. П р и м е р 1. Получение И,11-Диэтил-фенил-хинолинкарбоксамида.Доводят до кипения 30 г 2-фенил-хинолинкарбоновой кислоты в 5100 мл тионилхлорида. После кипячения в течение 1 ч тионилхлорид выпаривают, остаток обрабатывают 100 мл толуола, который снова выпа1255050 4П р и м е р 4, 1 - 2-Фенил-хинолил-карбонил-пиперидин получаютсогласно примеру 3 исходя из 8 г2-Фенил-хинолинкарбоновой кислоты,24 мл тионилхлорида и 8,16 г пиперидина,После перекристаллизации остаткаиз диизопропилового эфира выделяют8,7 г 1-2-фенил-хинолил-карбонило-пиперидина, плавящегося при 104 С.П р и м е р 5, 4-2-фенил-хинолил 1-карбонил-морфолин получаютсогласно примеру 3 исходя из 8 г 2-Фенил-хинолинкарбоновой кислоты,24 мл тионилхлорида и 8,3 г морфолина,После перекристаллизации из эта"нола получают 8 г 4-12-фенил-хинолил - карбонил-морфолина, плавящегося при 124 С,П р и м е р 6, И,И-Диэтил-4-хлорфенил 1-4-хинолинкарбоксамидполучают согласно примеру 3 исходяиз 5 г 2-4-хлорфенил 1-4-хинолинкарбоновой кислоты, 15 мл тионилхлоридаи 18 мл диэтиламина,После перекристаллизации полученного остатка из диизопропилового эфира выделяют 4,2 г Б,М-диэтил-4-хлорфенил-хинолинкарбоксамида,плавящегося при 105 С,2-14-Хлорфенил -4-хинолинкарбоно"вая кислота может быть получена поизвестному способу,ривают. К полученному остатку добав-ляют 100 мл толуола, затем при перемешивании добавляют 70 мл диэтиламина. Кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, затем выливают реакционную смесь в 500 мл воды,Декантируют органическую фазу. Водную фазу экстрагируют 3 раза 150 млэтилацетата. Органические Фазы объединяют, сушат над сульфатом магния Ои выпаривают при пониженном давлении. После кристаллизации полученного остатка из диэтилового эфираи перекристаллизации из изопропилового спирта получают 18 г Б,И-диэтил-фенил-хинолинкарбоксамида,плавящегося при 110 С.аП р и м е р 2. И,И-Диэтил-12-пиридил -4-хинолинкарбоксамид получают согласно примеру 1 исходя из 2015 г 2- 2-пиридил 1-4-хинолин карбоновой кислоты, 45 мл тионилхлоридаи 6 мл диэтиламина,После перекристаллизации остаткаиз диизопропилового эфира получают 2514,5 г М,М-диэтил-2-пиридил.-хинолинкарбоксамида с т,пл. 100 С.2-2-Пиридил 1 -4-хинолинкарбоновая кислота может быть получена поизвестному способу, .ОП р и м е р 3, Получение 1-2-2-пиридил 1-4-хинолил 1-карбонил-пиперидина,Кипятят с обратным холодильнйком в течение 1 ч 3 г 2 - 2-пиридил- З 5 -4-хинолинкарбоновой кислоты и 10 мл тионилхлорида, Тионилхлорид выпаривают остаток обрабатывают 100 мл толуола и снова выпаривают. Затем добавляют к полученному остатку 20 мл толуола, после чего по каплям и при перемешивании добавляют 3,5 мл пиперидина. Перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Геакционную смесь затем выливают в 50 мл воды, Органическую фазу декантируют и водную Фазу экстрагируют три раза 100 мл этилацетата. Органические Фазы объединяют, про;ывают три раза по 30 мл водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. После перекристаллизации полученного остатка из этилацетата получают2,9 г 1-2-2-пиридил-хинолил- . -карбонил-пиперидина, плавящегося при158 С. П р и м е р 7, Б,И-Диэтил-4-метокси-фенил 1-4-хинолинкарбоксамидполучают согласно примеру 3 исходяиз 5 г 2- 14-метокси-фенил -4-хинолинкарбоновой кислоты, 15 мл тионилхлорида и 18,4 мл диэтиламина.После перекристаллизации остаткаиз диизопропилового эфира выделяют3, 8 г 11,М-диэтил- 14-метоксифенил 1-4-хинолинкарбоксамида плавящегооУся при 128 С.2-14-Метокси-Фенил 1-4-хинолинкарбоновая кислота может быть получена по известному способу,П р и и е р 8, При получении Б,И-диэтил-2-хлорфенил 1-4-хинолинкарбоксамида согласно примеру 3 исходя из 5 г 2-2-хлорфенил-хинолинкарбоновой кислоты, 15 мл тионилхлорида и 12,7 мл диэтиламина,После перекристаллизации остаткаиз диизопропилового эфира выделяют3,2 г И,Б диэтил-.2-2-хлорфенил-хинолинкарбоксамида, плавящегосяпри 130 С,2- 12-Хлорфенил 1-4-хинолинкарбоновая кислота может быть полученапо известному способу.5П р и м е р 9, ИИ-Лиэтил-3-трифторметил-Фенил-хинолинкарбоксамид получают по примеру 3 исходя из 6 г 2- 13-трифтор-метилфенил 1-4-хинолинкарбоновой кислоты, 1018 мл тионилхлорида и 1 8,5 мл диэтиламина.После перекристаллизации остатка из диизопропилового эфира выделяют 5,2 г И,М-диэтил-13-трифторметил-фенил-хинолинкарбокс-.оамида, плавящегося при 100 С.2-3-Трифторметил-Фенил-хинолинкарбоновая кислота может бытьполучена по известному способу.П р и м е р 10. М,Й-Лиэтил-4-Фтор-Фенил 1-4-хинолинкарбоксайидполучают согласно примеру 3 исходяиз 5 г 2-14-фтор-фенил-хинолинкарбоновой кислоты, 15 мл тионилхлорида и 19,2 мл диэтиламина,После хроматографирования остатка на силикагеле с помощью элюента,образованного смесью гексана с этилацетатом (70:30), и перекристаллиза- З 0ции таким образом полученного продукта из диизопропилового эфира выделяют 0,86 г И,И-диэтил-4-фтор-фенил 1-4-хинолинкарбоксамида, плавящегося при 114 С.352- 4-Фтор-фенил 1 -4-хинолинкарбоновая кислота может быть полученапо известному способу.П р и м е р 11. 1-12-Фенил-хинолин -карбонил-пирролидин получают согласно примеру 3 исходя из10 г 2-фенил-хинолннкарбоновойкислоты, 30 мл тионилхлорида и10,3 мл пирролидина. Таким образомвыделяют после перекристаллизации ос татка из изопропанола 5,6 г 1-12-Фенил-хинолил 1 карбонил-пирролидина,оплавящегося при 128 С.П р и м е р 12. М,Б-Диэтил,7-диметокси-фенил-хинолинкарбоксамид получают согласно примеру 3 исходя из 2,5 г 6,7-диметокси-фенил-хинолинкарбоновой кислоты, 8 млтионилхлорида и 8,2 мл диэтиламина,Таким образом получают 2,9 г Б,И -диэтил,7-диметокси-фенил-хинолинкарбоксамида в виде масла, которое в ацетоне превращается в свой хлоргидрат путем добавления растворасоляной кислоты в эфире, После перекристаллизации и ацетона вещество(хлоргидрат) имеет точку плавления,равную 140 С.6,7-Диметокси-фенил-хинолинкарбоновая кислота может быть получена по известному способу.П р и м е р 13. Б,Б-Диэтил-б-метил-фенил-хинолинкарбоксамид получают согласно примеру 3 исходя из3,2 г 6-метил-Фенил-хинолинкарбоновой кислоты, 15 мл тионилхлоридаи 12,5 мл диэтиламина.После перекристаллизации остаткаиз диизопропилового эфира получают3,1 г И,И-диэтил-б-метил-фенил-хинолинкарбоксамида, плавящегосяпри 120 С,6-Метил-Фенил-хинолинкарбоновая кислота может быть получена поизвестному способу,П р и м е р 14. И,И-Диэтил-нитро-Фенил-хинолинкарбоксамид получают согласно примеру 3 исходя из32 г 8-нитро-фенил-хинолинкарбоновой кислоты, 9 мл тионилхлорида и11,5 мл диэтиламина,После перекристаллизации остаткаиз смеси циклогексана с этилацетатом(1:1) выделяют 2,45 г И,И-диэтил-нитро-фенил-хинолинкарбоксамида,оплавящегося при 138 С,8-Нитро-Фенил-хинолинкарбоновая кислота может быть получена поизвестному способу,П Р и м е р 15, 11-Метил-И-метил-пропил-12-хлорфенил-хинолин-карбоксамид получают по примеру3 исходя из 5,7 г 2- 2-хлорфенил-хинолинкарбоновой кислоты, 15 млтионилхлорида и 15 мл И-метил-бутанамина,Получают после перекристаллизацииостатка из диизопропилового эфира5 г И-метил-М-метилпропил 1-2-12"хлорфенил-хинолинкарбоксамида,оплавящегося при 118 С,1П р и м е р 16, И,Е-Ди-метил-пропил 1 2-2-хлорфенил 1 -4-хинолин-карбоксамид получают согласно примеру 3 исходя из 2,83 г 2- 2-хлорФенил 1-4-хинолинкарбоновой кислоты,10 мл тионилхлорида и 5,16 г Мв ,метилпропил 1-2-бутанамина,После первого хроматографирования остатка на силикагеле с помощьюсмеси циклогексана с этилацетатом-хинолинкарбоновой кислоты, 20 млтионилхлорида вместо 10 мл тионилхлорида и 4,5 мл диэтиламина в 25 млпиридина вместо 3,5 мл пиперидинав 20 мл толуола. После перекристаллизации из гексана получают 3,4 гИ,И-диэтил-фенил-нафталинкарбоксоамида, который плавится при 65 С,1-фенил-нафталинкарбоновую киО слоту можно получать по известномуспособу.П р и м е р 21. И-Метил-И-метил-пропил-фенил-нафталинкарбоксамид, получают согласно примеру 2015 исходя из 4,3 г 3-Фенил-нафталинкарбоновой кислоты, 20 мл тионилхлорида и 1,5 г И-метил-бутанамина в20 мл пиридина. После перекристаллизации из петролейного эфира полу 20 чают 2,8 г И-метил-М-метилпропил 1-З-фенилнафталинкарбоксамида,плавящегося при 125 С.П р и м е р 22. И,И-Диэтил-2-хлорфенил 1 -4-хинолинкарбоксамидполучают согласно примеру 3 исходяиз 2,16 г 2 г 2-хлорфенил-.синазолинкарбоновой кислоты и 10 мл тионилхлорида, затем 1 О мл диэтиламинав 20 мл толуола, После перекристаллиЗО зации из диизопропилового эфира получают 2,2 г 1,И-диэтил-2- хлорфе-.нил 1-4-хиназолинкарбоксамида, плавяощегося при 124 С,2-12-.Хлорфенил 1-4-хиназолинкарбо 35новую кислоту можно получать следуюощим образом, При 90 С в течение 1 ч30 мин нагревают смесь 15 г И-фенил-хлор-бензамида и 11 мл тионилхло 40рида. Удаляют избыток тионилхлоридапутем отгонки при пониженном давлении и добавляют 7 г этилцианоформиатаи 18,2 г тетрахлорида олова. Доводятодо 140 С в течение 10 мин, охлажда 45ют, выливают реакционную смесь всмесь метиленхлорида и воды, промывают органическую фазу водой, высушивают ее над сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении. Путем хроматографирования остат 50ка на силнкагеле с помощью смеси ци(1;1) в качестве элюанта, затем после второго хроматографирования поддавлением на силикагеле с помощьюсмеси циклогексана с этилацетатом(7:3) в качестве элюанта получают1,8 г М,И-ди-метилпропил 1-2-12-хлорфенил 1-4-хинолинкарбоксамида,оплавящегося при 120 С.П р и м е р 17. М-Этил-И-метилпропил 1-2- 12-хлорфенил-хинолинкарбоксамид получают согласнопримеру 3 исходя из 2,8 г 2-2-хлорфенил 1-4-хинолинкарбоновой кислоты, 10 мл тионилхлорида и 4 г Б-этил-бутанамина,После перекристаллизации остаткаиз диизопропилового эфира получают0,9 г М-этил-И-метилпропил 1-2 - 2-хлорфенил 1-4-хинолинкарбоксамиода, плавящегося при 95 С.П р и м е р 18, 1 - 2-2-Хлорфенил 1-4-хинолил-карбонил-пиперидинполучают согласно примеру 3 исходяиз 2,8 г 2- 2-хлорфейил-хинолинкарбоновой кислоты, 10 мл тионилхлорида и 3,4 г пиперидина.После перекристаллизации остаткаиз этилацетата выделяют 2,1 г 1-1 2"- 2 - хлорфенил 1-4-хинолил 1 карбонило-пиперидина, плавящегося при 129 С.П р и м е р 19. И,Б-Диэтил- 2-тиазолил -4-хинолинкарбоксамид получают согласно примеру 3 исходяиз 0,8 г 2-12-тиазолил-хинолинкарбоновой кислоты, 20 мл тионилхлорида и 10 мл диэтиламина,После хроматографирования остатка на силикагеле, используя в качестве элюанта смесь хлороформа с этилацетатом (9:1), выделяют 0,3 г М,И-диэтил-2-тиазолил-хинолинокарбоксамида, плавящегося при 97 С,2- 2-Тиазолил 1-4-хинолинкарбоновую кислоту получают путем воздействия изатина (1,4"1(Т моль) на 2-ацетил-тиазол (1,3 10 моль) в среде, образованной 30 мл водного 6 н,раствора гидроксида калия и 10 млэтанола, при температуре кипения собратным холодильником. Она имеетт,пл. 250 С.2-Ацетил-тиазол может быть получен по известному способу.П р и м е р 20. З,И-Диэтил-Фенил-нафталинкарбоксамид получают согласно примеру 3, используя5 г 3-фенил-нафталинкарбоновой кислоты вместо 3 г 2-12-пиридил 3-4 клогексан:этилацетат (9:1) в качестве элюанта выделяют 7 г продукта,который обрабатывают при кипении10 мл 5 н, гидроксида натрия и 30 млэтанола, Удаляют этанол путем отгонки при пониженном давлении, обрабатывают остаток водой и эфиром. Путем подкисления водной фазы получают 2,3 г9 12550 2-2"хлорфенил 11 -4-хиназопинкарбоновой"кислоты, плавящейся при 171 С.П р и м е р 23. 1-2-Фенил-хинолил 1-карбонил-пиперазий получают . следующим образом,Кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч 30 г 2-фенил- -хинолинкарбоновой кислоты в 90 мл тионилхлорида, Тионилхлорид выпаривают, остаток обрабатывают 100 мл 1 О диэтилового эфира и снова выпаривают, Остаток порциями добавляют в перемешиваемый раствор 51,6 г пипера- зина в 250 мл метиленхлорида, Перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Раствор затем обрабатывают 500 мл метилепхлорида и .400 мл воды.,Органическую Фазу отделяют и водную Фазу промывают 3 раза 100 мл метиленхлорица. Органичес О кие Фазы объединяют, промывают 150 мл воды, высушивают над суг 1 ьфатом магния и выпаривают при пониженном давлении.Остаток обрабатывают 200 мл вод ного 0,1 н. раствора уксусной кислоты. Нерастворившуюся часть отфильтровывают, промывают 3 раза по 20 мл водного 0,1 н. раствора уксусной кислоты. Йильтрат и промывные растворы ЗО объединяют и подщелачивают добавлением концентрированного раствора гидроксида калия, и экстрагируют 3 раза 150 мл метиленхлорида. Органическую Фазу промывают 3 раза 60 мл воды, высушивают над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента смесь толуола с диэтиламином (9:1). Таким образом полученное сырое основание растворяют в этаноле, затем превращают в его дихлоргидрат путем добавления раствора соляной кислоты в эфире. После перекристаллизации из этанола получают 2,4 г дихлоргидрата 1- 12-фенил-хинолил- -карбонил-пиперазина, плавящегося выше 250 С.П р и м е р 24. Получение И,М-диэтил-14"метил-Фенил 1-4-хинолинкарбоксамида.К 5,5 мл диэтиламипа в 50 мл без водного тетрагидрофурана при комнатной температуре и в атмосфере азота добавляют 22,5 мл 1,6 М раствора 50 10бутиллития в гексане, После перемешивания в течение 15 мин охлаждаютдо 0 С, затем медленно вводят 5,25 гэтил-4-метил-фенил 1-4-хинолинкарбоксилата. Перемешивают 2 ч прикомнатной температуре. Затем медлен.но при комнатной температуре и приперемешивании добавляют уксусную кислоту вплоть до обесцвечивания и получения желтого цвета раствора, После этого добавляют 100 мл воды, вы"паривают тетрагидрофуран при пониженном давлении и экстрагируют3 раза 100 ип этилацетата. Органическую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Остатокхроматографируют на силикагеле с помощью смеси циклогексан/этилацетат(80:20) в качестве элюанта, Послеперекристаллизации таким образом выделенного сырого продукта из диизопропилового эфира получают 1,1 г Б,И-диэтил- 14-метил-Фенил 1-4-хинолинокарбоксамида,плавящегося при 145 С.Этил-14-метил-фенил -4-хинолинкарбоксилат может быть получен воздействием этанола на 2-14-метил-фенил 1"4-хинолинкарбоновую кислоту вприсутствии концентрированной сернойокислоты, Он имеет тпл. 52 С.2-14-Метил-Фенил 1 -4-хинолинкарбоновая кислота может быть полученапо известному способу,П р и м е р 25. Б,И-Лиэтил-фе нил-хиназ олинкарбоксамид получают -согласно примеру 24 исходя из 2,9 гэтил-фенил-хиназолинкарбоксилата,3 мл диэтиламина, 10 мл 1,6 М раствора бутиллития в гексане и 10 мл тетрагидрофурана. После перекристаллизации из этанола получают 2,2 г И,И-диэтил-Фенил-хиназолинкарбоксоамида, плавящегося при 127 С,Этил-Фенил-хиназолинкарбоксилат может быть получен по известномуспособу, избегая гидролиза до кислоты. Он имеет т,пл. 55-56 С.о1П р и м е р 26. 1- (2-фенил-хиназолинил)-карбонил-пирролидин получают по примеру 24 исходя из 3 гэтил-фенил-хиназолинкарбоксилата,3 мл пирролидина, 15 мл 1,6 М раствора бутиллития в гексане и 25 тетрагидрофурана. После перекристаллизации из этанола получюот 2,1 г 1-1(2-Фенил-хиназолинил)-карбонил 1-пирролидина, плавящегося при 153 С30 1П р и м е р 27. 1 -(2-Фенил-хиназолинил) -карбанил 1-пиперидин получают па примеру 24 исходя из 3,3 гэтил-фенил-хиназолинкарбоксилата,2,5 мл пиперидина, 15 мл 1,6 М раст- Гвора бутиллития в гексане и 20 млтетрагидрофурана, После перекристаллизации из этанола получают 2,6 г1-(2-фенил-хиназолинил)-карбонил 1- о-пиперидина, плавящегося при 160 С. 1 ОП р и м е р 28. 4- (2-Фенил-хиназолинил)-карбонил 1-морфолин получают па примеру 24 исходя из 3,1 гэтил-фенил-хиназолинкарбоксилата,2 мл морфолина, 15 мл 1,6 М раствора 15бутиллития в гексане и 20 мл тетрагидрофурана. После перекристаллизации из этанала получают 3 г 4-1(2-фенил-хиназолинил)-карбонил -о-морфолина, плавящегося при 148 С, 20П р и м е р 29. 1 - 1(2 - Фенил-хиназолинил)-карбонил -4-пиперидинол получают по примеру 24 исходяиз 2 г этил-фенил-хиназолинкарбоксилата, 1,4 г 4-пиперидинала, 2518 мл 1,6 М раствора бутиллития вгексане и 30 мл тетрагидрафурана.После перекристаллизации из смесиметанола с метиленхлоридом получают2,1 г 1- (2-фенил-хиназолинил)-карбонил 1-4-пиперидинала, плавящеОгася при 209 С.П р и м е р 30, 2,3,4,5,6,7-Гексагидра-1(2-фенил-хиназалинил)-карбонил азепин получают по примеру 24 исходя из 3 г этил-фенил-хиназолинкарбоксилата, 2,8 мл2,3,4,5,6,7-гексагидро-азепина,15 мл 1,6 М раствора бутиллития вгексане и 20 мл тетрагидрофурана, 40После перекристаллизации из этаналаполучают 2 г 2,3,4,5,6,7-гексагидро(2-фенил-хиназолинил) -карбо,нил-азепина, плавящегося при 140 С.оП р и м е р 31, 4-Метил-(2-Фенил-хиназалинил 1-карбанил 1-пиперидин получают по примеру 24 исходяиз 3 г этил-фенил-хиназолинкарбоксилата, 2,95 мл 4-метил-пиперидина, 15 мл 1,6 М раствора бутиллития в гексане в 20 мл тетрагидрофурана, После перекристаллизациииз этанола получают 1 г 4-метил(2-фенил-хиназолинил)-карбонил 1 -о-пиперидина, плавящегося при 138 С.П р и м е р 32. Метил- 1(2-фенил-хиназолинил)-карбанил 3-пиперидиц получают по примеру 24 исходя;050из 3 г этил-фенил-хиназолинкарбоксилата, 3 мл 3-метил-пиперидина, 15 мл 1,6 М раствора бутиллития в гексаче и 20 мл тетрагидрафурана. После перекристаллизациииз диизопрапилавога эфира получают1 г 3-метил- 1(2-фенил-хиназолинил) -карбонил 1-липеридина, плавящегося при 116 С.П р и м е р 33, 2-Г 1 етил-1,2 --фенил-хиназолинил) -карбонил -пиперидин получают по примеру 24 исходя из 3 г этил-фенил-хиназолинкарбоксилата, 3 мл 2-метил-пиперидина, 15 мл 1,6 М раствора бутиллития в гексане и 20 мл тетрагидрофурана, После перекристаллизациииз этанола получают 1,7 г 2-метил- 1(2-фенил-хиназалинил)-карбонил 1-пиперидина, плавящегося при150 С,П р и м е р 34, 1-(2-Фенил,-4-хиназалинил -карбанил 1-3-пиперидин-метанол получают па примеру 24исходя из 3 г этил-фенил-хиназолинкарбоксилата, 2,9 г 3-пиперидин-метанола, 31 мл 1,6 М раствора бутиллития в гексане и 20 мл тетрагидрофурана. После перекристаллизациииз этилацетата получают 1 г 1-1( 2-фенил-хиназолинил) -карбонил 1-3-пиперидин-метанола, плавяшегася при142 С,П р и м е р 35, Получение И,Г 1-диэтил-хлор-4-хлор-фенил 1-4-хинолинкарбаксамида.1К 3 мл диэтиламина в 15 мл безводного тетрагидрофурана добавляют при комнатной температуре и в атмосфере азота 12,5 мл 1,6 М раствора бутиллития в гексане, После перемешивания в течение часа охлаждают до -65 С, затем медленно вводят 3,4 г этил-Ь-хлор-14-хлорфенил-хиналинкарбоксилата в 15 мл тетрагидрофурана, Перемешивают в течение 2,5 чопри -65 С, затем вводят 4 мл ледяной уксусной кислоты, оставляют реакционную смесь для того, чтобы температура среды повысилась до - 10 С, добаовляют 50 мл воды и оставляют температуру повышаться да комнатной. Выпаривают тетрагидрофуран, экстрагируют нерастворимую часть 3 раза 50 мл этилацетата. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении.Полученный остаток хроматограАируют на силикагеле смесью циклогексан:хлороформ (50:50) в качестве элюанта. После перекристаллизации изэтилацетата таким образом полученного сырого продукта получают 1,1 гИ,Я-диэтил-б-хлор-14-хлорфенил 1 --хинолинкарбоксилат может быть получен воздействием этанола на 6-хлор-14-хпорфенил 1-4-хинолинкарбоновую,кислоту в присутствии концентрированной серной кислоты, Он имеет т.пл. 15130 С.6-Хлор-14-хлорфенил 1-4-хинолинкарбононая кислота может быть синтезиронана согласно известному способу.П р и и е р 36, Б,И-Диэтил- 13- 2 О-хпорфенил 1-4-хинолинкарбоксамид получают по примеру 35 исходя из 4,3 млдиэтиламина, 20 мл 1,6 М раствора бу-,тиллития н гексане и 3,2 г метил-3-хлоренил 1-4-хинолинкарбоксилата, БТогда получают 3,4 г И,М-диэтил- 13-хлорфенил 1 -4"хинолинкарбоксамида,который превращают в его хлоргидратдобавлением к раствору продуктан ацетоне раствора соляной кислотын диэтиловом эфире. После перекристаллизации из смеси этанол:диэтиловый эфир 1,2:1) этот хлоргидрат имеет т.пл. 165 С,Метил- СЗ-хлорфенил 1-4-хинолин 35карбоксилат может быть получен воздействием метанола на 2-13-хлорфенил 1-хинолинкарбоновую кислоту вприсутствии концентрированной сернойокислоты. Он имеет т.пл. 101 С, ,О2-13-Хлорфенил -4-хинолинкарбоновая кислота может быть полученапо известному способу .П р и м е р 37. М,М-Диэтил- 3,4-дихлорфенил-хинолинкарбоксамид15получают по примеру 35 исходя из5 мл диэтиламина, 23 мл 1,6 М раствора бутиллития в гексане и 4 г этил-3,4-дихлорфенил-хинолинкарбоксилата. После трех перекристаллизаций остатка из изопропанола выделяют 2,5 г И,И-диэтил- 3,4-дихлор-фенил-хинолинкарбоксамида,оплавящегося при 170 С,Этил-13,4-дихлорфенил 14-хинолинкарбоксилат может быть получен воздействием этанола на 2-3,4-дихлор-Фенил 1-4-хинолинкарбоновую кислоту в присутствии концентрированной серной кислоты, Он имеет т.пл.74 С,2-3,4-Дихлор-фенил -4-хинолинкарбоновая кислота может быть получена по известному способу.П р и м е р 38. М,Б-Диэтил-2-ФторЬенил-хинолинкарбоксамидполучают по примеру 35 исходя из27 мл диэтиламина,12,5 мл 1,6 Мраствора бутилития в гексане и 2 гэтил-12-фторфенил 1-4-хинолинкарбоксилата, После перекристаллизацииостатка из диизопропилоного эфиравыделяют 2 г И,Б-диэтил-2-АторФенил -4-хинолинкарбоксамида, планяощегося при Ч 2 С,Этил-1 2-Фтор-Аенил 1-4-хинолинкарбоксилат может быть получен воздействием этанола на 2- 12-Фтор-фенил 1-4-хинолинкарбоновую кислоту н присутствии концентрированнойасерной кислоты, Он имеет т,пл, 86 С.2-12-Фторфенил 1-4-хинолинкарбоновая кислота может быть полученапо известному способу,П р и м е р 39, Получение 1-11 2-(2-хлорфенил)-4-хинолил 1-карбонил,6-диметилпиперидина,Кипятят с обратным холодильникомн течение 1 ч 5,7 г 2-12-хлорфенил 1-4- хинолинкарбоновойкислоты и 15 млтионилхлорида. Выпаривают тионилхлорид, остаток обрабатывают 40 млтолуола и снова выпаривают.Затем добавляют к полученномуостатку 50 мл толуола, после чегопо каплям вводят 678 г 2,6-диметил-пипериднна при перемешивании. Перемешивают в течение часа при комнатной температуре, отфильтровывают осадок и Аильтрат выпаривают при пониженном давлении, Остаток обрабатывают 50 мл ноды и 50 мл хлороформа.Органическую фазу декантируют и водную Фазу экстрагируют 50 мл хлоро-Форма, Органические Фазы объединяют,сушат над сульЪатом магния и выпаривают при пониженном давлении.После перекристаллизации полученного остатка из этилацетата получают 3,8 г 1- 2-(2-хлорфенил)-4-хинолин 1- -карбонил,6-диметил-пиперидина,оплавящегося при 163 С.П р и м е р 40, Получение И,Я-диизобутил- 12-хлорфенил-хинолинкарбоксамида.-4-хинолинкарбоновой кислоты, Переомешивают в течение часа при 0 С, Раствор выпаривают при пониженном давлении, Остаток обрабатывают 100 млметиленхлорида. Органическую фазупромывают 3 раза 100 мл воды, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении.После перекристаллизации остаткаиз ацетонитрила выделяют 7,9 г И,И-диметил-Фенил-хинолинкарбоксамида, плавящегося при 158 С.П р и м е р 43. Н-Метил-И-метилпропил -2-фенил-хинолинкарбокс-.амид получают по примеру 42 исходяиэ 10,7 г хлоргидрата хлорангидрида 2-фенил-хинолинкарбоновой кислоты и 10,5 г Ч -метил-бутанамина в 75 мл метиленхлорида. После перекристаллизации из ацетонитрила .выделяют 10,1 г М-метил-И-метилпропил 12-фенил-хинолинкарбоксамиода, плавящегося при 146 С,П р и м е р 44. 2-Фенил-(1,2,3,6-тетрагидро-пиридил) -карбонил 1-хинолин получают по примеру 41 исходя из 1 О г 1,2,3,6-тетрагидропиридина в 75 мл метиленхлорида и2-Фенил-хинолинкарбоновой кислоты.Полученное основание растворяютв диэтиловом эфире, затем превращают в его хлоргидрат добавлениемраствора соляной кислоты в этаноле. После перекристаллизации из этанола выделяют 7 г 2-фенил-(1,2,3,6-тетрагидро-пиридил) -карбонил 1-хинолина в виде хлоргидрата,имеющего нечеткую точку плавления между130 и 140 С.П р и м е р 45. 1 -Бензил-метил-фенил-хинолинкарбоксамид получают по примеру 41 исходя из 14,5 гбензилметиламина в 100 мл метиленхлорида и 9,1 г хлоргидрата хлорангидрида 2-Фенил-хинолинкарбоновойкислоты,После перекристаллизации иэ ацетонитрила выделяют 7 г И-бензил-И-метил-Фенил-хинолинкарбоксамидаоВплавящегося при 106-110 С,15 1 25.51Кипятят с обратным холодильником в течение часа 2,8 г 2- 12-хлорфенил 1 - -4-хинолинкарбоновой кислоты в 10 мл тионилхлорида. Выпаривают тионилхлорид, остаток обрабатывают 40 мл толуола и снова выпаривают. Тогда добавляют к полученному остатку 20 мл толуола и прикапывают при перемешивании раствор 5,16 к диизобутиламина в 20 мл толуола. Перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, выпаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают 50 мл хлороформа и 100 мл воды. Органическую фазу декантируют, высушивают 15 над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении.Полученный остаток растворяют в 100 мл этилацетата, органическую Фазу экстрагируют 100 мл 1 н. раствора 2 О уксусной кислоты, промывают 4 раза 100 мл воды, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают ацетоном и после добавления 25 раствора хлористого водорода в эфире выделяют 1,5 г хлоргидрата Г 1,Ю-диизобутил- 12-хлорфеиил 1-4-хинолинкарбоксамида, плавящегося при 124 С.РП р и м е р 41, Получение Б-метил-И-Фенил-фенил-хинолинкарбоксамида.К раствору 12,8 г 11 -метиланилина в 75 мл метиленхлорида, охлажденному . до 0 С, при перемешивании порциямиов течение 15 мин добавляют 10,7 г хлоргидрата хлорангидрида 2-Фенил- -4.-хинолинкарбоновой кислоты. Перемешивают 2 ч 30 мин при 10 С. Полученный раствор промывают 120 мл 40 20 -ного раствора уксусной кислоты в воде. Уксуснокислый раствор экстрагируют 100 мл метиленхлорида, Органи ческие Фазы объединяют, промывают ,3 раза 1 ОО мл воды, сушат над суль-. фатом магния и выпаривают при пониженном давлении.После перекристаллизации остатка из ацетонитрила, получают 9,1 И-метил-И-Фенил-Фениг-хинолинкарбоксоамида, плавящегося при 141 С.П р и м е р 42, Получение И,И-диметил-фенил-хинолинкарбоксамида,К перемешиваемому раствору 18,9 г И,И-диметиламина в 100 мл метиленОхлорида, охлажденному до О С, в течение часа порциями добавляют 10,7 г хлоргидрата хлорангидрида 2-фенилП р и м е р 46. И-Циклогексил-М-метил-Фенил-хинолинкарбоксамидполучают по примеру 41 исходяиз 9,1 г хлоргидрата хлорангидрида2-Фенил-хинолинкарбоновой кислотыи 13,5 г И -метил-циклогексиламинав 100 мл метиленхлорида.

Смотреть

Способ получения рацемических или стереоизомерных производных нафталинили азанафталинкарбоксамидов