Способ получения конденсированных пиримидинов или их солей, или их оптических изомеров — SU 969165 (original) (raw)

969165 20 19 е1 Ю 11 1м Ойч 43 1.с сс101 Вз4 О 1 4 Оаф О 1 О Аф ВФ 4 Ъ 1 Ч 1 мм ф М вфив щ е Л 1 ЧещВ 1 Ч Ч И- во аьМ 3 МО ВО,Вй ВФВОВ 014СО ВО М 4 ов1 Ч Вйе мо К) -ФВО влл ф е Ю Феефф лл 1 Ч ф ооВ ааф м В 4 Вф 4 Ф ю в во.э а 44 ф Е Ф ВФ аа лв вВ ф 4 И ВЮО оиа И И,Э.ф л ф 4 В ь ММаа 1 1 т 1 01 з1 Э 1 1 151,1 во ЛВф В- вв ф " Ф%Ъ Ч 4 ф ф Р Л, И М ф оч оВВ во Ооф ИО ИИ е ОЭ 1 Члл ЧЮ ВФ вв Ч, +4 Гви ввО ое4 Вфайф МЮ Ч. В фф Ив Ч И М 1 Ч В В ив Вф ВОа о ИИВ1 -1 аа фф О 1 ЗоО 1 З0110о И И С:1 1 в СО о ф РВ с о 1 4 Ц с о а с И М 3 ЧЩ о У о о З в з 611 Чйл о1 ЧВ ов3Чье ДьаьЧМ ЧВВ Мф 1 Ч ч з з хС О 3 1" Э й щ щ аеачЛОч ч мфщ ЕВ л-ю во ффр че- е-, вв оа фф ов1- о л- Р о ф Ф аа ч ч во Эао 1 Ч Л ЩФО аа ва Ч щ.сО Ч ввл 1 Ч Ч О 1 Чщ сО сО М ф 1 Ч оф ощ ч а Оч 1 Ч Л а- В щ - Ф ввчааа ло о е- Фаа В Ф аф вщф щщ вЕф Оа о.о аа ч ф ф вфф а а мф Фчо аа 4 а у д, щОч Оф вм вф 1 юв м а м афсО О рч РО ,о вв аО аа Я л о ц х оФ фв аа 3 ОД 1 1 1 1о о Й РЧ ч сО о О Е 1 а ау РЮф ХХ КЭ о а Эох о С С, о о 1,111 Х Х Х1,1 Хх5 24бензанилина, перемешивают на водяной бане в течение 8 ч, после чего получают 3-этоксикарбонил-бензилиден"б-метил-оксо,7,8,9-тетрагидро" -4 Н-пиридо( 1,2 а)"пиримидин. Реакционную смесь растворяют в 300 мл бензола и встряхивают с 5/-ной соляной кислотой. Бензольную базу высушивают, выпаривают и остаток перекристаллизовываот из этанола дважды. Получают желтый 3-этоксикарбонил-бензилиден "6-метил-оксо,7,8,9-тетрагидро- -4 Н-пиридоО,2 а)пиримидин с т.пл. 138 139 ОС. Этот продукт, будучи смешан с продуктом, полученным в соответствии с примером 2, не дает депрессии температуры плавления.П р и м е р 77, 55,6 г 3-этоксикарбонил- карбоксиметилен) -4-оксо- -617,8,9-тетрагидроН-пиридо 1,2 а) пиримидина превращают в суспензию в 400 мл этанола. Реакционную смесь насыщают газообразным хлористым водородом при перемешивании и внешнем охлаждении, затем оставляют стоять при комнатной температуре в течение ночи, Этанол отгоняют при пониженном давлении, а затем полученный остаток перекристаллизовывают из эта. нола, Получают 3-этоксикарбонил- "(этоксикарбонилметилеи)-4-оксо- -6,7,8,9-.тетрагидроН-пиридо (1,2 а) пиримидин с т.пл. 120"121 С. Выход 90.Вычислено, Ж: С 58,82; Н 5,921 й 915Найдено, 3: С 58,72 Н 5,70; й 9,29.Аналогично примеру 77, используя соответствующие исходные материалы, получают соединения, прьмЬденные в .табл. 4.23 96916Л р и м е р 74, 236 г 3-этокси-укарбонил-метил"оксо,78,9-тетрагидроН-пиридо 1,2 а)пиримидина и10,0 моногидрата глиоксиловой кислоты подвергают взаимодействию и полу- %ценный 3"этоксикарбонил-метил-карбокси-(1-гидроксиметил) 1"4-ок"со,7,8,9"тетрагидроН-пиридо(1,2 а)пиримидин нагревают в 150 мл этанолапри перемешивании в течение 3 ч, После охлаждения кристалы отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола, получают 3-этоксикарбонил-метил-карбоксиметилен)-4-оксо,7,8,9"тетрагидро"4 Н-пиридо 1,2 а) пиримидин с т.пл 110-112 ОС. Выход 51.Вычислено, 3: С 57,53; Н 5,52;И 9,58,Найдено, 4; С 57,32 Н 5,60;П р и и е р 75. Маточный бензольный слой, полученный в примере 17, ис.паряют в вакууме. Остаток растворяютв 1 О мл этанола, после чего добавляют 15 мл этанола, содержащего 163, 25хлористого водорода. После перекристаллизации из этанола получают 3,6-диметил"9-5-нитро"Фурфурилиден)-4-оксо, 7,8,9-тетрагидроН-пири.до(1,2 а 1 пиримидиниумгидрохлорид с Зфт,пл. 215"216 С.Вычислено, Ф: С 53341 Н "7"1й 12,44 С 1 10,50 вНайдено, 3: С 53,22; Н 4,83",1 12,55; С 1 10,55. 35П р и м е р 76, 3-Этоксикарбонил-( 1-йениламинобензил)-6-метил-оксо,7,8,9-тетрагидроН-пирйдо 11,2 а)пиримидин, полученный привзаимодействии 47,2 г З-этоксикарбо-,40нил-б-метил-оксо,7,8,9-тетрагидроН"пиридо(1,2 а) пиримидина и 36,2 г1: СН-Х 1 х е е ее еьаТ,пл., С, растворитедля кристаллизации Пример ыиисленоайдено,ход 8,75 82901 9.99 9,48 2 2 ИС Н . 8 алентнасвязь зопропанол ) 29 32 21-123нзопропанол ) 79 Нтанол) метано но приме исходнил-ме ксо 2 а) пи бонил етиле 4 Н-пи темпераы с про 78 9. 14,7 г 3-эт 4 оксо, 7,8,9 11,2 а) пиримиди ты нагревают в 0,25. г серной ойорма, а воду при этери 14 икаци Пример карбонил-метил рагидро"4 Н"пирид "9-уксусной кисл с 4,6 г этанола, лоты и 25 мл хло торая выделяется кси- тетмеси 2; Н 6,9(1; но; Г аи ,65 и П р и м е р 87. 14,7 г 3-этоксикарбонил-б-метил-оксо,7,8,9"тетрагидроН-пиридоЛ 1,2 а) пиримидин-уксусной кислоты нагревают в смеси с 23 г этанола и 5 мл серной кислоты в течение 5 ч, после чего этанол отгоняют при пониженном давлении 45и остаток выливают на лед и встряхивают с хлороформом. Раствор хлороформа высувивают и испаряют при пониженном давлении, получают этиловый эйир3-этоксикарбонил-б-метил-оксо-б,7, и8,9-тетрагидроН-пиридо(1,2 а)пиримидин"уксусной кислоты в виде некристаллизуюцегося желтого масла,выход 501,Вычислено : 0 59,62; Н 6,88;й 8,69. П р и м е р 88. Аналоги ру 87 используя в качестве го материала 3-этоксикарбон тил-( карбоксиметилен 7-4 "о 8,9-тетрагидроН-пиридо(1, мидии, получают 3-этоксикар -6-метил"(этоксикарбонилм -4-оксо-бт 7,8,9-тетрагидродо (1,2 аЯ пи римидин.Продукт не дает депресси туры плавления смеианной пр пуктом, полученным в пример27 969165непрерывно собирают в водяном сепар торе.Реакционную смесь встряхивают сдвумя порциями по 30 мл (53 по весураствора карбоната натрия, сушат иотгоняют хлороФорм при пониженномдавлении, получают этиловый эйир 3-этоксикарбонил-б-метил-.4-оксо -6,7,8,9-тетрагидроН-пиридо Ц,2 а)пиримидин-уксусной кислоты в виде некристаллизующегося масла,Вычислено, 3: С 59,62; Н 6,88,й 8,69.Найдено, Ж: С 59,70; Н 6,98;.й 8,54. фзП р и м е р 90 Аналогично при.меру 89, используя в качестве исходно:го соединения 3-этоксикарбонил-метил-(карбоксиметилен)-4-оксо,7,8,9-тетрагидроН-пиридо(1,2 а)пиримидин, получают 3-этоксикарбонил-ме";тил-(этоксикарбонилметилен) - 4-оксо,7,8,9-тетрагидроН-пиридо(1,2 а)пиримидин с т.пл. 134- 135 С.Этотпродукт при смещении с продуктами,23полученными в примерах 78 и 87, недает депрессии температуры плавления.П р и м е р 91. 43,84 г 3-этоксикарбонил-метил- карбоксиметилен) Зф-4-оксо,7,8,9-тетрагидроН-пиридо(1,2 а) пиримидина суспендируют в400 ил метанола. Смесь насыщают газообразным хлористым водородом при перемеиивании при 0-5 С и реакционную 35смесь оставляют на ночь в "холодиль.нике. Реакционную смесь выпариваютпри пониженном давлении и остаток сме.шивают с 200 мл воды, Осадившиесякристаллы отФильтровывают, промывают; вводой и перекристаллизовывают из н -проанола. Получают 3-метоксикарбонил 1-6-метил"9" Ьетоксикарбонилметилен)"4-оксо"67,89-тетрагидроН"пиридо 1,2 а)пиримидин, т.пл. 135-137 С. Вы-ффход 80.Вычислено, Ф: С 57531 Н 552й 9,58,Йайдено, 4: С 57,66; Н 5,34;1,1 9,60,5 ЕП р и и е р 92. 50 г 3-этоксикарбонил-метил 4-оксо,7,8 9-тетра"гидроН-пи ридо 1,2 а )пиримиди н-ил-уксусной, кислоты растворяют в метаноле и в течение 5 ч пропускают га- Изообразный хлористый водород при-10 С. Реакционную смесь оставляютна ночь при комнатной температуре, а 28затеи выпаривают в вакууме. Остатокрастворяют в воде и доводят до рН 7водным раствором бикарбоната натрия.После экстрагирования бензолом ивыпаривания раствора получают метиловый эФир 3-метоксикарбойил-метил-оксо,7,8,9-тетрагидроН-пиридо(;1,2 а)пирймйдина, т.пл. 101-103 С( после перекристаллизации из этилацетата), Выход 67,Вычислено, Ж: С 57,24; Н 6,17111 9,52Найдено, Ж: С 57,57; Н 6,34;М 9,50.П р и м е р 9358,8 г метиловогоэфира 3-метокси карбонил-метил-оксо,7,8,9-тетрагидроН-пиридо( 1,2 а)пиримидин-уксусной кислоты перемешивают с водным раствором едкого натра.Реакционную смесь нейтрализуют соляной кислотой, Выпавшие кристаллы отфильтровывают, получают 3-карбокси-б-метил-оксо,7,8,9-тетрагидроН-пиридо 1,2 а)пиримидин-уксуснуюкислоту, Выход 753. Т.пл. 190 С ( сразложением, после перекристаллизациииз пропанола) .Вычислено, Ф: С 54,13; Н 5,30;й 1 О 52.Найдено, 3: С 54,17; Н 5,32 1й 10,31.П р и м е р 94. 0,65 г магния подвергают взаимодействию с 20 мл этанола в присутствии 0,1 г Иода в качестве катализатора, К раствору магнийэтилата, полученному таким образом, добавляют 14,7 г 3-этоксикарбонил-метил-оксо,7,89-тетрагидроН-пиридо 1,2 а)пиримидин-уксусной кислоты в 300 мл этанола, Реакционную смесь.нагревают:о кипения,отФильтровывают и Фильтрат выпаривают, в вакууме. Таким образом, получают13,0 г сырого 3-этоксикарбонил-метил"оксо"6,7,8,9-тетрагидро"4 Н"пиридо 1,2 а)"пиримидин"9-ацетата. Т.пл.360 фС 1,с разложением, после перекристаллизации из смеси этанола и этилацетата 1.Вычислено, 4: С 55,051 Н 560;М 9,17,Найдено, Ф: С 54,18; Н 5,68,118 93.П р и м е р 95, 50 г 3-(этокси"карбонилмвтил 1-6"метил-оксо,7,8,9"тетрагидро"4 Н-пиридо(1,2 а)пиримидина подвергают взаимодействию с28,2 г 5-нитро"2-Фурйурола и получен-9-(5-нитро" Фурил) - гидроксиметил" оксо,7,8,9-тетрагидроН-пири"до(1,2 а) пиримидин без промежуточноговыделения кипятят в смеси 600 мл бен 1зола и 2 мл 116 по весу) растворахлористого водорода в этаноле, в кол"бе, снабженной водяной. ловушкой, азатеи реакционную смесь выпариваютпри пониженном давлении. Полуценный 1 Оостаток дважды перекристаллизовываютйз этанола, содержащего хлористыйводород. Получают 3-( этоксикарбонилметил )-б-метил-(5-нитро-ФурФурилиден)-3-оксо-б,7,8,9-тетрвгидро- ц-4 Н-пиридо 1,2 апиридинилгидрохлорид .Выход 723.Вычислено, /: С 52,76; Н 4,92;И 10,43; С 1 8,65.Найдено, : С 52,98; Н 4,86; 20М 10,26; С 1 8,63.П р и м е р 96. 5 г 3-этоксикарбо"нил-б-метил-оксоН-пиридо(1,2 а )пиримидин-уксусной кислоты перемеошиваат в течение 1 ц при 70-80 С в50 мп 10-ного раствора гидроокисинатрия. После охлаждения до комнатнойтемпературы рН раствора доводят до,3 добавлением раствора соляной кисло 1ты. Выделившееся в осадок белое крис-Эвт алли це ское веще ст во отФильтровывают,промывают и сушат,Получают 3,4 г ( 795/) 3-карбокси-б-метил-оксо,7,8,9-тетрагидро"4 Н-пиридо(1,2 а)пиримидин"уксусной мкислоты, которая при смешении с продуктом, полученным в примере 93, недает депрессии температуры плавления.П р и м е р 97. Аналогично приме"ру 77 из 6-метил-оксо-тетраФфгидро"4 Н-пиридо 1,2 а 7 пиримидин-уксусной кислоты получают в результатеэтерификации метиловый эир 6-метил",Я 8,10.П р и м е р 99. 2,1 г И -бензилиден-метил-оксо"6,7,8,9"тетрагидроН-пиридо(1,2 а)риримидин"3-карбогидразида и 1,06 г бензальдегида в200 мл этилового спирта в присутствииб капель концентрированной солянойкислоты кипятят в течение 8 ч с обратным холодильником. После охлажденияреакционной смеси отфильтровываютвыделившееся в осадок кристаллическое9вещество, получают 3,6 г (90)йЪ-бис"(бензилиден )-6"метил"4-оксо,7,8,9-тетрагидроН-пиридо(1,2 а ),пиримидин- карбогидразида, т. пл,236,238 С ( из диметилйормамида),Вычислено, 4: С 72,34 И 5,57;814,06,Найдено, Й; С 72,05 Н 5,5" 113,96,П р и и е р 100. 1,57 г 3 этоксикарбонил-1, метил- карбоксине тил ) 1-4-оксо7,8,9-тетрагидроН-пиридо 1,2 а)пиримидина растворяют в 40 млметилового спирта. При 0 Г я этомуметанольному раствору медленно прибавляют раствор диазометана5,5 мольв диэтиловом эмре. Реакционную смесьвыдерживают при указанной температуре в течение 2 ч, после чего упаривают. Полученный остаток растворяютв 20 мл бензола, раствор дважды экстрагируют 5-ным раствором гидроокисинатрия по 10 мл раствора), послечего промывают водой. Органическийраствор сушат сернокислым натриеми упаривают при пониженном давлении,В результате получают 1,25 г ( 76:;)3-этоксикарбонил"6-метил-(нетоксикарбонилметил )-4-оксо,7,8,9-тетрагидроН-пиридо(1,2 а)пирамидина в виде некристаллизующегося бледно-желтого цвета масла,Выцислено, 3. С 58,43; Н 6,54;М 9,09.Найдено, 3: С 57,95; Н 6,56;И 9,10П р и м е р .101. 1,04 г 3-этоксикарбонил"4"оксо;6,7,8-,тетрагидро"4 Н-пироло(1,2 а)пиримидина в присут.ствии нескольких капель 2 П-ного раствора хлористого водорода в эдиповомспирте кипятят в течение 5 о с обот,31 96916ным холодильником, причем образующийся 3-этоксикарбонил-(1-оксибензил)-4-оксо,6,7,8 -тетрагидропирроло-4,6, 7, 8-тетра гидропи рроло (1,2 а) пири"мидин, кристаллический продукт отфильтровывают и промывают этиловым спиртом, получают 0,8 г ( 5 Й ) 3-этокси"карбонил-бензилиден-оксо-, 1 О-тетрагидропирроло (1,2 а)пиримидина.После перекристаллизации из .Н-пропилового спирта т.пл. продукта 212213 С,Вычислено, 3: С 68,91; Н 5,44;М 9,45Йайдено, 3: С 69,05; Н 5,45,й 9,40.П р и м е р 102, 0,68 г 2-этоксикарбонил-оксо,6-ди гидроН-пиримидо(1,2 а)хинолина и 0,26 г бензальдегида в 10 мл этилового спирта в присутствии нескольких капель 20/-ногораствора хлористого водорода в этиловом спирте кипятят в течение 4 ч с обратным холодильником, образующийся2-этоксикарбонил-( 1-оксибензил)-1-оксо-дигидро Н-пиримидо 1,2 а)хинолин превращается в 2-этоксикарбо.нил-бензилиден-оксо,6-дигидроН-пиримидо( 1,2 а)-хинолин. Реакционную смесь затем упаривают при пониженном давлении, получают труднокристал"лизующийся и .окрашенный в желтый цветмаслообразный продукт, который затемрастирают с диэтиловым эфиром, Полу 35ценный кристаллический продукт от-:фильтровывают и промывают диэтиловымэфиром. Получают 0,4 г (44,63) 2-этоксикарбонил-бензилиден-оксо,6-."дигидроН-пиримидо(1,2 а)хинолина,40т.пл. 192" 194 С.Вычислено, 3: С 73,73;,Н 5,06;Я 7,82.Найдено, 3: С 73,85; Н 5,02;Я 7,75,П р и м е р 103 3,28 г 6-метил- -4-оксо,7,8,9-тетрагидроН-пиридо ( 1,2 а)пиримидина и 3,0 г 4-диметил аминобензальдегида, 40 мл этилового спирта и 0,1 мл концентрированной соляной кислоты кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником. Затем раствор охлаждают и выделившееся в осадок кристаллическое вещество отфильтровы" Б вают, промывают этиловым спиртом и су шат. Получают 1,6 г (27/ ) 9-(,4-диметиламинобензилиден)-бметил-оксо 5 32-6,78,9-тетрагидроН-пиридо(1,2 а пиримидина, т.пл. после перекристаллизации из этилового спирта 181 С.Вычислено, Ф: С 73,19 1 Н 7 17; )ч 14,23.Найдено, 1: С 73,67; Н 7,30; й 14,27. П р 1 м е р 104. 1,1 г 6-метил-04-метилиминометил)-2-окси-оксо-тетрагидроН-пиридо(1,2 а)пиримидина и 1,06 г бензальдегида кипятят в 20 мл бензола в течение 90 минс обратным холодильником. После охлаждения реакционной смеси отфильтровыва"ют выделившийся в осадок кристаллический продукт. После упаривания маточного раствора получают дополнительное количество кристаллического вещества. Суммарно получают 1,15 г 7 Й)9-бензилиден-метил-( й-метилиминометил) -2-окси-оксо-б, 7,8,9- тетра гидроН-пиридо(1,2 а) пиримидина, т.пл.которого после перекристаллизации изэтилового спирта 253-255 ОС.Вычислено, : С 69,38; Н 6,19;13,58.Найдено, 3: С 70,04; Н 6,24;й 13,36.П р и м е р 105. Аналогично примеру 74 из 6"метил,2;"3-триметилен-оксо,7,8,9-тетрагидроН-пиридо(,1,2 а) пиримидина получают 9-(карбоксиметилен )-б-метил,3-триметилен-оксо,7,8,9-тетрагидроН-пиридо(1,2 а)пиримидин, т.пл. после перекристаллизации из диметилформамидал 240 ОС ( разл,) .Вычислено, 4: С 64,60; Н 6,20;й 10,76.Найдено, : С 64,82 Н 6,15;Й 10,81,П р и м е р 106. Аналогично примеру 74 из 3"карбокси-оксо,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2 апиримидинаполучают 8-(,карбоксиметилен)-3-карбокси-оксо,6,7,8-,тетрагидропирроло1,2 а(пиримидин, т.пл. которого после перекристаллизации из диметилформамида составляет, 226 ОС ( разл.).Вычислено, 3: С 50,86; Н 3,41;М 11,86.Найдено, 3: С 50,74; Н 3,43К 11,81,П р и м е р 107. Аналогично примеру 77 из 9-(карбоксиметилен)-6"метил,3-триметилен-оксо,7,8,9-тетрагидроН-пирроло(1,2 а,)пиримидин,получают 9-(.ацетоксикарбонилметилен)-б-метил,3-триметилен-оксо,7,8,9-тетрэгидро-чН-пирроло(1,2 а)пиримидин, который после перекристаллизациииз петролейного эйира имеет т,пл.159160 С.Вычислено, ": С 66 65; Н 6,99;11 9,72,Найдено, : С 66,8; Н 7,07;й 9,80."СО-ИН-И=К9где К - бензилиден, ,1 урйурилиденили нитройурФурилиден, илиК и К вместе образуютгруппу (ГН )В которои2 1 ъК, - кислород или сера;и О ипи 1;15 при условии, что если и = О, тоКи К - являются водородами;и К " водороды или вместе образу.ют валентнуе связь;Р 4 - йенил или карбоксигруппа,20 К и К - вместе образуют валентнуюсвязь; где Ю= О или и если и=- О,водород или алкил с 1- атомами углерода;водород или 1 и Й 1 вместе обра- дзуют группу Формулы -СН=ГН),где пунктиром обозначена необязательная валентная связь;водород или оксигруппа, а К-водород, или Й- водород, аК - оксиметильная группа, илиК и Р образует валентнуюсвязь;водород, вменил, замещенный одной, двумя или тремя алкоксигруппами, где алкил с 1-ч ато 35мами углерода, окси-, метилендиокси-, нитро-, цианогруппами,диалкиламино- и/или алканоиламиногруппами, в которых алкилс 1-11 атомами углерода и/или40атомами галогена; тригалоген"метигьная группа, пиридил, пирролил или Фурил, возможно замещенные алкилом с 1-ч атомамиуглерода или нитрогруппой,. и ф 5К, может быть также карбоксилом или алкоксикарбонилом, гдеалкил с 1-1 атомами углерода;водороды или вместе образуетвалентнуе связь;50водород или оксигруппа;водород, вменил, алкил сатомами углерода, карбокси-,алкоксикарбонильная группа,где алкил с 1-1 атомами углеро 55цианогруппа, метиламиногруппа, карбамоильная группа,возможно замещенная одним или е К и нтну ки а,п=1,ли их соицеских и и, или ихо ли цающ еское или о ние общей йо я тем, и актив 1 меров,что рац тичес ое соедин лы К,-де К, В 1,значения,подвергаютдом общей меют указанные взаимодеистформулы 11- (ГН. - .СН)имеет указлом, с посл и льдеги-ГНО ные дующ да где К 4или его ачения выделе Формула и зобретенияСпособ получения конденсированных 1 пиримидинов общей Формулы 1 Рт - водород;р - карбокси- или алкоксикарб8нильная группа, где алкилс 1-1 атомами углерода,если,щ = 1, тоК - элкил с 1-ч атомами угл рдаводород;К - вместе образуют валентнуюсвязь;К - вменил или нитроФенили К - вместе образует вале е6связь;К - карбокси- или алкоксикарбо6нильная группа, где ал лс 1-1 атомами углерод5. Способ по п. 1, 2 или 3, о тл и ч а ю щ и й с я тем, что реакцию проводят в присутствии апротонного оастворителя.5 6, Способ по и. 1, 2 или 3, о т -л и ч а ю щ и й с я тем, что реакцию проводят в присутствии апротонного биполярного растворителя. 35 969165 36нием целевого продукта в виде основания, кислотно-аддитивной соли или оптического изомера, или переводом кислоты в ее эФиры или омылением эФировв кислоты.2, Способ по и. 1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что реакцию проводятв интервале температур ( -20)-400 С,3. Способ по п. 1 или 2, о т л ич ао щ и й с я тем, что реакцию про-ВИсточники инФормации,водят в присутствии растворителя, принятые во внимание при экспертизе4Способ по пп. 1-3, о т л и ч а. Вейганд-Хильгетаг, Методы эксю щ и й с я тем, что реакцию проводят перимента в органической химии. М.,в присутствии протонного растворителя. "Химия", 1968, Составитель А. ОрловРе 8 актор Л. Лукач Техреду М,Тепер Корректор Н. КорольЗаказ 8213/83 Тираж 445 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам ивобретений и открытий113035 Москва )(-35 РаУшская наб. д. 4/5и лд у фг дффилиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, Ч .3 96916группой, и Р 4 может быть такжекарбоксилом или алкоксикарбонилом, где алкил с 1"4 атомамиуглерода;В и В- водороды или вместе образуютвалентную связь;В - водород или оксигруппа;7В " водород, фенил, алкил с 1-4атомами углерода, карбокси-,алкоксикарбонильная группа, 10где алкил с 1-4 атомами углерода, цианогруппа, метиламиногруппа, карбамоильная группа,возможно замещенная одним илидвумя алкилами с 1-4 атомами 15углерода, карбогидразидная группа, группа Формулы -(СН)-,-С 00-алкил, где и = 1 или 2,а алкил имеет 1-4 атома углерода, или группа Формулы 29"С 0"ИН-И=В9,где Р - бензилиден, Фурфурилиденили нитрофурФурилиден, илиВ и Рд вместе образуют группУ - (СНг)р -, в котоРой Р = 25: З;В - кислород или сера;и = О или 1,1 Опри условии, что если и = О, тоВ и Р - являются водородами; ЗОВ и В - водороды или вместе образу"5ют валентную связь;В " Фенил или карбоксигруппа;Ви В вместе образуют валентйую1свз; 35В 7 водородВ - карбокси- или алкоксикарбо 8нильная группа, где алкил с1-4 атомами углерода,и если п = 1, то4В - алкил с 1-4 атомами углерода;В - водород;Р и В - вместе образуют валентнуюг Ъсвязь;В, - пенил или нитрофенил;В и В - вместе образуют валентнуюсвязь;Д. - водород;В - карбокси-или алкоксикарбони 8льная группа, где алкил с 1-4 5атомами углерода, а п=1,или их солей, или их оптических изомеров,рацвмическое или оптически активное соеВ качестве биполярных растворителей можно использовать диметилформ" амид, диметилацетамид, диметилсульФ" оксид, кетоны, например ацетон, этилметилкетон, и т.д.; нитробензол;ацетонитрил; гексаметилфосйоротриамид 5И ТДМожно также использовать смеси пе"рецисленных соединений.При осуществлении способа, при желании, можно такие использовать основ- в ные или кислотные катализаторы, В качестве катализатора может также выступать соответствующим образом выбранный растворитель. Такие раствори- тели, как уксусная или муравьиная 5 кислоты, могут выступать в двух ро, лях, так как они могут действоватькак кислотные катализаторы и являться растворителями в то же самое время. динвние общей Формулыр "6 з- ( дд В5 фгде В В 4,В,-РОИ и имеют указанныезначения, подвергают взаимодействиюс альдегидом общей ФормулыВ-(сн=с 11);сн 0 (11)где Р,1 и щ имеют указанные значения,или его анилом, с последующим выделением целевого продукта в виде основания, кислотно-аддитивной соли или оптического изомера,или переводом кислоты в ее эфиры или омылением эфировв кислоты,При этом способ предпочтительноосуществляют в интервале температур(-го)-4 оос.Кроме того, реакцию проводят г присутствии растворителя,Причем реакцию проводят в присутствии протонного растворителя.Кроме того, реакцию проводят в присутствии апротонного растворителя,При этом наиболее предпочтительным является использование апротонного биполярного растворителя.Подходящими примерами протонныхрастворителей являются следующие:влканолы, содержащие от 1 до 6 атомовуглерода, например метанол, этанол,изопропанол, глицерин и т.д.; алийатицеские карбоновые кислоты, напримермуравьиная, уксусная; Формамид и т.д.В качестве аполярных растворителей можно использовать углеводороды,например бензол, толуол, ксилол ит.д.; хлорированные углеводороды, например хлороформ, четыреххлористыйуглерод, хлорбензол и т.д.; простыеэфиры, например диэтиловый, тетрагидробуран, диоксан и т,п,969165 Вещество Аорта Сыворотка Доза,мг/кг( орально) Полносодержаниелипи ,дов Полное содержание липи" да Полны" Триглихоле- церидсте-"рин Полноесодержание лес троль 928 33 658 2575 921 2374 1938 2309 29 в 7 1903 2еХлорофиб"рат 2 2227 787 2196 958 2161 865 115 121 1131 ч 19 1531 19 1176 11 1878 3 1355 1 638 о качестве кислотных катализаторов можно испольэовать неорганические или органические кислоты, например соляную, серную, фосфорную, уксусную и твиде3 В качестве основных катализаторов можно использовать пиперидин, диэтиламин и такие бифункциональные катализаторы, как пиперидинацетат и пири дин, которые могут действовать и как кислотные, и как основные катализаторы.Полученные соединения общей дюрмулы (1), при желании, можно превратить И в их кислотно-аддитивные соли. В качестве кислот можно испольэовать, например, соляную, бромистоводородную, фосфорную, молочную, виннокаменную, малеиновую, никотиновую и т.д. 26Оптически активные соединения формулы (1) можно получить или при разделении рацемического соединения формулы (3) с помощью известных способов, или при использовании оптически И активных исходных соединений.В качестве альдегидов общей Формулы (11) можно использовать бензальдегид, ванилин, иэованилин, триметоксибензальдегид, о -хлорбензальдегид,Зв П -хлорбензальдегид, моногидрат глиоксиловой кислоты, глиоксиловую кислоту, иетилендиоксибенэальдегид, 5-нит 1 ро-фуранальдегид, 2-тиофенальдегид пиридин 3 альдегид пиридин 2 -альдегид, пиридин-альдегид, коричный альдегид,о -коричный альдегид, фторбензальдегид, трифторметилальдегид, метилбензальдегид, Фурфурол, 2-пирролальдегид, 1-метил-пирролальдегид, диэтоксибензальдегид, бромбензальдегид, оксибенэальдегид, верат ровый альдегид, анисовый альдегид, салициловый альдегид, диметиламинобензальдегид, фталевый альдегид, терефталевый альдегид, формальдегид и тедеСоединения общей формулы (1) обла-дают активностью при лечении атеросклероза, влияя не только на содержание липидов в сыворотке, но и снижая количество липидов, осаидающихся на стенках сосудов, и особенно холестеринаСоединения общей формулы (1) обладают также умеренной токсицностью, 1.0 о у кроликов (при оральном введении препарата) составляет свыше 2000 мг/кг. фармакологическая активность соеди. наний, полученных в соответствии с изобретением, устанавливается с помо" щью различных экспериментальных тес" тов. В табл. 1 суммированы результаты антисклеротической активности, полученной на иодели атеросклероза у кро" ликов, получающих холестерин с пищей,7 96916Из табл, 1 следует, цто соединенияС и О приводят к значительному снижению липидоа сыворотки и аорты, а такжеуровня холестерина,А - этиловый эйир 6-метил-(Н"ме- зтил-пирролил)-метилен"оксо,7,"89-тетрагидроН-пиридоГ 1,2 апирамидин-карбоновой кислоты;В - этиловый эйир 6-метил-(4-хлорфенил)"метилен-оксо"6,7,8,9-тетрагидро-ЙН-пиридо(1,2 а)пиримидин-карбоновой кислоты,С - этиловый эФир 6-метил-(этоксикарбонилметилен)-4-оксо,7,8,9-тетра, гидроН-пиридо(1,2 а)пиримидин-карбоновой кислоты.Э - 6"метил-этоксикарбонил-оксо,7,8,9-тетрагидроН-пиридо,2 а)пиримидинил-уксусная кислота,В контрольной группекроликам 20дают обычный пищевой рацион, тогдакак кроликам контрольной. группыда.ют, кроме. него, по 2 г холестерина.Установлено, что испытываемые соединения в противоположность хлоройиб.2 зрату не приводят к увеличению весапечени у животных.Результаты, полуценные у крыс, приведены в табл. 2.Таблица 2 ЭО 8- этиловый эйир 9-(карбоксилме,тил) -4-оксо,7,8,9-тетрагидроН- пиридо(1,2 а пиримидин-карбоновой кислоты.Н - метиловый эбир 9-(метоксикарбонилметилен)-6-метил-оксо,7,8,9- -тетрагидроН-пиридо(1,2 а)пиримидин- карбоновой кислоты.Другие соединения, полученные в соответствии с изобретением, демонстрируют заметное действие на центральную нервную систему (ЦНС), Так, некоторые соединения проявляют заметную активность в кацестве обезболивающих, жаропонижающих и противовоспалительных средств, транквилизируют активность наркотиков, защищают пецень, обладают антидепрессивной, антибактериальной, антитуберкулезной и антиастматицеской активностью.Соединения, полученные в соответствии с предлагаемым способом, могут быть использованы и в качестве исходных соединений для получения других фармакологически активных соединений.П р и м е р 1, Смесь 23,6 г 3" "этоксикарбонил-метил"оксо- -6,7,89-тетрагидроН-пиридо(1,2 а пиримидина и 10,6 г бензальдегида пе. ремешивают при 40 С, после чего добавляют 10 мл этанола и реакционнуюДоза,мг/кгорально) Сывороткатригли-церид Холестерин Вещество Конт"роль 185,1 103 Хлоро- фибрат 250 1 М,1 63,9 50 . 127,9 86,5 50 155 5 88,0 50 127 5 88,0 50 107,9 90,2 Е - этиловый. эФир 9- (этоксикарбонилметилен) -4-оксо,7,8,9-тетрагид-гроН-пиридо О,2 а пиримидин -3- карбановой кислоты,Г - этиловый эЬр 9-(карбоксилме" ффтил) "4-оксо,6,7,8,9,9 а- гексагидроН-пмридо(1,2 а пиримидин-карбоновойки слоты,смесь выдерживают в течение ночи, Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают. После перекристаллизации изэтанола получают белый 3-этоксикарбо 1нил- (1 - гидроксибензил) -6-метил"4-оксо-б, 7, 8,9- тетра гидроН-пи ридо(1,2 а 1 пиримидин, т.пл, 186-187 С.Вь 1 числено, 4: С 66,65; Н 6,48;8,18,Найдено, 3: С 66,7;.,Н 6,50;8,19.П р и м е р 2. Аналогично примеру 1, используя в качестве альдегидного компонента хлораль или хлоральгидрат, получают 3-этоксикарбонил(1-гидроксил,2,2-трихлорэтил) -б-,метил-оксо7,8,9-тетрагидроН-пи"ридо( 1,2 а)пиримидин. Т.пл. после перекристаллизации из этанола 165-166 С.Выход 61/,Вычислено, 3: С 43,83; Н 4,4719 9691 иола нагревают в течение 2 ч, после чего 15 г параформальдегида добавляют к реакционной смеси, которую затем перемешивают в течение 1 ч, После этого добавляют еще 15 г параформальде" гида и полученную смесь кипятят в те" чение, ч. Реакционную смесь выпаривают, полученный остаток растворяют в 1200 мл воды и встряхивают последова тельно с бензолом и хлороформом. После 19 высушивания .хлороформенный раствор испаряют и остаток перекристаллизовы"вают из этанола дважды, после чего получают желтый 3-этоксикарбонил-(дигидроксиметил) -б-метил-оксо-б,7,8,9 13 -тетрагидроН-пиридо Ц,2 апиримидин, т.пл. 119-120 С.Вычислено, 4: С 56,75 Н 68 й 9,45.Йайдено, 3: С 56,89 Н 6,80; рв К 9,40.П р и м е р 4. 34,2 г 3-этоксикар. бонил-(1 -гидроксилбензил 1-6-метил- -4-оксо,7,8,9-тетрагидро"4 Н-пири-" цо 1,2 а)пиримидина кипятят в смеси 2 з 100 нл этанола и 10 мл (154 по весу) раствора хлористого водорода в этаноле. После охлаждения выпавшие в оса" док желтые кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола, Зе получают 3-этоксикарбонил-бензилибс 10ден-метил-оксо" 6,7,8,9-тетрагидроН-пиридо(1,2 а)-пиримидин.Полученный продукт не дает депрессии температуры плавления смешанной 1 пробы с продуктом, полученным в примере 2.П р и м е р 5. Нагревают 23,6 г 3-:этоксикарбонил"6-метился"оксо- -6,7,8,9"тетрагидроН-пиридо(1,2 а) пиримидина и 10,6 г бензальдегида в 10 мл этанола и 5 мл (153 по весу) раствора хлористого водорода в этаноле. Полученный 3-этоксикарбонил- -(-гидроксилбензил)"6-метил 4-ок" со,7,89-тетрагидроН-пиридо;1,2 а пиримидин без выделения превращают . в желтый 3-этоксикарбонил-бензилиден-метил"4"оксо,7,8,9-тетрагидроН-пиридо 1,2 а)пиримидин при даль"нейшем нагревании и перемешивании. Т,пл. указанного соединения после пе" рекристаллизации из этанола 140"141 С Выход 70 ж.Вычислено, Ж: С 70,35; Н 6;22 й 8,64.Йайдено, Ж: С 70,24; Н 5,99 Ч 8,60,Аналогично примеру 5 и с использо" ванием соответствующих исходных материалов получают соединения, приведенные в табл. 3.еЪ ерЧЭ 0 чф 0 Л а р а а Э 6 Ч ефЧЭ еО лоф Ф р е аа л р р р 0 еО ллра е фо1 еО еО а е олл ъО еО.эЮ ОЪр ч а чй 0 еО еЪ-ор аа 0 еО р р аа сО сО 1 1 1О 1 1 Х 1 1 3 1 1 О 1ФЮ ЙВ ОЖ МЮ Ч Е% 1111е35О 1а 1 фф маа фЮ мчм ч мЮф-о ао алф О ВОлф о ч Юолф фй лл о лО еФ в а й лл аваа а ааай О О-а ч м е йвв м ч м уфъсФ ч Оф ч члО О ваа Ева ва Олм"ава ваа вв в фмвв чйоаа йОасО О фо ОЪ Ое лл вчй м 3 о ч сО Т й а ммО сО ф м лО лО лО ф ЮО 1" фй сО сООФ м а й ффО лО ъ о Ллом м Э сО Ф ч О м а й фф лО 1 О алл лО лО а 4а в л о а л л о в с ов ей -а 3ч Уач ч в 1 Ю Ф 1 Ф й Оъ с вфв Ф сф сча о ва йо ЮЪОО ОО ЪО 3 Ъ в в Ч ЧъО ОО лоф ОЪ ЪО сО мм ооф ОО аЪ м ъ иэ1 лл Ъ МЪ м ъ Ч Ю в вэ-а В Ъ мЧ Ъ ъо 1 1 Л 1"е Ъ Ъщ ф ОЪ Ч ф ОО О 1 О ОО л мвЪ Ъ О еО м Ф лФ 1 В щеО О о х з м со 1- б а о Фщ о 1 ф 1 )о с ъ оХф ОО 1Ф- ч л ОО С О ОХ 1 ф лОо с Л ОХ ОО 1- ЪСщА фЪОас о о Ч 1 1 ф -Ф 1 щ РФ МЪ чО с с в Ъ И" Ч ео ф о Оъм ОъвСО ОО Ч в в- - ОЪ ОЪаа-а о М щФ ОО фвв Я ВАЯЯ м ъ 1 ве ЪЧ 10 О-Ф Ф ъо ъОР ъо " Л Л ее о с- с о-о. фф. вв фф ло ЮЪ ав 1Ю сО ВОсч счвл о со мм 1- С 1 йй 1 Ч СО лсч лл с 1 С Ол лСОа От юОа а Ф ва Ова аа а ва МЛ СОе м О О с о яд аО Же еСЧ СЧ С 1 СО О МО О со люоц Счо вв вф сч м аа а сО %О о м- сО л " овФсч сЧО 0СЧ Ч Со Ла ОЪ ОЪ ц;а" мф всч сч 1 О КФвсч сч Ф ав вв ОЪ 1 .Э1 ф сО ю Сч о В О л Ц 1 о х 1 До О 1 Фмс йО О мЧ Х 1 СЧ "о ббасфЧСЧ свг Ч СЧ в.1 ЕЕ СЧ С 1 Ч ъв СО СО г ле Л Е сс СЧ вГ лсО 1 Е в сЧ ,фО СО Чсъ сч с 2-с Ч ф1 1 11 ъ а, О1 ц ф с с Э с О вХ С 1 О к Ф 1 1 вв 1 111 1 х О О х О О ф 1 1 1Са11 1 1 111 1 Св1 СС х х х х ф1 1 111 111 аз1 С сюО 3 .у 1 ХО ХО ох а о с с 2 3 Г1

Смотреть

Способ получения конденсированных пиримидинов или их солей, или их оптических изомеров