Способ получения производных катехина — SU 1424729 (original) (raw)

СОЮЗ СОЕЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУЬЛИН паБ АНИЕ ИЗОБРЕТЕН ПАТЕНТУ д СЬеш 1 371-3 Вя производныхти производформулыН Н, гдевиннлен,Н)С(ОН килен ил( 4 ГОСУДАРСТВЕННЫИ НОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХКАТЕХИНА(57) Изобретение касаетсдиоксибензола, в частносных катехина (ПК) общей2-Х-Х-С СН-С(О -СХ-(С, -С,) -я-али 88. Бюл. в 34ти Фармасьютикал Ко, ЛТД 4 С 07 С 39/08, 49/8 А 61 К 31/12 Х-СО или С(ОК,)К,при К, и К - Н,равные или различные низшие алкины; , 2 - Н или (С,-С, )-Н или иэоалкил, причем сумма атомов углерода в группах Х и Х3, обладающих антигнстаминной активностью, что может быть использовано в медицине и для получе ния необходимых полупродуктов для синтеза лекарственных средств. Цель создание новых более активных вещест указанного класса. Синтез ПК ведут восстановлением со инения формулы: 2-Х -Х,-СщСН-С(ОК )иС(ОК)-СН Н где К - бензил; Х, - (С,-С)-н-алки лен, или винилен, или С(0)-(СН)- в ; Х - ) С(О), СН-ОН или )СН-О-низший алкил; 2 имеет укаэанные значения, причем сумма атомов углерода в Х, и 2 ) 3, на каналиэаторе Рд/С (лучше в присутствии НС 10). Испытания пока зывают, что ПК специфически подавляют образование 5-липогенаэы, циклооксигеназы, гистамина и ИДВ-А и могу вводиться парентерально или перораль но в дозе 1-500 мг в день. 3 табл.424729 5 7Спектр ЯМГ (в СВС 1 з, внутренний стандарт ТМС, ррах): 0,8-1,9 (1 Н);2,55 (2 Н); 3,6 (1 Н)р 6,4-6,8 (ЗН),П р и м е р 3. Используя в качестве катализатора 0,2 г 107-ного5 палладия на угле, каталитичесн восстанавливают при комнатной температуре и атмосферном давлении до прекращения поглощения водорода 0,5 г 1- р (3,4-дибензилоксифенил)нон-ен-З-она в смеси 10 мл метанола и 10 мл этил" ацетата. Затем катализатор отфильтровывают, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении, Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси толуола с этилацетатом (10:1) и получают белые кристаллы 1-(3,4-дигидроксифенилнонан-З-она, т.пл. 50-53 С.Вычислено, Х: С 71,9; Н 8,86.С НгхОзНайдено, Х: С 71,66; Н 8,77. П р и м е р 4. В смеси 30 мпэтилацетата и 5 мл этанола растворяют 1,5 г 1-(3,4-дибензилоксифенил)пентедец-ен-она и растворенноесоединение каталитически восстанав- уливают при комнатной температуре иатмосФерном давлении с применениемв качестве катализатора 0,2 г107-.ного палладия на угле до прекращения поглощения. Затем катализатор35отфильтровывают, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с применениемв качестве элюента смеси толуола сэтилацетатом (10;1) и получают 0,55 г1-(3,4-дигидроксифенил)пентадеканЗ-она.в виде белых кристаллов, т.пл.67-68 С.Вычислено, Х: С 75,41; % 10,24.0Найдено, 7; С 75,12; Н 10,38,После конца элюирования 1-(3,4-дигидроксифенил)пентадекан-она элюирование продолжают с использованием вкачестве элюента и толуола и получаютО, 1 г 1-(3,4-дигидроксифенил)пентадекан-ола в вице белых кристаллов,т,пл, 63-64 СВычислено, 7: С 74,95; Н 10,78,55С 1560 ЪНайдено, 7.: С 74,88; Н 10, 78.По методике примера 4 получены соединения примеров 5-8. П р и м е р 5. (используя соединение ссылочного примера 4),1-(3,4-Диоксифенил)-4-этил-З-октанон), маслообразный продукт, выход657,Спектр ЯМР (в СПС 1, внутреннийстандарт ТМС, ррв): 0,6-1,8 (14 Н);2,3 (1 Н); 2,67 (4 Н); 6,4-6,8 (ЗН).1-(3,4-Диоксифенил) -4-этил-октанол(б), маслообразный продукт, выход87.,Спектр ЯМР (в СПС 1, внутреннийстандарт ТМС, рргп): 0,85 (6 Н); 1,11,9 (11 Н)1 2,67 (2 Н); 3,63 (1 Н); 6)46,7 (ЗН) .П р и м е р 6.(применяя соеди ение ссылочного примера 5).1-(3,4-Диоксифенил)-З-гексанон(а),т.пл. 37-39 С, выход 607Вычислено, Ж: С 69,21; Н 7,74,С Н,с ОзНайдено, Х: С 68,94; Н 7,911-(3,4-Диоксифенил)-З-гексанол(б),маслообразный продукт, выход 10/,Спектр ЯМР (в СРС 1 з, внутреннийстандарт ТИС, ррш): 0,9 (ЗН); 1, 11,9 (ЬН)у 2,6 (2 Н) 3,75 (1 Н); 6;66,9 (ЗН). П р и м е р 7 (используя соединение ссылочного примера 6).1-(3,4-Диоксифенил-З-октанол(а)оФт,пл. 53-55 С, выход 637,Вычислено, Х: С 71, 16; Н 8, 53.СНО,Найдено, 7: С 70,87; Н 8,74.1-(3,4-Диоксифенил)-З-октанол, маслообразный продукт, выход 117.Спектр ЯМР (в СЭС 1, внутреннийстандарт ТИС, ррв): 0,9 (ЗН); 1, 11,9 (10 Н); 2,6 (2 Н) р 3,65 (1 Н); 6,56,9 (ЗН).р и м е р 8 (на основе соединения ссылочного примера 7).1-(3,4-Диоксифенил)-З-деканон(а),т,пл, 65-66 С, выход 657.,Вычислено, 7: С 72,69; Н 9, 15,С Н,40,Найдено, 7.: С 72,42; Н 9,48.20 ао Спектр ЯМР (в СЭС 1, внутреннийстандарт ТМС, ррш): 0,89 (ЗН, -СН );1,1-1,7 (14 Н, (-СН) ); 1,62 (2 Н,(ЗН, Н бензолпного кольца).П р и м е р 14. По методике примера 13, используя 0,3 г 1-(3,4-дибен.зилоксифенил)-2-ундеканола, получают.в виде маслообразного продукта 140 мг1-(3 4-диоксифенил)-2-ундеканона вы)50ход 96 Ж,Спектр ЯИР (в СРС 1, внутреннийстандарт ТМС, ррт): 0,86 (ЗН, -СН );1-1, 7 (14 Н, -(СН )-); 2,47 (2 Н,(ЗН, Н бензолпного кольца),П р и м е р 15. По методике примера 4, используя 0,8 г 1-(3,4-бензилоксифенил)-2-декан-он, получают в9 14247П р и м е р 9. 1-(3,4-Диоксифенил)-З-ундеканол, т.пл. 45-47 С, выход 897.,Вычислено, 7: С 72,82; Н 10 06,5СН,60,Найдено, 7: С 72, 76; Н 10, 29.П р и м е р 10. 1-(3,4-.Диоксифенил)-З-додеканол, т,пл. 53-55 С, выход 807.Вычислено, 7: С 73,43; Н 10,27С,8 Н ,ОНайдено, 7: С 73,ч 8; Н 10,47.П р и м е р 11. 1-(3,4-Диоксифенил)-4-метил-З-нонанол, маслообразный 15продукт выход 857.Спектр ЯИР (в СЭС 1 э, внутреннийстандарт ТИС, ррв): 0,7-1,9 (17 Н)2,ч 8-(2 Н); 3,55 (1 Н)р 6,5-6,9 (ЗН).По методике примера 3 получаютсоединение примера 12,П ри м е р 12, 1-(3,4-Диоксифенил)4-метил-З-октанон, маслообразныйпродукт, выход 707,Спектр ЯМР (в СЭС 1, внутренний 25стандарт ТМС, ррш): 0,6-1,8 (12 Н);2)5 (1 Н)ф 2,74(4 Н)е 6,4-6,8 (ЗН),П р и м е р 13. Раствор 0,5 г1-(3,4-дибензилоксифенил)декан-З-олав 10 мп этанола каталитически гидрируют с использованием в качестве катализатора 0,2 г 107-ного палладия наугле при комнатной температуре и атмосферном давлении до прекращения поглощения водорода. После окончания реакции катализатор отфильтровывают, афильтрат концентрируют при поименномдавлении с получением 0,28 г 1-(3,4 диоксифенил)-2-деканол в виде маслообразного продукта. 29виде маслообраэного продукта 0,1 г1 в (3,4-диокснЬгнил)-4-дгканол, иход 69 ,Спектр ЯИР (в СВС 1 внутреннийстандарт ТСМ, рртп): 0,86 (ЗН, -СН );1,1 - 1,8 (14 Н); 1,48 (2 Н, -СН -) 3,61(1 Н, -СНОН-); 6,4-6,8 (ЗН, Н бенэольного кольца),П р и м е р 16. По методике примера 13, используя 0,5 г 1-(3,4-бензилоксифенил)-2-нонанола, получаютв виде маслообраэного продукта 0,27 г1-(3,4-дигидроксифенил)-2-нонанола,выход 977.Спектр ЯИР (в СЭС.,), внутреннийстандарт ТМС, рртд): 0,89 (ЗН, - СН );1,1-1,7 (12 Н, -(СН); 1,62 (2 Н,(ЗН, Н бензолпного кольца).П р и и е р 17. По методике примера 1 З,используя 0,5 г 1-(3,4-дибензилоксифенил)-2-ундеканола, получают0,29 г 1-(3,4-дигидроксифенил)-2 ундеканола, получают 0,29 г 1-(3,4 дигидроксифенил)-2-ундеканола, т,пл.56-58 С, выход .957Вычислено, 7: С 72,82; Н 10,06.С,НО,Найдено, 7: С 72,70; Н 10,26.П р н м е р 18, По методике примера 13, используя 0,15 г 2-(3,4-дибензилоксифенил)-1-циклогексилэтанола, получают 0,06 г 2-(3,4-диоксифенил)-1-циклогексилэтанола,т,пл. 106-108 С, выход 897Вычислено, Х: С 71,16; Н 8,53.СНО,Найдено,7,: С 70,99; Н 8,61,П р и м е р 19. По методике примера 4, используя 0,54 г 1-(3,4-дибензилоксифенил)-3-децен-она, получают 0,28 г 1-(3,4-диоксифенил)-5 деканона т. пл, 76-78"С, выход 717.,Вычислено, 7: С 72, 14; Н 9; 84.СН 4 ОэНайдено, 7; С 72,18; Н 9,75.1П р и м е р 20, По методике примера 13, используя 0,3 г 9-(3,4-дибензилоксифенил)-2-нонанона, получают в виде маслообразного продукта0,16 г 9-(3,4-диоксифенил)-2-нонанона, выход 952.Спектр ЯИР (в СПС 1, внутреннийстандарт ТМС, ррш): 1-1,8 (10 Н); 2,16(ЗН); 2,3-2,6 (4 Н); 6,5-6,9 (ЗН),П р и м е р 21. К раствору 150 мг1-(3,4"дигидроксифенил)декан-онав 1,5 мл добавляют при охлаящении21 14 льдом 20 мг боргидрида натрия, после чего смесь перемешивают 30 мин. За" тем из реакционной смеси отгоняют растворитель и после прибавления к полученному остатку 1 О мл воды экстрагируют эфиром. Экстракт высушивают над безводным сульфатом магния и после отгонки растворителя получают бе" лые кристаллы 1-(3,4-дигидроксифенил)- декан-ола, которые после добавле" ния Н -гексана отфильтровывают, Выход 117 мг.Вычислено, 7.: С 72, 14; И 9,84.С ц Н 2 ьОэНайдено, 7.: С 72,18; Н 9,75.П р и м е р 22. Применяя в ачестве катализатора 0,1 г 10 Еного палладин на угле, каталитически восстанавливают 560 мг 1-3,4-дибензилоксифенил-метокси-метилокт-ена в смеои 5 мл метанола и 5 мл этилацетата при комнатной температуре и атмосферном давлении до прекращения поглощения водорода. Затем катализатор отфильтровывают, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением 330 мг маслообразного 1- (3,4-дигидроксифенил)-З-метокси"метилоктана. Спектр ЯМР (в СОС 1 Э, внутреннийстандарт ТИС, рра): О, 1-1,9 (5 Н);2,52 (2 Н); 3,05 (1 Н); 3,4 (ЗН); 6,56,9 (ЗН).П р и м е р 23, В 40 мл уксуснойкислоты растворяют 4,4 г 11-бензилокси-(3,4-дибензилоксифенил)-ундекан-ола и растворенного соединение каталитически восстанавливают вприсутствии 1 г 107"ного палладин40на угле при комнатной температуре иатмосферном давлении до прекращенияпоглощения водородаПосле окончанияреакции катализатор отфильтровываюти после добавления к фильтрату 300 мл45воду продукт экстрагируют дваждыэтилацетатом каждый раз по 70 мл.Экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния,после чего растворитель отгоняют сполучением твердого продукта, которыйперекристаллизовывают иэ смеси этилацетата с толуолом (1:1) с получением1,5 г 11-(3,4-дигидроксифенил)ундекан-ола, т.пл. 92-93 С.55Вычислено, Ж: С 72,82; Н 10,06.Сп НО,Найдено, Х: С 13,06; Н 10,29,24729, 22По методике примера 23 получаютсоединения примеров 24 и 24 А, Б.П р и м е р 24 (на основе соединения ссылочного примера 18 б),513-(3,4-Диоксифенил)-1-тридеканол,т.пл. 93-95 С, выход 813.Вычислено, 7 С 73,98; Н 10,46,С,з Лэ 20 эНайдено, 7.; С 73,73; Н 10,75.П р и м е р 25 А (на основе соединения ссылочного примера 19 А, стадия б),9-(3,4-Диоксифенил)-1-нонанол,т.пл, 89-91 С, выход 733.Вычислено, 7; С 71,39; Н 9,59.1 б 24 ЭНайдено, Х: С 71,12; Н 9,80,П р и м е р 25 Б.(на основе соединения ссылочвого примера 19 Б,стадия б).10-(3,4-Диоксифенил)-1-деканол,т.пл. 89-91 С, выход 707Вычислено, 7.: С 72, 14; Н 9,84.25 Св Н 2 ьОНайдено, Х: С 71, 96; Н 10, 11,П р и м е р 26,(на основе соединения ссылочного примера 20).По методике примера 23 получают3011-(4-окси-метоксифенил)-1-ундеканол, т.пл. 72-74 С, выход 903.Вычислено, : С 73,331 Н 10,72.Св НэоОНайдено, Ж: С 73,09; Н 10,26.П р и м е р 27. В 10 мл метаноларастворяют 830 мг 1-(3,4"диацетокси"фенил)нон-ен-оно и после добавле"ния к раствору 7,5 мл водного 1 и.. раствора гидроокиси натрия смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Затем реакционную смесь охлаждают льдом и после добавления кней 25 мл воды подкисляют водным 1 н.раствором соляной кислоты с образованием кристаллов, которые отделяютфильтрованием, промывают водой с получением 580 мг 1-(3,4"дигидроксифенил)нон-ен-З-она, т.пл. 114-115 С.Вычислено, Х: С 72,55; Н 8,12,СН,О,Найдено, Х: С 72,32; Н 8.23,П р и м е р 28. Подкисленный соляной кислотой водный раствор, полученный по методике примера 27, но сиспользованием 1 г 1-(3,4-диацетоксифенил)4-метилокт-ен-З-она, дважды.экстрагируют эфиром каждый раз по20 мл. Экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния23 14247и концентрируют прц пониженном давлении с получением маслообразцого 1(3,4-дигидроксифецил)-4-метилокт-енЗ-она, выход 0,7 г,Спектр ЯМР (в СПС 1) внутреннийстандарт ТМС, ррах): 0,88 (ЭН); 1,051,9 ,9 Н); 2,85 (1 Н); 6,59-7,7 (5 Н),П р и м е р 29. По методике примера 28,используя 1 г 1-(3,4-диацетоксифецил)-4-метилнон-ен-З-она, получают 0,7 г маслообразцого 1-(3,4-дигидроксифенил)-4-метилнон-ен-Э-она,Спектр ЯМР (в Сг)С 1) внутренниестандарт ТМС, рргп): 0,88 (ЗН); 1,05- 151,9 (11 Н); 2, 84 (1 Н); 6,59-7,7 (5 Н),П р и м е р 30. По методике примера 27, используя 0,25 г 1-(3,4-диацетоксифенил)-1-децен-З-она, получают 0,14 г 1-(3)4-диоксифенил-децен-З-она, т.пл. 116-118 С,Вычислено, 7.: С 73,25; Н 8,45.СНО,Найдено, 3: С 73,30; Н 8,71,П р и м е р 31, Используя 0,5 г 25107-ного палладия на угле, каталитически восстанавливают при комнатнойтемпературе и атмосферном давлении3,2 г 1-(3)4-дибензилоксггфенил)8 нонандиола в смеси 50 мл этанола и З 01,5 мл 57-ной водной перхлорной кислоты до прекращения поглощения водорода. После завершения реакции катализатор отфильтровывают, а фильтратконцентрируют при пониженном давлении,ЗОстаток подвергают колоночной хромаотографии на силикагеле (50 мл) с применением в качестве элюента смеситолуола с этилацетатом (4: 1), Полученные кристаллы перекристаллизовывают из смеси толуола с Н -гексаном сполучением 1-(3,4-диоксифенил)-8-нонанола, т.пл, 73-75 С, выход 1,1 г.Вычислено, 7: С 7 1, 97; Н 8, 86,О45Найдено, 7.: С 71,91; Н 9,12.П р и м е р 32. По методике примера 31, используя 780 мг 1-(3,4-ди-бензилоксифенил)-1,8-нонандиола, получают 210 мг 1-(3,4-диоксифенил)-850нонанола с т,пл. 58-6 1 С,Спектр ЯМР (в СЭС 1 з )ТМС) ррш):1-1,8 (15 Н); 2,48 (2 Н); 3,84 (1 Н);6,5-6,9 (ЗН).П р и м е р 33. По методике примера 31, используя 1 г 1-(3,4-дибензилоксифенил)-1,9-декандиола, получают 340 мг 1-(3,4-диоксифенил)-9 декацола, т.пл, 43-46 С. 29 )Спектр ЯМР (в СПС 1, ТМС) ррш):1,05-1,8 (17 Н); 2,5 (2 Н,; 3)86 (1 Н);6,5-6,9 (ЗН),П р и м е р 34. По методике примера 31, используя 2 г 1-(З)4-дибецзидоксифенил)декан,8-диода, получают 200 мгв (3,4-дигидроксифецил) -декан-она с т.пл. 76-78 С.Спектр ЯМР (в СПС 1 ) ТМС) ррах):1,04 (ЭН); 1 - 1,8 (10 Н); 2) 2-2,6 (6);6,5-6,9 (ЗН).П р и м е р 35. Пс методике примера 1, используя в качестве исходного продукта 1,02 1-(3,4-дибензилоксифенил)дец-ен-она, получают,450 мг 1-(3,4-дигидроксифецил)декан 9-оца с т.пл, 74-76 С,Спектр ЯМР (в СПС 1) ТМС, ррш):1, 05-1,8 ( 1 2 Н); 2) 1 ( ЗН) ) 2, 3-2, 52(4 Н); 6,5-6,8 (ЗН),П р и м е р 36, По методике примера 4, используя в качестве исходного соединения 1,2 г 1-(4-бецзилоксиЗ-метоксифенил)ноц-ен-З-он, получают 660 мл 1 в (4-гцдрокси-метоксифенил)нонан-она(а) в виде масла и120 мг маслообразного 1-(4-гидроксцЗ-метоксифецил)цоцац-З-ола(б).Спектр ЯМР соединения а (в СОС 1)ТМС, ррш): 0,9 (ЗН); 1-1,8(ЗН); 2,4(ЗН),Спектр ЯМР соединения б (в СОС 1)ТМС, ррш): 0,9 (ЗН); 1-2 (12 Н); 2,52,8 (2 Н); 3,4-3,8 (1 Н); 3,88 (ЗН);6,6-7 (ЗН).П р и м е р 37. По методике примера 1, используя 1,4 г 1-(3,4-дибензилоксифенил)-3-метилнонан-З-ол, получают 0,7 г 1-(3,4-дигидроксифенил)З-метилцоцац-З-ола, т,пл, 81-83 С,Вычислено, Х С 72 14 Н 9 84.С 6 Н 260Найдено, Ж: С 71,96; Н 10,06.П р и м е р 38. К раствору 0,5 г1-(3,4-дигидроксифенил)-4-метилоктац-ола (см. пример 1) в 20 мл уксусной кислоты добавляют по каплям раствор 0,37 г брома в 2 мл уксуснойкислоты и после исчезновения окраскиброма растворитель отгоняют припониженном давлении. Полученный остаток экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают надбезводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлениис получением остатка, который подвергают колоночной хроматографии на сипи29 26воду (в соотношении по массе 30; 1 О:;60), объем раствора доводят до100 мл добавлением указанной смеси,после чего полученной смесью заполняют соответствующие контейнеры (вкаждом по 10 мл), которые запечатывают для использования в виде ингаляций,Соединения предлагаемого изобретения активно подавляют образование ивыделение МДВ-А (медленно действующие вещества, вызывающую анафилаксию),зти соединения применяют для профилактики и лечения различных аллергнческих заболеваний, например: броихиальной астмы, аллергического ринита, крапивницы и т.д., а также ишемических заболеваний сердца и воспа"лительных процессах, вызываемых МДВ-А.Фармакологические испытания,А. Пассивная брюшинная анафилаксия(ПБА) на крысах.Использованный метод основан натом, что мужские особи крыс весом275-325 г (ЗЬдаиЖа Ехр. Ап 1 ша 1Аягс, Соор, Аввое) сенсибилиэированывнутриюрюшинной (в/б) инъекции 5 млразбавленной (в 40 раз) машиной анти"ДНФ (2,4-динитрофенил) реакционноспособной сыворотки (титр РСА пассивнаякожная анафилаксия -1280). Через 4 чвводят инъекцией (в/б) 5 мл раствораТирода, содержащего 250 г гепарина и2 мг ДНФ-альбумина бычьей сыворотки.Испытуемое лекарство (100 г/кг) вводят инъекцией в/б за 30 с до введенияангигана в растворе 0,6 мл соли.Спустя 5 мин, крыс обезглавливают и внутрибрюшинную жидкость собирают в поликарбонатные трубочки на льду вскрытием брюшной полости, Плавающее на поверхности вещество отделяют на биологические испытания от клеточногоостатка центрифугированием в течение5 мин при 2000 об/мин и 4 С,Испытания на гистамин и МДВ-А проводят на изолированном илеуме (переферическая часть малого кишечника, заканчивающаяся в прямой кишке) морскихсвинок в присутствии 1 ОМРРЬ -55712(натрий 73"(4-ацетил-гидроксипропилфенокси)-2-гидроксипропоксиоксо-пропилН-бензопиран-карбоксилат), и 10 М мепирамина соответственно, а также 5 х 10 атропина.В данном испытании 1 ед, МДВ-В соответствует концентрации, необходимойчтобы вызвать сокращение илеума морс,50 113 28 441Капсулы, мг:50Ф 50 25 14247кагеле с применением в качестве элюента смеси толуола с этилацетатом (2: 1)и получают 0,5 г 1-(2-бром,4-гидроксифенил)-4-метилоктан-ола, т.пл,68-71 С.Вычислено, Х: С 54,39; Н 7,00;В 24,12.С 1 Н ВгОНайдено, Х: С 54,12; Н 7,12;10В 24,40.П р и м е р 39. По методике примера 1, используя 3(3,4-дибензилоксифенил)-1-циклогексилпропан-ол0,2 г, получают 3-(3,4-дигидроксифенил)-1-циклогексилпропан"1-ол, т,пл,118- 119 С,Вычислено, Х: С 71,97; Н 8,86,СНО,Найдено, Х: С 71,85; Н 8,95. 20П р и м е р 40. Таблетки, мг:11-(3,4-Дигидроксифенил)- ундекан-ол (далее казываемый "АЬТ)Лактоза 25Зерновой крахмалГидроксипропилцеллюлоэаКальцийкарбоксиметилцеллюлоза 4.Стеарат магния ЗОВсего 200После реакционного смешения 50 гАЬТ, 113 г лактоэы и 28 г крахмала к смеси добавляют 40 мл 103-ного(мас/об) водного раствора гидрокси 35пропилцеллюлозы и полученную смесьгранулируют методом влажного гранулирования. Полученные гранулы смешиваютс 4 г кальцийкарбоюсиметилцеллюлозы и1 г стеарата магния, после чего смесьпрессуют в таблетки (200 мг в таблетке).ПримерАЬТ Кристаллическая целлюлоза 20Крйсталлическая лактоза 129Стеарат магния 1Всего 200Указанные компоненты (каждый в1000-кратном количестве от указанногоколичества) смешивают и смесью заполняют желатиновые капсулы (по 200 мгкаждая капсула).П р и м е р 42, Ингаляция.После растворения 0,1 г АЬТ примерно в 90 мл смеси, содержащейэтанол, пропиленгликоль и очищеннуюОН 30 1 где Х 35 40 О"з Ор3 55 27 142кой снинки,и равной по амплитуде сокращению, вызываемого 5 нг гистамицав виде основания. Данные представлены в табл. 1.Как видно из табл, 1 соединенияпредлагаемого изобретения более эффективно подавляют индуцируемое антигеном выделение МДВ-А, но це выделение гистамина, в то время как динатрийхромогликат ДНХГ относительно селективно подавляет выделение гистамина.Полученные результаты свидетельствуют о различном действии предлагаемых соединений и ДНХГ,Б. Испытания на Я-липогенаэу ициклооксигеназу.Данный метод основан на испытаниина активность по отношению к Б-липогеназе фракция энзимов клеток мастцитомы Р(10 клеток/мл) инкубируютс 0,2 (ц С 1 (1-С)-арахидоновой кислоты (56,9 С 1/моль), 0,8 мМ СаС 12 х 10 М индометацина и испытуемымилекарствами в различной концентрациипри 37 С в течение 5 мин. В случаеиспытания на активность в отношении циклооксигеназы из упомянутойинкубированной смеси исключают СаС 1и индометацин и инкубирование проводят при 37 С в течение 7 мин, Послеэкстрагирования продукта 8 объемамиэтилацетата экстракт концентрируюти наносят на пластину для ТСХ. Дляотделения ГЕТЕ и простогландинов проводят тонкослойную хроматографию вследующей системе растворителей;петролейный эфир - диэтиловый эфир -оуксусная кислота (50; 50: 1) и этилацетат,2,4-триметилпентан - уксусная кислота - вода (11;5: 2: 1 О верхняя фаза) соответственно. Радиоактивные пятна определяют авторадиографией, соскребают и радиоактивностьподсчитывают с помощью жидкостногосцинтилляционного спектрометра. Активность 5-липогеназы и циклооксигеназы выражают как сумму радиоактивностей 5-ГЕТЕ и 5,12-ди-ГЕТЕ, атакже простаглапдин Р ) РС 0 , РСЕи РСЕ соответственно. Значения 1 С 50подсчитывают по методу Пробита,Предлагаемые соединения в зависимости от дозировки в пределах 0,0110 )цМ подавляют образование продуктов5-липогецазы и значения 1 С 50 для нихприведены в табл, 2 и 3. В концентрации 10М эти соединения слабо по 4729 ) 8данляют илц увелцчцвнн)т образоваццпродуктов циклооксигецазы,Полученные результаты показывают,что предлагаемые соединения специфц 5чески подавляют 5-липогецазу, могутстабильно вводиться перорально или парецтеральцо как в чистом виде,так и н ниде лекарственных препаратов, например н ниде таблеток, капсул (н том числе мягких капсул, микрокапсул и т.д.), порошков, гранул,пилюль, мазей, сиропов, инъекций,ингаляций, пластырей и т.д, н смесис известными носителями, наполнителями и т,д. Дозировка этих соединенийзависит от предмета лечения, способавведения, состояния болезни, н частности взрослому вводят 0,1-500 мг нЛень, при пероральцом или парецтеральном введении два или три раза ндень. Формула изобретения 25Способ получения производных катехина общей формулы алкилен нормального строения, содержащий 1-11 атомов углерода, или нинилецовая группа; карбонил или радикалС(ОК,)К , где К, и К одинаковые или различные и означают водород или низший алкиль2 - водород, алкил нормальногоили изостроения, содержащий1-12 атомов углерода, причем 45сумма атомов углерода в радикалах Х и У равна но меньшей мере 3;о т л и ч а ю ш и й с я тем, чтосоединение общей формулы 50 где К - бензил;Х, - алкилен нормального гтроеция,содержащий 1-11 атомов у)лекил;.29.12.83 при Х - С-С -н-алкилен;Е - водород; Х, СО-(СНд)24.02.84 при Х - винилен: Е -С,-С-н- нли иэо-алкил; Е + У Ъ 3;Х - С 9-С 1 -н-алкилен. Таблица 1 АЬТ-Я Пример ПБА крыс (100 мг в/б) Подавление (3) Лекарство формулы Гистамин ИДВ-А О 23,5 13,8 СН=СНСООН (кофейная кислота) ОН 76,6 37,8 ОН 18 СК 2 СН 2 СБСН СН 2)3 СН1 0 Н СН, СН 2 СН 2 СН СН 2)5 СНЗ 57,3 5,2 28 ОН ОН 5 З,9 22,6 27 СН 2 СН 2 С(СН 2)5 СНЗИ0 29 1424729 30рода, алкенилен формулы ная группа нормального или иэострое-СН СН- или радикал формулы ния С-С; Х + Е5; Кз - бензил.низшая алкильная группа; 25.10.83 при Х - С,-С -н-алкилен;Е имеет указанные значения; ЧСНпРичем сУмма атомов Углерода 0 ни й алкнл, Х + Е ) 4Х,и Е равна по меньшей мере 3 ф С -С -и-алкилен Ч - -СН подвергают восстановленюо с применением.катализатора палладия на угле, 0 -низший алвозмокно в присутствии хлорной кислоты,Приоритет по приз накам13.05.83 при Х - С -алкипен,Ч - карбонил или -СН-; Е - алкильОй1424729 Пример МДВ-А Гистамин ОН ОН 70 21,6 53,6 ОН ОН 7,6 66,он 8,СН,С 1 СН 146,18,4 Таблн 1 С 50 Т Яо Пример ОНОН Лекарство формулы СН 2 СН 2 СН(СН 2)7 СН1ОН 2 СН 2 СН СН СН 2)4 СНОН СНз фон Н,СН,СЙ(СН,)5 СОН Лекарство формулы СН 2 СН 2 СН СН 1 СН 2) СН згПродолжение табл,1 ПБА крыс (100 мг н/б) Подавление (Х) 5-Липогенаэа ЦиклооксигенаэаО, 30 Еппапе ес 1(сн,) он А 1,Т 3 о Пример А 1,Т Мо Приме Лекарство формулы СН 2 СН СН(СНОН НО36Продолзение табл.3 1424729 А 1.Т йо Пример Лекарство формулы Гистамин МДВ-А ОН ОН 117 25"а 8,3 43,9(СН 2)9 ОН ОН ОН 32,4 7 29 38,2 Составитель РМарголинаТехред М. Ходанич Корректор Н, Король Редактор М, Не Тирах 370 ВНИИПИ Государственного ком по делам изобретений и от 13035, Москва, Ж, Раушска29 ОН Х-У-Е 10 1 14247Изобретение относится к способуполучения производных катехина общей,формулы1ОН где Х " алкилен нормального строения,содержащий 1-11 атомов углерода, или виниленовая группа;У - является карбонил или радикал)С(ОК,)К, где К, и К одина 15ковые или различные и означаютводород или низший алкил;Е - водород, алкил нормального илиизостроения, содержащим 1-12атомов углерода, причем сумма20атомов углерода в радикалахХ и У равна по меньшей мере 3, которые являются новыми соединениями 1и могут использоваться для получения медицинских препаратов или для полу 25 чения промежуточных соединений к таким препаратам.Цель изобретения - способ получения новых производных катехина, обладающих повышенной антигистаминной активностью.Изобретение иллюстрируется следующими примерами. ном давлении с получением липкого остатка, который наносят на силикагель (70 мл) для колоночного хроматографирования и элюируют смесью н-гексана и эфира (4:) с получением 1,2 г 1-(3,4-дибензилоксифенил)-4- метилокси-он-З-она, т.пл. 62-64 С.Ссыпочный пример 1 б. К смеси, полученной добавлением О, 1 г литийалюминийгидрида к 20 мл эфира, прибавляют при охлаждении льдом 0,55 г 1-(3, 4-бенэилоксифенил)окт-ен-она и полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, Реакционную смесь постепенно выливают в 10 мл водного 107-ного раствора соляной кислоты, эфирный слой отделяют, промывают водой и концентрируют при пониженном давлении с получением твердого продукта, промыванием которого смесью эфира с Н -гексаном (1:3) получают 0,4 г 1-(3,4-бензилоксифенил-метил-окт-ен-З-ола. Т.пл. 77-78 С.Согласно ссыпочным примерам 1 а и 1 б получены соединения ссыпочных примеров 2 а и 2 б, а по методике ссылочного примера 1 а получены соединения ссылочных примеров 3-7.Ссылочный пример 2 а. (исходное соединение, используемое в примере 3).1-(3,4-Дибензилоксифенил)нон-ен- З-он, т.пл. 78-80 С.Поскольку исходные соединения, ис пользуемые в следующих примерах, яв" ляются новью соединениями, способы получения таких соединений поясняются следующими ссылочными примерами.Ссылочный пример 1 а, При перемеши вании смеси 400 мг гидрида натрия в масле (603) и 50 мл 1,2-диметоксиме-тана к ней добавляют по каплям при 20-25 С раствор 2,36 диметил-(3-метил-оксогептил) фосфоната в 5 мл 45 диметоксиэтана. После перемешивания полученной смеси 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь охлаждают до 5-7 С и к ней добавляют по каплям раствор 2,3 г 3,4-дибенэилоксибензальдегида в 5 мл диметоксиэтана.После перемешивания реакционной смеси 2 ч при комнатной температуре к ней добавляют 300 мл воды, экстрагируют смесью толуол-н-гексан (1:1, 50 мп). Экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженВычислено, Х: С 81,27; Н 7,53.СНзОНайдено, 7: С 81,21; Н 7,65.Ссыпочный пример 2 б.(исходное соединение, используемое в примере 2). На основе соединения, синтезированного на стадии а получен 1-(3,4- дибенэилоксифенил)нон-ен-З-ол.Т.пл. 90-92 С.Ссылочный пример 3 (исходное соединение, используемое в примере 4).1-(3,4-Дибензилоксифенил) пентаден-ен-З-он, т.пл. 8 1-82 С.Вычислено, Х: С 81,99; Н 8,65.ННайдено, 7: С 81,78; Н 8,81.Ссылочный пример 4 (исходное соединение, используемое в примере 5) .1-(3,4-Дибензилоксифенил)-4-этилокт-ен-З-он, маслянистый продукт,Спектр ЯМР (в С 4 С 1, внутренний стандарт ТИС, ррш): 0,86 (6 Н); 1, 1- 1,9 (8 Н)р 2,65 (1 Н); 5) 15 (4 Н)р 6,4- 7,6 (15 Н).(СН 0) Р(0)СН С(0)СН(СН СН,) (СН), СН, 126-128 С/0,85 мм НВ (СНБО)Р(О) СНйС(0) С(СН 3) (С 11) ю СНЗ 104-108 С/.), 25 мм Н 8 120-123 С/0,4 мм Ня Ссылочный пример 5 (исходное соеди.нецие, используемое в примере 6).1-(3,4-Дибензилоксифеннл)гексен-,3-он, т.пл. 82-84 С.Зьгислено, Х: С 8,80; Н 6,78.5С 6 Сь 0Найдено, Х; С 8,80; Н 6,81.Ссылочный пример 6 (нсходцое сое -динение, используемое в примере 7) . 01-(3,4-Дибензилоксифецил)акт-ецЗ-он, т,пл, 71-. 73 С,Вычислено, Х: С 81,13; Н 7,29С Н,ОНайдено, Х: С 80,91; Н 7,47, 15Ссылочный пример 7 (исходное соединение, используемое в примере 8).1-(3 4-Дибенэилоксифенил)-децЭоен-он, т.пл, 73-75 С,Вычислено, Х: С 81,41; Н 7,74.С о Н 54 ОъНайдено, Х: С 81,26; Н 7,97,Кроме того, ниже приведены свойства и способы получения диметиловыхэфиров 2-оксоалкилфосфоновых кислот, 25использованных в ссылочных примерах,Метод А. В 65 мл безводного тетрагидрофурана растворяют 12,75 г диметилового эфира метилфссфорной кислоты и полученный раствор охлаждаютониже -70 С, Затем при перемешивании(СНзО)Р(0)СН С(О)(СН ) СНоМетод Б. К раствору 2,5 г димети лового эфира метилфосфоновой кислоты в 15 мп безводного тетрагидрофурана, охлажденного ниже -70 С, добавляют по каплям 18,5 мл раствора бутиллития в гексане (10 об/мас) охлажденного 45одо температуры ниже -70 С, смесь перемешивают в токе азота 30 мин и еще 15 мин при той же температуре.,Затем по каплям добавляют раствор этилового эфира тридекановой кислоты (2,4 г) в 50 5 мп безводного тетрагидрофурана в течение 10 мин и полученную смесь перемешивают 1 ч при температуре ниже -70 С и еще 2 ч при комнатной температуре. 55Полученную реакционную смесь охлаждают льдом, смешивают с 2 мл ледяной уксусной кислоты, концентрируют при пониженном давлении, после чего в токе азота добавляыт 67 тн ра.вора бутиллития (Ви 1 Ц в гексаце(10 об/мас) по каплям в течецие 30 мцци полученную смесь перемешивают прцО-70 С 15 мин, после чего добавляютраствор 5,8 г этилового эфира масляной кислоты в 15 мл безводного тетрагидрофурана, смесь перемешивают приотемпературе ниже -70 С 1,5 ч и еще2 ч при комнатной температуре,Полученную реакционную смесь охлаждают льдом, смешивают с 10 млледяной уксусной кислоты, растворюотгоняют из смеси при гоцижецном давлении. К остатку добавляют 50 мл воды,после чего зкстрагируют трижды этицпвым эфиром, каждый раз по 50 мл,Экстракты объединяют, дважды пром .вают 20 мл насыщенного раствора хлористого натрия. После высушиванияэкстракта над безводным сульфатом м,.ния, растворитель отгоняют прн понижецном давлении, а остаток перегоняют в вакууме с получением 9,7 гдиметилового эфира 2-оксопентилфософоновой кислоты, т.кип. 95-97 С//0,9 мм Н 8.Следуя методике метода Л, полученыфосфонаты следующих формул со следующими ткип113-115 С/0,8 мм НК129-132 С/0,9 мм Н 8 трижды экстрагируют этиловым эфиромкаждый раз по 10 мл. Экстракты объединяют, промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат цадбезводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением маслообраэного продукта,который наносят ца силикагель (40 мл)для колоночной хроматографии и элюцруют этиловым эфиром с получением2,5 г диметилового эфира 2-оксотридеканоилфосфоновой кислоты, т,пЛ. 3738 С,Ссылочный пример 8 (исходное вещство, используемое в примере 13).После постепенного добавления0,5 г 3,4-дибензилоксифенилацета.нгида к 10 мг эфирного раствора н -,ктилмагцийбромида, приготовленного из0,12 г магния и 0,97 г н -октилброми5да, смесь перемешивают 30 мин при комнатной температур, К полученной реакционной смеси добавляют 10 мп 5%-ного водного раствора соляной кислоты и после перемешивания отделяют эфирный слой. Эфирный раствор промывают водой, высушивают,над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением 0,5 г 1-3,4-дибензилоксифенил декан-ола, т.пл. 55-57 С (я - гексан) .Вычислено, %: С 80, 5; Н 8, 78,Со НэвОз 15Найдено, %: С 80,68; Н 8,58.Следуя методике ссыпочного приме" ра 8, получены соединения ссылочных примеров 9-11, названия их температуры плавления и/или спектры ядерного магнитного резонанса (в СВС 1,20 внутренний стандарт ТМС, ррш) даны ниже.Ссыпочный пример 9 (исходное вещество, используемое в примере 16).251-(3,4-Дибензилоксифенил)нонанЯМР: 0,7-1,6 (15 Н); 2,57 (2 Н);3,63 (1 Н); 5)08 (4 Н) р 6,5-7 (1 Н).Ссыпочный пример 10.(исходное ве-щество, используемое в примере 17).301-(3,4-Дибензилоксифенил)ундекан 2-ол, т.пл, 55-57 С.ЯМР: О, 7-1,6 (19 Н); 2, 57 (2 Н) )3, 59 (1 Н); 5, 07 (4 Н); 6, 5-7, 5 (13 Н),Вычислено, %: С 80,83; Н 8,75, 35Сз Н 40Найдено, %; С 80,83; Н 8,89,Ссылочный пример 11 (исходное вещество, используемое в примере 18) .2-(3,4-Дибензилоксифенил)-1-циклогексилэтан-ол, т.пл, 73-75 С.Вычислено, Х: С 80,73; Н 7,74,Найдено, %: С 80,65; Н 7,8.Ссыпочный пример 12 (исходное вещество, используемое в примере 14) .К смеси 15 мл хлористого метиленаи 1,2 мл пиридина постепенно добавляют 2 г хромового ангидрида при температуре (0)-(-5) С к ней добавляют раствор 0,9 г 3,4-дибензилоксифенилундекан-ола в 3 мл хлористого метилена.После перемешивания смеси 20 мин при0-10 С верхний слой раствора хлористого метилена концентрируют при пониженном давлении, Остаток подвергаютколоночной хроматографии на силикагеле с толуолом в качестве элюента и 29 6получают О, 8 г 1-(3, 4-дибензилоксифенил)ундекан-она, т.пл. 68 С."Вычислено, %: С 81,18; Н 8,35.Найдено, %: С 81,13; Н 8,28,Ссыпочный пример 13 (исходное вещество, используемое в примере 15) .К раствору, приготовленному добавлением 200 мг гидрида натрия в масле(60%) к смеси 25 мл 1,2-диметоксиметана и 10 мп диметилсульфоксида, добавляют по каплям смесь 1,2 г диметилового эфира 2-оксооктнлсульфоновойкислоты и 3 мл диметоксиметана и после добавления к ней небольших кусочков льда, смесь перемешивают еще 55 мин. Затем к реакционной смеси добавляют 200 мп воды и экстрагируют,толуолом. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле сприменением в качестве элюента смеситолуола с этилацетатом (10:1) и получают 0,5 г 1-(3,4-дибензилоксифенил)дец-ен-она. Спектр ядерного магнитного резонанса (в СПС 1, внутренний стандарт ТМС, ррв): 0,7-1,8 (1 Н);2,42 (2 Н); 3,24 (2 Н); 5,09 (4 Н); 67, 7 (15 Н),Ссылочный пример 14 (исходное вещество, используемое в примере 19).Используя методику ссылочного примера 13, получают 1-(3,4-дибензилоксифенил)дец-ен-он из 1-(3,4 дибензилоксифенил)пропиоальдегида идиметилового эфира 2-оксогексилфосфооновой кислоты, тпл. 38-39 С.Вычислено, %: С 81,41; Н 7,74.Сн 40Найдено, Х: С 81,48; Н 7,66.Ссылочный пример 15 (исходное вещество, используемое в примере 20),15 а. Смесь 2 г гидрида натрия вмасле (60%) и 90 мл диметилсульфоксида перемешивают 1 ч при 55-60 С,после чего охлаждают до комнатнойтемпературы. Затем к смеси добавляютпо каплям при комнатной температурераствор 11 г (4-карбоксибутил)трифенилфосфоний бромида в 25 мп диметилсульфоксида, перемешивают при комнатной температуре 30 мин, после чего кполученной реакционной смеси добавляют по каплям раствор 8 г 3,4-дибензилоксибензальдегида в 30 мл диметилсульфоксида. Смесь продолжают перемешивать в течение 1 ч при комнатнойтемпературе, после чего добавляют 5 гсухого льда, затем 250 мл воды и 50 мл9 8ве элюента смеси толуола с эти .,;и татом (4:1) и получают 1,95 г 6-(З,4- дибензилоксифенил) гексанола.Продукт растворяют в 10 мл хлорис.- того метилена и полученный раствор добавляют по каплям при комнатной температуре к раствору трифенилфосфиндибромида (приготовленного из 1,57 г трифенилфосфина и 0,88 г брома) в хлористом метилене, в котором также содержится 0,45 г пиридина. Затем смесь перемешивают в течение 1 сут при комнатной температуре, полученную реакционную смесь промывают разбавленной соляной кислотой, водой высушивают над безводным сульфатом магния, концентрируют при пониженном давленщи, остаток подвергают ко.спочной хроматографии на силикагсле(50 п с применением в качестве элюента смеси н -гексана с толуолом (2: 1) и получают 1,08 г 6-(3,4-дибензилоксифенил)гексилбромида.Спектр ЯИР (в СВС 1 внутренний стандарт ТМС, ррах): 1,0-2,0 (8 Н);2,50 (2 Н); 3,38 (2 Н); 5, 13(2 Н)р 5, 16 (2 Н); 6 ь 6-6 ф 92 (ЗН) 71 7 е 5 (10 Н)15 вСмесь 0,5 г бромистого 6-(3,4- дибензилоксифенил)гексила, О, 12 г ацетилацетона, О, 15 г карбоната калия, 0,02 г иодистого натрия и 5 мл этанола кипятят 20 ч. Затем в реакционной смеси добавляют 15 мл воды и экстрагируют 20 мп эфира. Экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния, концентрируют при пониженном давлении с получением липкого продукта, который подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (45 мп) с применением в качестве элюента смеси толуола с этилацетатом (30:1) и получают 33 мг 9- (3,4-дибензилоксифенил)-нонан-она в виде масла.Спектр ЯИР (в СЙС 1 з, внутренний стандарт ТМС, ррш); 1-2 ( 10 Н) р 2, 1 (ЗН) ь 2 э 2 2 э 7(4 Н)Зь 08 (2 Н)Зэ 1 (2 Н) р 6,5-7 (ЗН); 7,2-7,6 (10 Н),Ссыпочный пример 16. К смеси 130 мг гидрида натрия в масле (ЬОХ) и 15 мл Н,Б-диметилформамида добавляют по каплям последовательно раствор 1,27 г 1-(3,4-дибензилоксифенил)-4-метилокт-ен-она (см. ссылочный пример 1) в 5 мл Я,й-диметилформамида и 500 мл иодистого метила при перемешивании и охлаждении льдом. После перемешивания смеси в течение 1 сут при ком 7 142472 107.-ного водного раствора соляной кислоты и экстрагируют 300 мл эфира. Полученный экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением липкого продукта, который подвергают колоночной хроматографии на силикагеле ( 150 мл) с применением в качестве элюента сме си Н -гексана с эфиром (1:1) и получают 8,5 г 6-(3,4-дибензилоксифенил)- гекс-еновой кислоты. Продукт растворяют в 30 мл этанола и каталитически гидрируют с применением в качестве катализатора 1 г 103 палладия на угле до прекращения поглощения водорода. Затем катализатор удаляют фильтрованием, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением 3,8 г 6-(3,4-дибензилоксифенил)гексановой кислоты, т.пл. 109 С.15 б. Смесь 3,8 г 6-(3,4-дигидроксифенил)гексановой кислоты, 8,6 г хлористого бензила, 9,4 г карбоната калия, О, 1 г тетра-н-бутиламмонийбромида и 50 мл Н,В-диметилформамида перемешивают в течение 1 сут при комнатной температуре. ПосЛе завершения реакции к реакционной смеси добавляют 200 мп воды и экстрагируют трижды эфиром каждый раэ по 100 мл. Экстрактты объединяют, промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением липкого35 епродукта который подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (150 мл) с применением в качестве элюента смеси толуола с этилацетатом (19: 1) и получают 3,4 г 6-(3,4-дибен зилоксифенил) гексановой кислоты в виде ее бензилового эфира.Полученный эфир растворяют в 20 мл эфира и полученный раствор добавляют по каплям к смеси 0,5 г литийалюми 45 нийгидрида и 50 мп эфира при охлаждении льдом. Затем реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатнойтемпературе и при охлаждении льдом добавляют 30 мп 103-ного водного ра створа соляной кислоты. Полученный органический слой отделяют, промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением лип кого продукта, который подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (100 мл) с применением в качест 9 14 цатцой температуре к цей добавляют 150 мл воды и подучеццый экстракт продукт экстрагируют этцлацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают цад безводным сульфатом магния, коццентрируют при пониженном давлеции.с получением липкого продукта, который подвергают колоцочцой хроматографии ца силикагеле (40 г) с применением в качестве элюента смеси н -гексана с эфиром (4;1) и получают 970 г 1-(3,4-дибецзилоксцфецил)-3-метоксио 4-метилокт-еца, т. пл. 36-38 С.Ссылочцый пример 17 (исходцое вещество, используемое в примере 23).17 а, В 20 мп ксилола растворяют при нагревании 35 г декацдиола и после добавления к раствору 1,65 г мео таллического натрия при 130 С смесь нагревают в течение часа при 125- 130 С, К полученной реакционной смеси добавляют по каплям при 120-130 С. Затем реакционную смесь охлаждают до 110 С и после добавления 50 мп толуола смесь в горячем состоянии фильтруют, фильтрат охлаждают льдом до выпадения кристаллического вещества, которое отделяют фильтрованием с получением 24 исходного декацдиола,При этом фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением маслообразцого продукта, который хроматографируют на колонке с силикагелем с применением в качестве элюента смеси толуола с этилацетатоя (8:2) и получают 13 г маслообразного 10-бензилоксидекан-ола.1Спектр ЯМР (в СПС 1) ТМС, ррш)3 1, 1-2 (16 Н, (СН,)Д ) 3,43 (2 Н, триплет, -СН 0-); 3, 59 (2 Н, триплет, -СНОН); 4, 47 (2 Н, синглет, -ОСНРЬ);7,28 (5 Н, Н бензольного кольца),17 б, Смесь 7 г 10-бензилкосидекан-ола, 8 мп хлористого тионила и 0,2 мп диметилформамида нагревают 1 ч при 50 мп И -гексаца и после промывания раствора водой его высушивают над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняют и остаток подвергают колоцочцой хроматографии ца силикагеде с применением в качестве элюента толуола. Получено 6,7 г маслообразного 10-бецзилокси-хлордекана, т,кип, 135-140 С/0)6-0,9 мм Ня.Спектр ЯМР (в СВС 1) ТМС, ррщ): 1,1-2 16 Н) (СН)Д; 3,43 (2 Н, триплет, -СПгО-); 3,49 (2 Н, триплет, 24729 1 О 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55-СН,С 1 ); 4,47 (2 Н, синглет -ОСН -);7) 28 (5 Н, Н бецзопьцого кольца),17 в. К смеси 1 мл безводного эфира и 0,6 г металлического магния добавляют О, 1 мп иодистого метила икристаллик кристаллического иода,после чего для инициирования реакциисмесь нагревают и затем добавляют покаплям раствор 6,7 г 10-бензилокси 1-хлордекана в 10 мл безводного эфира. После завершения реакции реакционную смесь кипятят 2 ч, охлаждают иозатем добавляют по каплям при 0-5 Ск раствору 6 г 3,4-дибензилоксибензальдегида в 30 мп тетрагидрофурана.Перемешивают 30 мин при комнатнойтемпературе и после добавления 300 мп1 Х-ного водного раствора соляной кислоты экстрагируют 100 мп толуола.Экстракт промывают водой, высушиваютнад безводным сульфатом магния, растворитель отгоняют при пониженномдавлении, Остаток растворяют в 30 мпэтанола и оставляют на 1 сут при0-5 С. Выпавшие кристаллы отделяютфильтрованием. После высушиваниякристаллов получают 5 г 11-бензилокси"1-(3,4-бензилоксифенил)ундекан-ола,т,пл, 50-52 С,Вычислено, Х: С 80,53; Н 8,18.СЭВ Н 4604Найдено, 7: С 80,55; Н 7,94.Ссылочный пример 18 (исходное вещество, используемое в примере 24).18 а. К раствору 2,16 г бензиловогоспирта в 30 мп диметилформамида добавляют 1,2 г гидрида натрия в масле(607). После перемешивания смеси30 мин при 20-25 С одной порцией добавляют 10 г 1,12-дибромододекана,после чего перемешивают 2 ч при 2530 С. После окончания реакции к реакционной смеси прибавляют 300 мп водыи экстрагируют .к -гексаном. Экстрактпромывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния, затем растворитель отгоняют. Маслообразный остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с применениемв качестве элюента смеси н-гексанас эфиром (9:1) и получают 3,8 г 12 бензилокси-бромдодекана в виде маслообразного продукта.Спектр ЯИР (в СРС 1) ТИС) РРш):1,2-2 Г(20 Н) -(СН,)1 О -) 3)38 (2 Н,тридлет, - СНВг); 3,44 (2 Н, триплет,мешивании и охлаждении льдом раствор3,06 г диметилового эфира 2-оксооктилфосфоновой кислоты в 10 мп диметокси 5этана. После добавления в реакционнуюсмесь 5 мл диметилсульфоксида и перемешивании 1 ч при комнатной температуре добавляют по каплям раствор2,22 г 3,4-диацетоксибензальдегида в10 1 О мп диметоксиэтана и полученнуюсмесь перемешивают.3 ч при комнатнойтемпературе, Затем добавляют 400 млводы, дважды экстрагируют эфиром,каждый раэ по 50 мп экстракт промывают водой, высушивают над безводнымсульфатом магния и концентрируют пгипониженном давлении, Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле ( 120 г) с применением в качестве элюента смеси толуола с этилацетатом и получают 2,67 г 1-(3,4 диацетокскфенил)нон-ен-она. т.пл.71-72 С.По методике ссыпочного примера 2125 получены соединения ссыпочных примеров 22-24,Ссыпочный пример 22 (исходное вещество, используемое в примере 28),1-(34-Диацетоксифенил)-4-метил 30окт-ен-он маслообразный продукт.Спектр ЯМР (в СОС 1 внутреннийстандарт ТМС, ррш): 0,89 (ЗН); 1,051,9 (9 Н);, 2,8 (6 Н); 2,75 (1 Н); 6,67,1 (5 Н).Ссыпочный пример 23 (исходное вещество, используемое в примере 29).1-(3,4-Диацетоксифенил)-4-метилнон-ен-З-он, маслообразный продукт.Спектр ЯМР (в СЭС 1внутреннийстандарт ТМС, ррш): 0,88 (ЗН); 1,051, 9 (11 Н); 2, 3 (6 Н) 2, 11 (1 Н) 6, 667,7 (5 Н).Ссыпочный пример 24 (исходное веОщество, используемое в примере 30).45 1-(3 4-Диацетоксифенил)дец-еноЗ-он, т.пл. 66-67 С.Вычислено, Х: С 69,34; Н 7,56.С 7 о НАДБОНайдено, Х: С 69,38; Н 7,72.Ссыпочный пример 25 (исходное вещество, применяемое в примере 3 1) .К раствору 1,27 г 3,4-дибенэилоксибензальдегида в 150 мп тетрагидрофурана добавляют по каплям реактив55 Гриньяра приготовленного из 10,4 г2-метил-(6-бромгексил)-1,3-диоксалана и 1 1 г магния, при температуреониже 5 С. После перемешивания смеси 11 14218 б, По методике ссыпочного примера 17 в, используя соединение, полученное на предшествующей стадии 18 а получают 13-бензилокси-(3,4-дибензилоксифенил)тридекан"1-ол, т,пл, 51"53 С.Вычислено, 7; С 80,77; В 8,47.С,0 НО 4Найдено, 7: С 81,01; Н 8,74.Ссыпочный пример 19 А (исходноевещество, используемое в примере 25 А).19 а. По методике ссыпочного примера 16 а, используя 1,8-дибромоктан получен 8-бензилокси-бромоктан, в виде маслообразного продукта.Спектр ЯИР (в СПС ТМС, ррш):1 1 2 1 Г(12 Н (СН)ь 1 в 3 38 (2 Нтриплет, -СН Вг); 3,44 (2 Н триплет,-СН О -); 4,47 (2 Н, синглет,-ОСН РЬ);7,28 (5 Н, Н бенэольного кольца) .19 б. По методике ссыпочного примера 17 в, используя соединение, полученное на стадии 19 а, получают 9 бензилокси-(34-бензилоксифенил)ноонан"1-ол, т,пл, 46-48 С.Вычислено, 7; С 80,26; Н 7,86.Найдено, Х: С 80,08; Н 7,90,Ссылочный пример 19 Б (исходное вещество, используемое в примере 25 Б).19 а. По методике ссыпочного примера 17 а и 17 б, используя нонандиол,получают 9-бензилокси-хлорнонан,т.п . 128-130/0,6-0,7 мм На,19 б. По методике ссылочного примера 17 в, используя 9-бензилоксихлорнонан, получают 10-бензилокси(3,4-дибенэилоксифенип декан-ол,т.пл. 45-47 С,Вычислено, Х: С 80,40; Н 8,02.СН 4404Найдено, Ж: С 80,30; Н 8,02.Ссыпочный пример 20,(исходное вещество, используемое в примере 26).. По методике ссыпочного примера 17 в,используя 4-бенэилокси-метоксибенэальдегид и 1 О-бензилокси-хлордекан,получают 11-бензилокси-(4-бензилокси-З-метоксифенил)уидекан-ол,т.пл. 43-45 С.Вычислено, 7.: С 78,33; Н 8,63СН,О,Найдено, Х: С 78,24; Н 8,62.Ссыпочный пример 21 (исходное вещество, используемое в примере 27).К смеси 400 г гидрида натрия вмасле (603) и 50 мп 1,2-диметоксиэтана добавляют по каплям при пере 4729 2к смеси добавляют раствор 2,5 г 3,4 дибензилоксибензальдегида в 10 млдиметилсульфоксида при комнатной температуре и перемешивают в течение1 сут, Затем к реакционной смеси добавляют 500 мл воды и полученный про-дукт экстрагигуют эфиром. Экстрактпромывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с долучением маслообразного продукта, который подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (200 мп с применением в качестве элюента смеси ц-гексана с эфиром (1:1) и получают 1,4 г1-(3,4-дибензилоксифенил)-9-этилендиоксидец-ена,Спектр ЯИР (в СПС 1., ТМС, ррв):1, 05-1, 8 (11 Н); 1, 9-2, 4 ( 2 Н); 3, 85(4 Н); 5,04 (4 Н); 6-7,5 (15 Н),29 б, Смесь 1,4 г 1-(3,4-дибензилоксифенил)-9-этилендиоксидец-ена,50 мл ацетона и 50 мг и -толуолсулвфоновой кислоты перемешивают в течение 1 сут при комнатной температуре.Затем после добавления 50 мг карбоната натрия реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении после добавления 50 мг карбоната натрияреакционную смесь концентрируют припониженном давлении и после добавления 50 мп воды экстрагируют толуолом.Экстракт промывают водой, высушиваютнад безводным сульфатом магчия и кон 13 14247 2 ч при комнатной температуре к ней добавляют воду, подкисляют разбавленной соляной кислотой и экстрагируют толуолом. Экстракт промывают водой,5 высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют 300 мл ацетона и 0,1 г и-толуолсульфокислоты, полученную смесь пере- О мешивают в течение 1 сут при комнатной температуре и концентрируют при пониженном давлении, Остаток экстрагируют толуолом, экстракт промывают 5 Ж-ным водным раствором гидрокарбоната натрия, затем водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением маслообразного продукта, который подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (500 мл) с примененйем в качестве элюента смеси толуола с этилацетатом (19:1) и получают 4,4 г 1-(3,4-дибензилоксифенил)- нонан,8-дион, т,пл, 64-66 С.Ссыпочньй пример 26 (исходное вещество, используемое в примере 32),Раствор 0,8 г 1-(3,4-дибензилоксифенил)нонан,8-диона в 10 мп тетра- гидрофурана добавляют при охлаждении льдом к раствору О, 1 г литийалюминийгидрида в 50 мл эфира, после чего смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси прибавляют 50 мл толуола и подкисляют добавлением разбавленной соляной З 5 кислоты, Раствор толуола отделяют, промывают 57-ным водным раствором бикарбоната натрия, затем водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при понижен 40 ном давлении с получением в виде масла 0,8 г 1-(3,4-ди-бензилоксифенил)нона,8-диола.Спектр ЯИР (в СПС 1, ТИС, ррах): 1,05-1, 8 (15 Н); 3, 8-4 (1 Н); 4, 56 (1 Н) р 45 5,18 (2 Н); 5,2 (2 Н); 6,8-6 (13 Н).Ссылочный пример 27 (исходное вещество, используемое в примере 33).27 а. По методике ссыпочного примера 25, используя реактив Гриньяра, приготовленный из 3 г 3,5-дибензилоксифенилбензальдегида, 2,5 г 2-метил-(7-бромгептил)-1,3-диоксалана и 0,3 г магния, получают 0,8 г 1-(3,4- дибенэилоксифенил)декан,9-диона, 5 Б т,пл. 72-74 С.27 б, По методике ссыпочного примера 26, используя 1 г 1-(3,4-дибензил 29 14оксифенил)декан,9-диона в качествеисходного соединения, получают 1 г1-(3,4-дибензилоксифенил)декан,9 диола, т.пл66 С,Ссыпочный пример 28 (исходное вещество, используемое в примере, 34).По методике ссылочного примера 25,используя 8 г 3,4-дибензилоксибензальдегпда и реактив Гриньяра, приготовленный из 8 г 2-этил-(6-бромгексил)-1,3-диоксалана и 850 мг магния, получают 2 г 1-(3,4-дибензилокси)декан,8-диона, т.пл, 67-68 С.Ссылочный пример 29 (исходное вещество, используемое в примере 35).29 а. Смесь 640 мг гидрида натрияв масле (607) и 10,мл диметилсульфокосида перемешивают 45 мин при 75-80 С.После охлаждения смеси к ней добавляют раствор 8,2 г 8-этилендиоксинонилтрифенилфосфонийбромида, приготовленного из 2-метил-(7-бромгептил)1,3-диоксалана и трифенилфосфина, в50 мл диметилсульфоксида. Через 10 мин29 16промывают водой, нысушивдют над безводным сульфатом магния ц рдстноритель отгоняют при пониженном давлении с получением 1,6 г 1-(3,4-дцбецзцлоксифеннл)-З-метил-цоцац-З-ола.Спектр ЯМР (в СВС 1, ТМС, ррш):0,88 (ЗН, -СН.,); 1,1-1,915 Н,(4 Н, -ОСН х 2); 6,5-7,6 (1 ЗН),Ссылочный пример 32 (исходное вещество, используемое в примере 38).Раствор 0,4 г 3"3,4-дибецэилоксцфецил пропиоальдегида в 5 мп безводного тетрагидрофураца охлаждают По0-5 С, после чего к нему добавляют5 мп эфирного раствора циклогексцлмагцийбромида, приготовленного 0,12 гметаллического магния ц 0,82 г бг . -мцстого циклогексила, Затем реакци"оццую смесь перемешивают 15 миц ипосле добавления к цей 50 мл 57-ноговодного раствора соляной кислотыэкстрагируют 30 мл толуолд. Экстрактпромывают водой, высушивают цад безводным сульфатом магния, рдстворцтельотгоняют при понижеццом дан сниц с.получением маслообрдзцого продукта,который подвергают колоночной хроматографии на силикдгеле с применениемв качестве элюецтд толуолд ц лолучдют 0,2 г 3-(3,4-дибензилоксифсццл)-1 циклогексилпропац-олд, т,пл. 107108 С.Вычислено, 7: С 80,89; Н 7,96.СН,.О,Найдено, 7: С 80,88; Н 8, 15,П р ц м е р 1. В 20 мл этдноларастворяют 0,4 г 1-(3,4-дибецзилоксиФеццл)-4-метцлокт-ец-олд и полу"чеццый раствор каталцтически восстдцдвлинают при комцдтцой температуре иатмосферном давлении, используя О, 1 г107.-ного палладин цд угле в качествекатализатора, до прекращения поглощения водорода. После окоцчацця редкциикатализатор отфильтровывают, а Фцпьтрат концентрируют при пониженном дднлецци с получением 0,23 г (1-3,4-дцгидроксцфенил) -4-метцлоктдц-З-олд,Спектр ЯМР (в СВС 1 , внутреннийстандарт, ТМС, ррах): 0,7-1,8 (15 Н);2,57 (2 Н); 3,45 (1 Н); 6,4"6,8 (ЗН).П р и м е р 2. По методике прцмс 5 ра 1, используя 0,85 г 1-(3,4-дцбецзипоксифенил)нонен-З-олд, получдют0,4 г 1-(3,4-дигидроксилфецил)цоцдцЗ-ола. 15 14247центрируют при пониженном давлении сполучением 1, 1 г 1-(3,4-дибензилоксифенил)дец-ен-она в видемасла.Спектр ЯМР (в СРС 1, ТМС, ррш):1,05-1,8 (ЗН); 2,1 (ЗН); 2, 1-26, Ссылочный пример 30 (исходное вещество, используемое в примере ЗЬ).По методике ссылочцого примера 1 а, 10используя 1,2 г 4-бецэилокси"метоксибенздльдегида и 1,53 г диметиловогоэфира 2"оксооктилфосфоновой кислоты,получают 1,27 г 1-(4-бецзилоксиметоксифенил)нон-ен"З-она, т,пл..78-81 С.Ссыпочный пример 31 (исходное вещество, используемое в примере 37).31 а. К раствору 1,2 г 1-(3,4-дигидроксцфенил)ионан-она в 10 мл ди 20мгтилформамида добавляют 200 мг гидрида натрия в масле (607) и после перемешивания смеси 15 мин при комнатной температуре к ней добавляют 0,9 гбромистого бензила, после чего перемешивают 15 мин при комнатной температуре. Затем добавляют еще 200 мг гидрида натрия в масле (607), перемешивают 15 мин при комнатной температуре,добавляют 0,9 бромистого бензила ипродолжают перемешивание 1,5 ч прикомнатной температуре. После добавления к реакционной смеси 50 мп водыпродукт экстрагируют толуолом. Экстракт промывают водой, высушивают цадбезводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток подвергаютколоночной хроматографии на силика"огеле с применением в качестве элюента толуола и получают 1,8 г 1-(3,440дибензилоксифецил) ноца-оца в виделипкого продукта.Спектр ЯМР (в СРС 1, ТМС, ррах):0,87 (ЗН, -СН); 1,05-1,8 Г 8 Н,-ОСН х 2) р 6,5-7,5 (13 Н).31 бРаствор 1,75 г 1-(3,5-дибензилоксифенил нонан-она в 10 кпО 50тетрагидрофурана охлаждают до 0-5 С,после чего к нему по каплям добавляют реактив Гриньяра, приготовленныйиз 0,24 г металлического магния и1,7 г иодистого метила. Затем полу"чецную смесь перемешивают 15 мин ипосле добавления 50 мл 5 .-ного водного раствора соляной кислоты продукт экстрагируют толуолом. Экстракт

Смотреть

Способ получения производных катехина