5, 5-диэтил-1, 3-пиримидин-2, 4, 6-трионамидофосфат, обладающий снотворным действием — SU 1768607 (original) (raw)

СОЮЗ СОВ ГСКИХ ГО ИАЛИС 1 ИН Е ГКИ РЕСПУЬПИК ГОСУДАРСТВЕННЫ й КОМ.ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТПРИ ГКНТ СССР 9/22, 9/6512, А 61 К 31 сис С тиям Е ИЗОБРЕГЕНКИДЕТЕЛ ЬСТВУ АВТОРСКОП/ А,Ефреридзе и 32,аээ о 1 Огпап, М: относится к химии снотгруппы барбитуратов, асоединению 5,5-диэтил4,б-трионамидофосфат Изобретение орных веществ МЕННО К НОВОМ ,3-пиримидинормулы ,0(71) Ленинградский институт киноинженеров(56) Машковский М,Д. Лекарственные средства, М,; Медицина, 1977, стр. 25 Тбе Реаггпасоодса ВТЬегареотсв, Ег. .5. Сооспап, А7, 1975, р. 102. обладающему снотворным деиствием, который может найти применение в медицине,Рзвестны производные барбитуровой кислоты, содержащие углеводородные заместители в положении - 5 цикла, и их соли, обладающие снотворным действием. Однакоэти препараты отличаются, втой или иной мере, рядом недостатков: токсичностью, коротким периодом действия, нежелательными побочными эффектами, быстрой привыкаемостью к ним, Известны функционализированные производные барбитуровой кислоты, содержащие заместители в различных положениях пиримидинового(54) 5,5-ДИЭТИЛ,3-ПИРИМИДИН,4,6- ТРИОНАМИДОООСФАТ, ОБЛАДАГОЩИЙ СНОТВОРНЫМ ДЕЙСТВИЕМ(57) Сущность изобретения: продукт 5,5-диэтил,3-пиримидин,4,б-трионамидофос - фат, БФ СОН 1 зГ 206 Р, выход 92%, т. пл, 176 С, Реагент 1: ЕтзС-С(0)-МН-С(0)-МНС(0), Реагент 2; Р 401 с. Условия реакции; в соеде СНСз при 32 - 35 С. цикла, Однако они Обладают недостаточновысокими снотворными действиями,Целью изобретения является повышение снотворного действия производныхбарбитуровой клслоты, Указанная цель достигается соединением формулы , облада- (Яюгцим снотворным действием. Соединение (получают взаимодействием 5,5.диэтип -1,3-пиримидин,4,б-триона (барбитала) сфосфорным ангидридом,П р и м е р 1, В четырехгорлую колбу,снабженную мешалкой, обратным холо- фдильником с хпоркальциевой трубкой, термометром и барбатером помещаюг 2,84 г ь(0,01 М) фосфорного ангидрида в 15 мл сухо- (фго СНСз, При интенсивном перемеливании О,и постоянном барбатировании сухого аргона к смеси добавляют 6,56 (0,04 М) 5,5-диэтил,3-пиримидин,4,б-триона, Через5-10 минут перемешивания начинается самопроизвольный разогрев реакционной асмеси до температуры 32 - 35 С, во времякоторого смесь становится гомогенной, Поокончании периода самопроизвопьного разогрева из раствора выпадает тяжелый белый осадок. Сл 1 есь перемешиваегся прикомнатной температуре 1 ч, зател обрабтывают раствором 0,36 г Н 20 в 5 мп тетра 1 768607глдрофура а (О), Осадок отфильтровывают и перекристаллизовыггаот из ацетона, Получаот 6,77 г (92%) 5 5-диэтил,3-пирлмидин,4,6-трионаглидофосфата, т, пл, 176 С,5,5-дгэтлл,3-п и р им цги-2,4,6-трио-амидофосфат грсдставляе собой гелкие белые кристалль, растгори.ь с в воде, зтаноле, горячем ацето, е, ВеЕцесво устойиво пры,елитеГьногл хг 3 эне иг,Найдено, % С 36,52; 36,46; Н 4,99; 5,06; М 0,45, 10,49, Р 11,60; 11,56,С 31- 3 ч 206 Р,Вы ислено, %: С 36,36; Н 4,92,10,61; Р 11,74,В ИК-спектре продукта имеотся полосы пог/Ощения, с, 3300 (О ), 1740 (С - -О), 1240 (Р=О).В сгектре ПЕЛР, снятом в (СДз)2 СО с внутренним стандартом ГМДС, записаны сигналы, д, м.д 0,72 т (СНз), 1.82 кв, (СН 2), 10,2 (МН),В спектре ЯМР Р записан сигнал приз+18,2 м,д.Исследование фармакологической акти в ности 5,5-диэтил,3-пи ри миди н,4,6- трионамидофосфата (фосфата барбитала) проводилось в сравнегии с барбиталом, Изучено наркотическое снотворное дейс- вие, влияние на болевуго чувсгвительность и двигательную активность,Опьты проводились на крысах массой50 - 200 г и мышах массой 18 - 22 г, Барбитал и фосфат барбитала вводились внутрибрюшно в доза-500 мг/кг. В качестве растворителя испол ьзо вал и ТЮI Е ЕИ 85,Исследование двигательной актигзностл на актографе "стереотип" показало, что начиная с 50 мг/кг и барбитал и фосфатбарбитала достоверно пелижаот как горизонтальнуго, так и вертикальнуо двигательную активность, Начиная с 250 лг/кг оба вещества вызывают наркотический сон, После введения фосфата барбитала животные принимают боковое положение через 8+/-3 мин, а после введения барбитала - через 25,5+/-б мин. Имеется и различие в количестве животных, у которых разавается наркотический сон, В первом случае 100%, во втором - 70%, Длительность сна, вызванного фосфатом барбитала, в 2-3 раза больше, чем барбиталом, Повышение дозь до 500 мг/кг приводит к гибели части животных на фоне глубокого наркоза, Так после введения фосфата барбитала погибло 36% мышей, а барбитала - 11%. Вместе с тем различалась длительность сохранения бокового голожения выкивцзими животными. Впервом случае она составляла в среднем 355 , во втором - 10 ч.С целью изучения влияния фосфата барбигала на порог болевой чувствительности укрыс были проведены анальгеэиметрические исследования общепринятым методом10 оценки анальгезиругощего действия веществ при термоболевом раздражении хвоста животного фокусированным световымлучом, Были исследованы фосфат барбиталав дозе 100 мг/кг в/б и барбитал 100 мг/кг15 в/б, Контрольной группе животных вводился раствор ТЯЕЕМ в иньекционой воде,Измерения порога болевой уиствительности при двух раэличых интесивностяхтеплового раздракителя 95 и 121 И, Уста 20 новление базисого порога болевой чувствительности проводилось на каждомживотном до введения веществ, Контрольное время реакции было 12.5 - 15,3 сек прииьп енсивности 12 й/ и 6,6 - 8,3 сек при интен 25 сивности 9 йl, Латетный период реакцииизмерялся каждые 15 мин после введениявеецества га протякении 90 мин при введегв г:рбитала и 130 млн - фосфата барбитала, При исгОгьзовании термического30 раздракитсля меньшей интенсивности было выявлено развитие сгатистически достоверной гиперальгезии га 15 минуте послевведегя барбитала (Р 0,05) с продолкительностью 45 мин, После введения фосфа 35 та барбитала (Р 0,01) длительностьгипералы еэии составила 130 минут. При интенсивности раздражителя 126/ гиперальгеэия статистически достоверно остается 15мин при введении барбитала и 30 мин -40 фосфата барбитала,Гоксикологические испытания фосфатабарбитала показали Юо 650 мг/кг,Формула изобретения5,5-Диэтил,3-п иримидин,4, б-трион45 -амидофосфат формулыОС - КН,И,сс=О50 С - КС РЮЮ,О55 обладающий снотворным действием,

Смотреть

5, 5-диэтил-1, 3-пиримидин-2, 4, 6-трионамидофосфат, обладающий снотворным действием