Способ получения 4-сукциноил-влб-амида — SU 1774941 (original) (raw)
(51)5 С 07 О 5 ТЕН ЯПАТЕНТУНОИЛу получена (ВЛБ) щей фон ИН 2, где вел ю юювЩ 2 Щм сЯ С-ОСй,11= ОГ 1С 1 Ч,==соосн,ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР ОПИСАНИЕ(71) Лилли Индастриз Лимитед (6(72) Джордж Джозеф Каллинан (О(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-СУКВЛ Б-АМИДА Изобретение относится к спо ния производного винкалейкобла именно 4-сукциноил-ВЛБ-амида мулы Я 1 О СО СН 2 - СН 2 - С й 1 - остаток Формулы ОК(57) Изобретение касается производных винкалейбластина, в частности получения 4-сукциноилвинкалейбластинамида, обладающего противоопухолевыми свойствами, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новыхболее активных веществ указанного класса, Синтез ведут реакцией винкалейбластин-гемисукцината с П-метилморфолином и изобутилхлорформиатом в среде метиленхлорида при 0 С с последующей обработкой полученного продукта метанольным раствором аммиака при комнатной температуре. Новое вещество менее токсично, чем винбластин, а его активность в отношении задержки метафазц достигается при концентрации 0,2 мкг/мл. обладающего противоопухолевьми свойствами.Цель изобретения - получение новых ВЛ Б производных, обладающих Фармакологическими преимуществами перед известными структурными аналогами.П р и м е р 1. Получение 4-сукциноил- ВЛ Б-амида.Растворяют 1 г ВЛБ-гемисукцината приблизительно в 25 мл метиленхлорида. К раствору добавляют 200 мг К-метилморфолина в атмосфере азота при охлаждении реакционной смеси на ледяной бане. Добавляют 200 мг изобутилхлорформиата и реакционную смесь перемешивают при 0 С в течение 15 мин. Затем реакционную смесь упаривают досуха и получают желтовато-коричневую смолу. Смолу растворяют в метанольном растворе аммиака и выдерживают при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение приблизительно 481774941 с- Оснэ0 25 отл и ч а ю щ и й с я тем, чтобщей формулы0810 СОСН 2 СН 2 СООН,оединение где Я 1 имеет указанные знач подвергают взаимодействию 35 фолином и изобутилхлорформетиленхлорида при 0 С с взаимодействием получен но метанольным раствором амм натной температуре. ения,с М-метилмормиатом в среде последующим го продукта с иака при комВЛБ-амид Составитель И.ФедосееваТехред М.МоргенталКорректор СЛисина едактор Л.Хорина каз 3943, Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб., 4/5 роизводственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 10 ч. После отгонки летучих компонентов получают остаток, содержащий амид (на 4-сукцинате) ВЛБ-гемисукцината, названныйдля удобства 4-сукциноил-ВЛБ-амидом,Амид обладает следующими физическимисвойствами:ИК: пики в 1738, 1685 смМасс-спектр: 867 (В+), 355, 154.ЯМР (СР Сз): 9,86, 8,04, 7,53, 7,12, 6,63,6,10, 5;85, 5,48, 5,32, 3,81, 3,80, 3,73, 3,62,2,72, 0,90, 0,82 м.д.Вг (Я 02, 1:1 зтилацетат:метанол) = 0,38,Сульфат: ГМ (Я 02, 1:1 зтилацетат:метанол) = 0,33.Соответствующий гидразид - 4-сукциноил-ВЛБ-гидразид получен, как описано выше, с применениемметанолгидразина при значительном сокращении продолжительности реакции,Соединение обладает следующими физическими свойствами:Я(Я 02, 1:1 зтилацетат:метанол) = 0,23,ИК: пики в 3400, 3450 1739, 1680 см.ЯМР (СОСз): 9,88, 8,02, 7,53, 7,12, 6,55,6,10, 5,85, 5,46,: 5,27, 3,79, 3,60, 2,30, 0,88,0,81 м,д.Соединения согласно изобретению полезны как противоопухолевые соединения,обладающие активностью против трансплантированных опухолей у мышей,С целью доказательства ценности предлагаемых соединений в качестве митотических ингибиторов была определенаобычными методами их способность вызывать задержку метафазы, т.е. полного появления опухопевых клеток.Ниже представлены результаты этогоисследования,4-Сукциноил,2 Продукт патента США К. 4166810 подавляет активность опухолевых клеток только на 25 О, Целевые продукты способа менее токсичны, чем винбластин, который в дозе 6 5 мг/кг вызывает смерть трех из 10 животных. Формула изобретенияСпособ получения 4-сукциноил-ВЛБамида общей формулы 10 Й 1"О"СО" СЯ" СН "С-Ии И О где Й 1 - остаток формулы 15 ОН сн снэ -Н2