382281 — SU 382281 (original) (raw)
382281 Союз Советских Социалистических РеспубликК ПАТЕНТУ двь от Рктд,ь."аяв со 28.1,07 ( 617460 23-1) Приоритет 04.11.190, Л Р 2005002.6., Ф 1 Г Государственный комитетСовета Министров СССРво делам изобретенийи открытий х ДК 547.689.6.07 (088.8) Оублкодо 22,Ч,971, Бголлстснь Ле 22 Д;оу;кковд о:с, 31 х.1)73,"в ор.изобретения 11 осрд цы Иоахим Хейдер, Вольфганг Эберлейн и Гюнтер ЭнгельхардтИностранная фирма Карл Тома ГмбХ(Федеративная Республика Германии) Заяви ель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ ФТОРОЦИНОЛОНА СНОСОК"0 цзСН пдрокси (бензофу Изобретение )тносится к способу получен новх сло(ных зфров д)гороципоон(, оол- ддюцих физиологической активностью.Известные способы получения с; охкных эфиров по 21 гидроксильной группе, исходя пз ацетонидов, ограиичиваютсч получением ацетдтов в результате обычного дцетилировдпя хксусным ангидридом в пиридце. Примеив звсстный способ, авторы получили новые соединения.Предлагаемый авторами способ получения слон(.х эфиров фтороциолова формулыгде 1 х - лир(дин-, пиридин-, бензофурдн- радикал или 1-ментоксихетиловы радикал, заключается в том, что ацетонид фтороциколона подвергают взаимодействию с соответствуОшим кслотами, например никоти;овой, лноо с нх реакционноспособными производными, пдпример галоидангидриддмн, и присутствии дег;дратирующего средства, напрвемер М, Х-дициклогексилкарбодиимидд или в присутствии третичного органического осно.ания для связывания выделяющегося гдлоидводородд, с выделением целевого продукта изестными прием,мп.П р и м е р 1. ба, 9 а-тифторР-гдроксиа, 7 а-изороплидендиокси-язонкотиноилоксипрегнд.4- диен,20-дион (ацетонид- -21-изоникотинат фтороц (нолона).Раствор 225 дг ацетонида фтороцинолона в4 л пиридина, 250 мг ангидрида изоникотиновой кислоты, 4 лл диоксана перемешивают при комнатной температуре в течение 4 час. За протеканием реакции наблюдают с помощью хроматографии нд тонком слое. После вливания реакционного раствора приблизительно в 100 лл 3%ного раствора хлористого аммочияотфильтровывания осадка его растворяют в хлороформе, раствор сушат и упаривают досуха. Перекристаллизовывдют пз смеси метанола и воды. Выход 260 мг (95% от теоретического), белые кристаллы.Точка плавления; начиная с 250 С разложе 1РП р и м е р 2. 6 а, 9 а-Дифтор)3 зо -1 ба, 17 а-изопропилидендиокси382281 Предмет изобретения СН ОСОБСО Соссавитель В. Пастухова Редактор Л. Новожилова Техред Т. Курилко Корректоры Е. Саиукова и О, Тюрииа, кап 50 ГВ 11 ад. Се 1765 Тираж 523 Подписиое 11111 ПП 11 Государствеииого косиитета Совета Мпшсотров СССР ио;селам изобретений и открытий Москва, Ж.35, Раушская наб., д. 4/5сбс. тии. Костровсксо уиравлсиии издательств, полиграфии киижиой торсовли ран-карбонилокси) - прегна,4-лссен,20-1;сон (ацетонид-бензофуранат фтороцинотсонс ) .Раствор 225 мг ацетонида фтороциноло;ш2 мл пиридина, 250 лсг хлорангидрида бензофура 11-2-карбоновой к;сслоты, 3 мл л Окс;си; 5 перемешивают при комнатной темперагретечение 6 час. За протеканием реакции паблодают с помощью хроматографии в тонком слое. После вливания реакционной смеп100 мл 3%-ного раствора хлористого адамонс 10 и отфильтрсвывания осадка, его растворяот в хлороформе, раствор сушат и упаривают досуха. Перекристаллизацию проводят из смсси метанола и воды, Выход 285 мг (96% от теоретического), белые кристаллы, Точка плавле ния 265 - 270 С.П р и м е р 3. ба, 9 а-Дифторр-гидроксиба, 17 а-нзопропилидендиокси-никотиноилокснпрегпа,4- диен -3,20 -дион(ацетонид- никотипат фтороцинолона). 20Смешивают растворы 225 лсг ацетонида фтороцинолона в 4 мл пиридина и 250 мг никотиновой кислоты и 500 мг дициклогексилкарбодиимила в 4 лсл диоксана и при комнатной течпературе размешивают в течение 20 чссс, обра Оатывают как Оппсасо В приь 1 ере 1. Затем очч шают с помощью хроматографии на колонне силикагеля (силикагель 0,2 - 0,5 млс; хлороформ: метанол 19:1, 9:1 и 7:1), Перекристаллизовывают из смеси простого эфира и сс-гексана, 30 Выход 160 лсг (53% от теоретического); белые .рнсталлы. Точка плавления 200 - 203 С.П р и м е р 4. ба, 9 а-Дифторр-гидроксиа, 17 сс-изопропилидендиокси-изоникотиноилоксипрегна,4-диен,20- дион(ацетонид 21-изониоотинат фтороцинолона).1 400 лсг нкс;слазола, растворенного в 10 лсл тетрагидрофурана, прикапывают 0,15 мл сОС 1. Ь надаОщий гидрохлорид имидазола отсасывают в атмосфере азота и к реакционному 40 раствору прибавляют 240 мл изоникотиновой кислоты. После встряхивания в течение получаса его смешивают со 100 мг ацетонида фтороцинолона. В качестве катализатора добавляют нмилазол натрия. После стояния в тече ше ночи прн комнатной температуре хроматография в точком слое показывает, что реакция обменного разложения завершена; обрабатываОт, ак описано в примере 1. Перскрпсталл;сзацию проводят из смеси метанола и 50 воды. Выход 95 мг (67% от теоретического); белые кристаллы. Точка сссссессия: начиная с 250 С разложение.П р и м е р 5. ба, 9 а-Дифтор-гидрокси 16 а, 17 а-изопропилилен-(1-ментоксиацетокси) -прегна,4-диен,20-дион(ацетоъ.д-1- м ентоксиацетатфтороцинолона),450 мг ацетонида фтороцинолона, 500 м.1-кетОкси ксуснОЙ кислоть и 500 мг лициклогексилкарбодиимида растворяют в 5 мл пири- лина и в течение 5 час нагревают над паровой баней. После сгущения досуха реакционного раствора, поглощения остатка в ацетоне и отфильтрования дициклогексилмочевины вещестс:о очищают хроматографией на колонне силикагеля (0,2 - О,о мм) смею растворителей с соотношением хлороформа к ацетону 19.1, 9:1, 7:1. Перекристаллизацию проводят из смеси этанола и воды (1:1). Выход 600 мг (92% от теоретического); оелые кристаллы, Точка плавления 202205 С. Способ получения сложных эфиров фторэпинолона формулы 1 где Й - пнридин-, пиридин- и бензофуран- радикал или 1-ментоксиметиловый радикал, отличающийся тем, что ацетонид фтороцинолона подвергают взаимодействию с соотгетствусощими кислотами, например никотиновой, в присутствии дегидратирующего средств, нипример М, Х-дициклогексилкарбодисмила, или их реакционпоопособными производными, например галоидангидридами, в присутствии третичного органического основания с выделением целевого продукта известньм и приемми,