Способ получения цефемовых соединений или их солей — SU 1831484 (original) (raw)

где Я -аминопа,Е - й илиЯ - низ2карбокси (низкарбокси (низЯ - групп енная амин енил, нный М-А1 ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНВЕДОМСТВО СССР(71) Фудзисава Фармасьютикал Ко, ЛТДР) (72) Хидеаки Яманака, Есики Есида, Дзиро Гото, Такеси Тарасава Синйа Окуда и КазуоСакане (ЗР)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦЕФЕМОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ(57) Использование: в качестве антимикробных средств в медицине, Сущность изобретения: продукт - цефемовые соединения ф-лы и -- с - сомн Ь 2 х 5 Ой СООТГИзобретение относится к способу получения новых цефемовых соединений и их солей, которые обладают высокой активностью против многих патогенных микроорганизмов.11 елевые цефемовые соединения в соответствии с настоящим изобретением являются новыми соединениями и могут. быть представлены следующей общей формулой 1: Я-Д-Ц- Я ИАИ -ИВ-СО- -Я6 1Н где Я - амило- или защищенная аминогруп 1па, Е-Й или СН, Я низший алкил, низший2алкенил, карбокси (низший) алкил или защищенный карбокси (низший) алкил, Я - группа ф-лыЯ и Я - низший алкил или Я + Я = Су - Сб алкилен; А - низший алкилен, Я, Я и Я - гирокси- или защищенная гидроксигруппа; Я - низший алкил; т-й или СН, или их соли, Реагент 1: 7-аминоце 4 алоспорин, Реагент 2; а-гетероциклил- а -Я -оксиминоуксусная кислота в виде смешанного ангидрида. Условия реакции; в среде растворителя, с последующим возможным снятием защищенных групп и переводом в соль. 1 табл. СН,ший алкил, низший алший) алкил или защищший) алкил,а формулыОдну петлю однодневной культуры изиспытуемых штаммов в питательной жидкости на сое и триптиказе (10 жизнеспособ 8ных клеток в мл) наносили полосами на агарс сердечной вытяжкой (Н 1-агар), содержащий различные концентрзции испытуемогосоединения, и после инкубзции при 37 С втечение 20 ч определяли минимальную ингибирующую концентрацию (МС) (см. таблицу).Для терапевтического применения целевое соединениеи его фармзцевтическиприемлемые соли в соответствии с настоящим изобретением используют в виде традиционного фармацевтического препарата,который содержит упомянутое соединениев качестве активного ингредиента в смеси сфзрмацевтически приемлемыми носителями, такими, как органический или неорганический твердый или жидкий эксципиент,пригодный для перорального и парентерзльного введения и наружного применения.Фармацевтические препараты могутбыть в твердой формы, такой, как таблетка,гранула, порошок, капсулы, или в жидкойформе, такой, как раствор, суспензия, сироп, эмульсия, лимонад и тому подобное.При необходимости в упомянутые вышепрепараты могут быть введены вспомогательные вещества, стабилизаторы, увлзжняющие вещества и другие обычноиспользуемые добавки, такие, как лактоза,лимоннзя кислота, виннзя кислота, стеариновая кислота, стеарат магния, гипс, сахароза, кукурузный крахмал, тальк, желатин,агар, пектин, зрахисовое масло, оливковоемасло, масло-какао, этиленгликоль и т,п.Хотя дозировка соединенияможет изменяться в зависимости от возраста и состояния больного, вида болезни, видаприменяемого соединенияи т,дно вобщем пациенту может быть введено в деньот 1 мг до примерно 4000 мг и даже больше.При лечении болезней, вызванных патогенными микроорганизмами, может быть использована средняя разовая доза около 50мг, 100 мг, 250 мг, 500 мг, 1000 мг целевогосоединенияв соответствии с настоящим. изобретением,С целью более подробной иллюстрации.изобретения ниже даны приготовления ипримеры.Приготовление 1К смеси 2 - хлорметил-бензилоксипиридона (1,0 г)тетрагидрофурзна (10 мл) иводы (10 мл) добавляли диметилзмингидрохлорид(1,31 г) и гидроксид натрия (0,64 г).После перемешивания втечение 1,5 ч смесь сконцентрировали при пониженном давлении до сухости. Остаток растворили в этзноле и отфильтровали нерастворимыйматериал, Фильтрат упзрили в вакууме, в5 результате получив 5-бензилоксиф,ч-диметиламино)метил-пиридон (1,0 г) в видепорошка.И К-спектр (нуйол): 1620 см 1ЯМР-спектр (ДМСО-О 8, д): 2,20 (6 Н, с),10 3,36(2 Н, с),5,06(2 Н, с),6,28(1 Н,с),7,1(5 Н,м), 7,13 (1.Н, с).Приготовление 2Раствор 5-бензилокси-хлорметилпиридонз (10,0 г) и трифенилфосфина (10,515 г) в й,й-диметилформамиде (50 мл) перемешали в течение 5 ч при 90 - 100 С. Получающуюся в результате смесь влили ватилацетат (800 мл), Осадок уловили путемфильтрации, промыли этилацетатом и рас 20 творили в дихлорметане (500 мл). В раствордобзвили воды (300 мл) и 38 водный раствор формзльдегидз (100 мл). Смесь отрегулировали посредством карбонатз калия дорН 10 - 10,5. После перемешивания в тече 25 ние 3 ч при 35 - 40 С органический слой отделили, промыли водой, высушили нздсульфатом магния и сконцентрировали припониженном давлении. Продукт выделилипутем колоночной хромзтографии на сили 30кагеле с этилацетатом в качестве элюента ив результате получили 5-бензилокси-винил-пиридон (6,02 г).И К-спектр (нуйол): 1640, 1615 см 1ЯМР-спектр (ДМСО-й, д); 5,10 (2 Н, с),35 5,46 (1 Н, д,= 10 Гц), 5,95 (1 Н, д,= 18 Гц),6,57 (1 Н, с), 6,63 (1 Н, дд,=- 10 Гц, 18 Гц), 7,43(5 Н, м), 7,66(1 Н, с),Приготовление 3Смесь 5-бенэилокси-винил-пиридо 40 .на (2,90 г) и пирролидинз(5,33 мл) нагревалии возвращали конденсат. обратно в течениечаса. Смесь охладили и разбавили тетрагидрофураном (20 мл" и диизопропиловым эфиром(80 мл), После перемешивзния в течение45 часа при температуре окружающей средыполученный в результате осадок отфильтровали, промыли сложным диизопропиловымэфиром и осушили воздухом при температуре окружающей среды, в результате чего50 получили 5-бензилокси(2-(1-пирролидинил)атил)-4-пиридон (3.79 г),ИК-спектр (нуйол): 1633, 1618 см ,ЙМР-спектр (ДМСО-б 8, д): 1,70 (4 Н, м),2,3 - 2,7 (8 Н, м), 5,03 (2 Н. с). 6,15 (1 Н, с) 7,4055 (5 Н, м), 7,41 (1 Н, с)Приготовление 4Смесь 5-бенэилокси-винил-пиридона (3,12 г), 50 водного раствора диметилзмина (15 мл) и этанолз (35 мл) нагревали при100 С в герметично закупоренной пробиркев течение 8 ч. Полученную смесь охладили и и холодной воды (360 мл) отрегулировали досконцентрировали при пониженном давле- рН 7 насыщенным водным раствором карнии до сухости. Остаток растерли в порошок боната калия, Отделенный органическийсосмесьюэтилацетатаидиизопропилового слой промыли рассолом, высушили надэфира, получив в результате 5-бензилокси сульфатом магния и упарили в вакууме. Ос 2-(2-(й,й-диметиламино)атил-пиридон таток измельчили с диизопропиловым эфи(3,45 г) в виде порошка, ром и получили порошок (34,40 г). ПорошокИК-спектр (нуйол): 1620 (пл), 1613 смдобавили порциями при 5 С к муравьиноукЯМР-спектр (ДМСО-б 6, д): 2,16 (6 Н, м), сусномуангидриду, приготовленному из му 2,55(2 Н, м),5,01(2 Н,с),6,13(1 Н,с),7,38(5 Н, 10 равьиной кислоты (15,27 г) и уксусногом), 7,40(1 Н, с). ангидрида (33,89 г). Смесь подогрели доПриготовление 5 комнатной температуры и перемешивали в(1) 5-Ьензилокси-(й,й-диметилами- течение 1,8 ч при той же температуре. Затемно)метил-пиридон (1,0 г) в метаноле(15 мл) смесь влили в смесь этилацетата (1 л) и хоподвергли каталитическому восстановле лодной воды (400 мл) и отрегулировали донию 10 палладиемнаактивированномуг- рН 7 20 водным раствором гидроксидале (200 мг) при атмосферном давлении, натрия при охлаждении. Отделенный оргаПосле удаления катализатора раствор скон- нический слой промыли водой и рассолом,центрировали при пониженном давлении и высушили над сульфатом магния и сконценв результате получили 2 ф,й-диметилами трировали до 100 мл, Оставшийся растворно(метил-гидрокси-пиридон (0,96 г), влили в смесь диизопропилового эфира(1 л)ИК-спектр (нуйол): 3300 (шир.), 1620 см- и гексана (1 л) й полученный осадок отфиль 1 тровали, получив бензгидрил 7 ф -формамиЯМР-спектр ЯМС 0-06, д): 2,27 (6 Н, с), до-хлорметил-цефем-карбоксилат3,43 (2 Н; с), 6,30 (1 Н, с), 7,40 (1 Н, с), 25 (29,07 г).Аналогичным приготовлению 5 (1) обра- ИК-спектр (нуйол): 1780, 1720, 1675 см зом были получены следующие соединения: ЯМР-спектр (ДМСО-с 6, д): 3,55 и 3.79(3) 5 гГидрокси-2-(1-пирролиди- К раствору бензгидрил 7 Я-формамидонил)этил)-4-пиридон 3-хлорметил-цефем-карбоксилата (27,34ИК-спектр (нуйол): 1623 (пл.), 1608 см35 г) в смеси дихлорметана (137 мл) и анизолаЯМР-спектр(020,д):1,8-2,1(4 Н,м),2,7- . (27 мл) добавили по каплям трифторуксус 3,3 (8 Н, м), 6,43 (1 Н, с), 7,36 (1 Н, с). надю кислоту(54 мл) и смесь перемещали приПриготовление 6 5 С в течение 1,2 ч. Смесь добавили по капК суспензии 5-бензилокси-гидрокси- лям к охлажденной смеси диизопропиловометил-пиридона (33 г) в бензоле (500 мл) 40 го эфира (2 л) и гексана (2 л) и полученныедобавили тионилхларид(28,4 мл) при темпе- осадки. отфильтровали, промыли смесью диратуре окружающей среды с перемешива- изопропиловогв эфира и гексана и получилинием. После перемешивания при той же в результате 7-формамидо-хлорметилтемпературе в течение 30 мин смесь нагре- цефем-карбоновую кислоту (14,03 г),вали в сосуде с обратным холодильником в 45 ИК-спектр(нуйол); 1775, 1665, 1520 смтечение 4 ч. Полученную в результате смесь ЯМР-спектр (ДМСО- ф: 3,49 и 3,74охладили до окружающей температуры. (2 Н, АВк,= 18 Гц). 4,55 (2 Н, с). 5,15 (1 Н. д,Осадок отфильтровали; промыли бензолом -5 Ги), 5,78 (1 Н, дд,= 9 и 5 Гц), 8.12 (1 Н, с),и высушили при пониженном давлении, 9,06(1 Н,д, =8 Гц),получив в результате 5-бензилокси-хлор Приготовление 9метил-пиридон (41,5 г). 2(й,й-диметиламино)метил-гидроксИК-спектр (нуйол): 1608, 1585 см-1и-пиридон (15,85 г) растворили в й,й-диЯМР-спектр (ДМСО-б 6. д): 5.00 (2 Н, с), метилформамиде(238 мл) путемдобавления5,30 (2 Н, с), 7,4 (5 Н, и), 7,56 (1 Н, с), 8,43 (1 Н, 2-этилгексаноата натрия (10,44 г). К полученнос), 55 му растворудобавили по каплям охлажденныйПриготовление 7 раствор 7 ф-формамидо-хлорметил-цефемСуспензию бензгидрил 7 Р -амино- 4-карбоновой кислоты(13,04 г) при 5 С и смесьхлорметил-цефем-карбоксилатгидрохл перемешивали в течение 2 ч при той же самойорида(36,11 г) всмесизтилацетата(900 мл) температуре, Смесь добавили по каплям ксмеси этилацетата (2,5 л) и диизопропилово 1831484 245 10 15 20 Приготовление 10 30 40 45 го эфира (2,5 л) и получившийся в результате осадок отфильтровали, промыли три раза смесью этилацетата и диизопропилавого эфира (1:1) и высушили в вакууме, Порошок всыпали в холодную воду (300 мл) и смесь отрегулировали до. рН 3,0 однонормальной хлористоводородной кислотой. После того как были отфильтрованы нерастворимые материалы, фильтрат подвергли хроматографированию на приборе Диайон НР(1300 мл) при 50 С и осуществили алкирование 10водным раствором изопропилового спирта, Злюат лиофилизировали и получили в результате 7 Р -формамидо(й,й-диметил-М-Ц 5-гидрокси-оксо,4-ди гидропиридин-ил/метил)-аммонио 3 метил-цефем-карбоксилат (8,31 г).ИК-спектр (нуйол): 1775, 1670, 1610,1565, 1515 см 1,ЯМР-спектр (020, д): 3,05 и 3,14 (6 Н, с х 2), 3,47 и 3,99 (2 Н, АВк, 3 " 18 Гц), 4,45-4,55(1. Н, д, 3 = 5 Гц), 5,80 (1 Н, д, 3 = 5 Гц), 6,84 (1 Н,с), 7,81 (1 Н, с), 8,24 (1 Н, с),К охлажденной суспензии 78-формамидо-З(й,й-диметил-й-гидрокси-оксо,4-дигидропиридин-ил/метил)аммонио) метил-цефем-карбоксилата (1,225 г) в метаноле (12 мл) добавили по каплям концентриро ванную хлористоводородную кислоту (0,83 г) при 10 С, Смесь подогрели до комнатной температуры и перемешали в те" чение 2,5 ч, Смесь влили в этилацетат (300 мл) и осадок отфильтровали, промыли этилацетатом и диизопропиловым эфиром и высушили в вакууме. Порошок растворили в холодной воде (10 мл) и полученный раствор подвергли хроматографированию на приборе Диайон НР(10 мл) при 5 С и осуществили элюирование холодной водой, К элюату (24 мл) добавили по каплям изопропиловый спирт (12 мл) с охлаждением, и смеси позволили отстояться в течение ночи в холодильнике. Получившиеся в результате кристаллы отфильтровали, промыли холодной смесью изопропилового спирта и воды(10:1) и холодным изопропиловым спиртом и высушили в вакууме, получив в результате 733 -амино-З-(й,й-диметил-й-(35-гидрокси- оксо,4-дигидропиридин-ил/метил)амм онио)метил-цефем-кврбоксилатдигидр охлорид (440 мг),ИК-спектр (нуйол): 3350, 1810, 1790, 1640, 1520 см 1 ЯМР-спектр (С 320 + ИаНСОз,.д): 3,04 и 3,14 (6 Н, с х 2), 3,48 и 3,99 (2 Н, АВк, 3 " 18 Гц), 4,13 и 4,72 (2 Н, АВк, 314 Гц), 4,45-4,55 (2 Н, м),. 4,94 (1 Н, д, 3 - 5 Гц), 5,29 (1 Н, д, 3 5 Гц), 6,85 (1 Н, с), 7,82 (1 Н, с).Приготовление 11К охлажденному раствору 7 ф-формамидо-З-(й,й-ди метил-й-Я 5-гидрокси-оксо,4-дигидропиридин-ил/метил)аммонио метил-цефем-карбоксилата (4,084 г) в муравьиной кислоте (8,1 мл) добавили по каплям концентрированную хлористоводородную кислоту(2,5 мл). Смесь подогрели до комнатной температуры и перемешали в течение 2,5 ч. Смесь добавили по каплям к этилацетату (400 мл) и всплывший слой декантировали. Оставшееся масло растворили в метаноле (50 мл) и раствор влили в этилацетат (600 мл). Полученный осадок отфильтровали, промыли этилацетатом и диизопропиловым эфиром и высушили в ,вакууме, Порошок растворили в холодной воде (28 мл) и подвергли хроматографированию на приборе Диайон НР(28 мл) при 5 С и осуществили элюирование водой; К элюату (30 мл) добавили по каплям холодный изопропиловый спирт (19 мл) при охлаждении, и смесь перемешали при 5 С в течение часа. Получившиеся в результате кристаллы отфильтровали, промыли холодной смесью изопропилового спирта и воды (10:1) и холодным изопропиловым спиртом и высушили в вакууме, получив в результате 7 -амина 3-(й,й-диметил-й-(5-гидрокси- оксо,4-дигидропиридин-ил/метил)амм . онио)метил-цефем-карбоксилатдигидр охлорид (728 мг).ИК-спектр (нуйол): 3350, 1810, 1790,.1640, 1520 смЯМР-спектр (020 - йаНСОз, д): 3,04 и 3,14 (6 Н, с х 2), 3,48 и 3,99 (2 Н, АВк, 3 18 Гц),4.1 Зи 4,72 (2 Н, АВк,3-14 Гц).4,45-4,55 (2 Н, м),4,94(1 й,д,3-5 Гц),5,29(1 Н,д,3=5 Гц), 6,85 (1 Н, с), 7,82 (1 Н, с).Пригото.вление 12Смесь 4,5-дигидрокси-пиридинкарбоновой кислоты дигидрата (15,5 г) в уксусном ангидриде (77,5 мл) нагревали при 90-95 С в течение 30 мин, После охлаждения смеси растворитель выпарили в вакууме. К остатку добавили ацетон (20 мл) и воду (20 мл), и смесь перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре, Для удаления аце-. тона смесь подвергли упариванию в вакууме, Водный остаток экстрагировали этилацетатом, экстракт промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом магния, упарили в вакууме и измельчили в порошок с диэтиловым эфиром. получив в результате 4,5-диацвтокси-пиридинкарбоновую кислоту (14,27 г).ИК-спектр (нуйол): 1780, 1750, 1700, 1590 см фЯМР-спектр (ДМСО-бе. д); 2.43 (6 Н, с), 8,15(1 Н, с), 8.75(1 Н, с),Приготовление 13К суспензии пентахлорида фосфора (4,6 г) в метиленхлориде (40 мл) добавили 4.5-диацетокси-пиридинкарбоновую кислоту(4,5 г) при -20 ОС с перемешиванием. Перемешивание продолжали в течение часа при -18 -12 С. К реакционной смеси добавили дииэопропиловый эфир (80 мл) при температуре ниже 0 С, Полученный в результате осадок отфильтровали, промыли дииэопрои иловым эфиром и высушили над пентоксидом 10 фосфора, получив 4,5-диацетокси-пиридинкарбонилхлорид гидрохлорида (5,15 г). ИК-спектр (нуйол); 1790, 1750, 1615 см Приготовление 14 К раствору М-метилпиперазина (300 мг) в метиленхлориде (10 мл) добавили по каплям раствор 3,4-диацетоксибензоилхлорида (924 мг) в метиленхлориде (4 мл) при 0 С,а затем к смеси добавили триэтиламин (364мг). Смесь перемешали при ООС в течение 20 мин и при комнатной температуре в течение 1 ч, К смеси добавили ледяную воду (10 мл), и органический слой отделили, промыли водой и рассолом, высушили над сульфатом магния и упарили в вакууме, Остаток очистили путем колоночного хроматографирования на 30 силикагеле (20 г) (злюент:хлороформ-метанол(25;1) и получили в результате 1-метил(3.4- диацетоксибензоил)пиперазин (470 мг) в аиде вязкого масла,ИК-спектр (нуйол): 2950, 2810, 1765, 1630, 1505 смЯМР-спектр (ДМСО-бе, д): 2,16 (ЗН, с), 2,26 (6 Н, с), 2,1-2,4 (4 Н, м), 3.1 - 3,6(4 Н, м), 7,31 (ЗН, с),Приготовление 15Суспензию 2-метоксикарбонил-гидрокси-бензилоксипиридина (18,15 г) в йметилпиперазине (21,04. г) нагревали до ИК-спектр (нуйол): 1645, 1610, 1540,1505 см 100 С в течение 3,5 ч, Полученный вязкийраствор охладили до комнатной температуры, разбавили смесью хлороформа (270 мл)и метанола (30 мл) и подвергли колоночномухроматографированию на силикагеле (800г), Элеат упарили в вакууме, и остаток очистили путем колоночного хроматографирования на силикагеле(600 г). Чистые фракцииупарили в вакууме и остаток измельчили впорошок с дииэопропиловым. эфиром, получив в результате 1-метил(4-гидрокси-,бенэилокси-пиридилкарбонил)пиперазин 55(3,99 г),ЯМР-спектр (ДМСО-бб, д): 2,18 (ЗН, с), 2,30(4 Н, м), 3 51(4 Н, м),5,16(2 Н, с), 6,88(1 Н, с), 7,3 - 7.6 (5 Н, м), 8,02 (1 Н, с).Приготовление 16К раствору 1-метил-(3,4-диацетоксибенэоил)пиперазина (295 мл= в метаноле (3 мл) добавили насыщенный раствор карбоната калия в метаноле (б мл), и смесь перемешали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь влили в ледяную воду и отрегулировали,до рН 9 однонормальной хлористоводородной кислотой, Смесь экстрагировали несколько раз смесью хлороформа и метанола .(20:1 по объему), и органический слой промыли рассолом, высушили над сульфатом магния и упарили в вакууме. Остаток кристаллизовали путем добавления этилацетата и получили в результате 1.-метил-(3,4-дигидроксибенэоил)пиперазин (71 мг) в виде белого кристалла.Точка плавления: 222-225 С.ИК-спектр (нуйол); 3160, 1590, 1530 см ЯМР-спектр (ДМСО-й, д): 2,20 (ЗН, с);2,2 - 2,4 (4 Н, м), 3,3 - 3,6 (4 Н, м), б,б - 6,8 (ЗН, м). 8,7 - 9,4 (2 Н, шир,).Приготовление 17К раствору 1-метил-(4-гидрокси-бенэилокси-пиридилкарбонил-пиперазина (4,71 г) в метаноле (300 мл) добавили 106 палладиевоугольный катализатор (2,35 г) в потоке азота, и смесь гидрировали при атмосферном давлении в течение 20 мин, После удаления катализатора путем фильтрации фильтрат упарили досуха. Остаток перекристаллизовывали иэ метанола, получив в результате 1-метил-(4,5-дигидрокси-пиридилкарбонил)п ип ераэин (1,32 г),Точка плавления: 120-123 СИК-спектр (нуйол): 1630, 1545 см ЯМР.-спектр (020, д): 2,51 (ЗН, с), 2,85 (4 Н, м), 3,72 (4 Н, м), 6,67 (1 Н, с), 7,71 (1 Н, с).П р и м е р 1. 7 Р-Амино-З-й,й-диметил- И-гидрокси-оксо,4-дигидропиридин -2-ил метил)аммонио)метил-цефем-кар бокслатдигидрохлорид(181 мг) суспендировали в смеси воды (7,2 мл) и тетрагидрофурана (3,6 мл) и отрегулировали до рН 5 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. К полученному раствору добавили по частям раствор 2-(5-амино,2,4-тиадиазол-ил)-2(1-карбокси-метилэтоксиими но) уксусно-метансульфонового ангидрида (синизомер) (169 мг) в тетрагидрофуране (0.5 мл) при 15 ОС, и.смесь перемешали в течение часа при 15 ОС и рН 4,0-6,0, После выпаривания в вакууме тетрагидрофурана к остатку добавили воду (30 мл), Водный раствор отрегулировали до рН 1,0 однонормальной5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 хлористоводородной кислотой и профильтровали для удаления нерастворимых материалов, Фильтрат подвергли хроматографированию на приборе Диайон НР(15 мл) и осуществили элюирование 15 ф водным раствором изопропилового спирта. Элеат лиофилизировали и получили в результате 7 Р-(5-амино,2,4-тиадиазол-З- ил=2-(1-карбокои-метилэтоксиимино)аце тамидо-З)-й, И-диметил-И-(5-гидрокси-о ксо,4-дигидропиридин-ил/метил)аммо нио)метил-цефем-карбоксилат (син-изо" мер) (124 мг).ИК-спектр (нуйол); 3250 (шир), 1770, 1670 (пл,), 1600 смЯМР-спектр (ОгО - йаНСОз, д): 1,56 (6 Н, с), 3,03 (ЗН, шир, с), 3,10 (ЗН. шир. с), 3,44 (2 Н, АВ к,- 18 Гц), 4,1-5,0 (4 Н, м), 5,37 (1 Н, д, 1 = 5 Гц), 5,88 (1 Н. д, 3 = 5 Гц), 6,76 (1 Н; с), 7,71 (1 Н, с),П р и м е р 2. 73-Амино-З-гй,й-диметил- И-гидрокси-оксо,4-дигидропиридин -2-ил)метил)аммонио)метил-цефем-кар боксилатдигидрохлорид (181 мг) суспендировали в тетрагидрофуране (9,1 мл). К суспензии добавили - (триметилсилил)ацетамид(788 мг),. и смесь перемешивали при 35 С в течение 30 мин и охладили до 5 С. К полученному раствору добавили раствор 2-(5- амино,2,4-тиадиазол-З-ил)-2-(1-карбокси -1-метилэтоксиимино) уксусно-метансульфонового ангидрида (син-изомер)(169 мг) в тетрагидрофуране (0,5 мл), Смесь подогрели до 20 С и перемешали в течение 1,2 ч. Смесь влили в этилацетат (200 мл) и полученный осадок отфильтровали, промыли этилацетатом и диизопропиловым эфиром и высушили в вакууме, Порошок суспендировали в воде(40 мл) и отрегулировали до рН 1 ононормальной хлористоводородной кислотой, После удаления нерастворимых каналов путем фильтрации фильтрат подвергли хроматографированию на приборе Диайон НР(15 мл), и осуществили элюирование 15 водным раствором изопропилового спирта, Элюат лиофилизировали и получили в результате 7 Р -2-(5-амино,2,4-тиадиазол)3- ил(-2-(1-карбокси-метилэтоксиимино)аце тамидо-й, И-диметил-И-гидро кси- оксо 1,4-дигидропиридин-ил)метил)аммо нио)метил-цефем-карбоксилат (син-изомер) (120 мг),ИК-спектр (нуйол); 3250 (шир), 1770, 1670 (пл.), 1600 см,П р и м е р 3, Аналогично тому, как в примерах 1 и 2 были получены следующие соединения:-карбоксилата(син-изомер) (0,70 г) в метано 10 ле (35 мл) добавили концентрированнуюгидрохлористую кислоту (0,53 мл), После перемешивания при температуре окружающей среды реакционную смесь разбавиливодой (50 мл) и выпарили метанол при пони 15 женном давлении, Полученный в результатеводный раствор отрегулировали до рН 1,0 и. подвергли колоночному хроматографирова,нию на приборе Диайон НР(50 мл), Колонку промыли водой и осуществили20 злюирование 40 водным раствором изопропанола. Фракции, содержащие целевойпродукт в соответствии с настоящим изобретением, лиофилизировали и в результатеполучили 7 Я 2-(2-аминотиаэол-ил)-2-трет 25 бутоксикарбонилметоксииминоацетамидо(13) 7 ф -(2-(2-аминотиазол-ил)2-(1-карбокси-метилэтоксиимино)ацетамидоНй15,й-диметил-й-гидрокси-оксо,4-дигидропиридин-ил)метиламмониометилцефем-карбоксилат (син-изомер)ИК-спектр (нуйол); 3250, 1770, 1662,1607 см20 П р и м е р 5, К суспензии 7 Я 2-(2-формамидотиазол-ил)-2-метоксииминоацетамида)-3-(1-метил-(3,4-дигид рокси бе нзоил)1-пиперазинио)-метил)З-цефем-карбоксилата (син-изомер)(1,52 г) в метаноле (9 мл)25 добавили концентрированную хлористоводородную кислоту (1,92 мл), Поьле перемешивания при комнатной температуре втечение 4 ч раствор влили в ледяную воду(40 мл), и смесь отрегулировали до рН 2ЗО насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Смесь сконцентрировали в вакууме для удаления метанола, Концентратотрегулировали до рН 2 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и под 35 вергли хроматографированию на прибореДиайон НР(40 мл), причем осуществилиэлюирование 40 ф водным раствором изопропилового спирта. Элеат сконцентрировали в вакууме и лиофилизировали, получив40 в результате 1 Р -(2-(2-аминотиазол-ил)2 мета к сии минсацета мида-З(1-метил(3,4-дигидроксибен заид)-1-пипе разин ио-метил-цефем-карбоксилат (син-изомер) (548мг).45 ИК-спектр (нуйол): 1175, 1660, 1610,1525 смЯМР-спектр (ДМСО-б 6, д): 3,07 (ЗН, с),3,3-3,6 (4 Н,.м), 3,7 - 4,0(6 Н, м), 4,1 и 5;05(2 Н,м), 5,11 (1 Н, д, 1- 5 Гц), 5,65 (1 Н, дд, 1 = 8 и 550 Гц), 6,71(1 Н, с), 6,7-6,9(ЗН, м), 9,49(1 Н, д, Ф8 Гц) П р и м е р 6, Аналогично тому, как впримере 5, были получены следующие соединения;55 (1) 73 -(2-(2-аминотиазол-ил)2-метоксииминоацетамидо 1-3-1-метил-(4,5- дигидрокси-пиридилкарбонил)-1-пиперази нио)-метил-цефвм-карбоксилат (синизомер)(2) 7 Я 2-(2-аминотиаэол-ил)-2-трет-бутоксикарбонилметоксииминоацетамидо)-3 -(1-метил-(3,4-дигидроксибензоил)1-пип еразинио)метил-цефем-карбоксилатди гидрохлорид (син-изомер) ЯМР-спектр (ДМСО-б 6, д): 1,41 (9 Н, с), 3,15 (ЗН, с), 3,20-4,30 (10 Н), 4,63 (2 Н, с), 5,33 (1 Н, д,- 5 Гц), 5,88 (1 Н, дд,= 8 Гц, 5 Гц);6,63-6,95 (ЭН, м), 6,95 (1 Н, с), 9,80 (1 Н, д, - 8 Гц).П р и м е р 7, К суспензии 7 ф -(2.(2-аминотиазол-ил)-2-трет-бутоксикарбонилме токсииминоацетамидо)-3-(ч,ч-диметил-й-( (5-гидрокси-оксо,4-дигидропиридин- ил)метил)аммонио 1 метил-цефем-карбо ксилата (син изомер) (0,54 г) в анизоле добавили по каплям трифторуксусную кислоту (8 мл) при охлаждении на льду с перемешивавием. После перемешивания при температуре окружающей среды смесь влили в диизопропиловый эфир (100 мл), Полученный осадок отфильтровали, промыли диизопропиловым эфиром и высушили при пониженном давлении, Осадок растворили в воде (30 мл) с рН 7,0 и подкислили до рН 1,0 шестинормальной хлористоводородной кислотой, После удаления осажденных материалов.водный раствор подвергли колоночному хроматографированию на приборе Диайон НР(50 мл), Колонку промыли водой и осуществили элюирование 307, водным раствором метанола. Активные фракции собрали и лиофилизировали, получив в результате 7 Я 2-(2-аминотиазол- ил)-2-карбоксиметокси иминоацетамидо- (й,й-диметил-ч-(5-гидрокси-.оксо,4-ди гидропиридин-ил)метил)аммониаметил-цефем-карбоксилат (син-иэомер) (0,28 г)ИК-спектр (нуйол): 3250 (шир.), 1770, 1662 (пл,), 1600 смЯМР-спектр(020-йаНСОз,): 3,00(ЭН, с), 3,07 (ЗН, с). 3,40-3,94 (2 Н, АВк,18 Гц), 4,1-5.1 (4 Н, м), 4,45 (2 Н, шир, с); 4.60 (2 Н, с), 5,35(1 Н,д,5 Гц),5,86(1 Н,д,=5 Гц), 6,75 (1 Н, с), 6,93 (1 Н, с), 7,70 (1 Н, с).Аналогично тому, как в примере 7 (1), были получены следующие соединения:(син-.изомер) (1,35 г) в дихлорметане (5,4 мл)и анизоле (1,3 мл) добавили по каплям трифторуксусную кислоту (4 мл) при 25"С. Перемешивание продолжали в течение 3 ч при50 той же самой температуре. Реакционнуюсмесь влили в диизопропиловый эфир и полученный осадок отфильтровали, Осадок растворилй,в воде и затем отрегулировали дорН 3;0 водным раствором бикарбоната на 55 трия, Полученный раствор подвергли колоночному хроматографированию на прибореДиайон НР, использовав в качестве элюента 15;ь водный раствор изопропиловогоспирта, Конечные фракции лиофилизировали, получив в резулыате 7/3-(2-(2-зминотиа.эол-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетам идо-1-метил-(3,4-дигидроксибензоил) -1-пиперазиниометил-цефем-карбокси лат (син-изомер) (320 мг)ИК-спектр (нуйол): 1770, 1660, 1520 см . 5 ЯМР-спектр (020-КаНСОз, ): 3,15 (ЗН, с), 3,20 - 4,30(ОН), 4,55(2 Н, с), 4;60 - 5,00(2 Н, м). 5,32 (1 Н, д, 3 = 5 Гц), 5,82 (1 Н, д,= 5 Гц), 6,80 - 7,10 (ЗН, м), 6,90 (1 Н, с).П р и м е р 9, К однонормальной хлори стоводородной кислоте добавили 76-2-(5- амино,2,4-тиадиазол-З-ил)-2-(1-карбокси -1-метилэтоксиимино)ацетамидо-З-М,И-д иметил-К-.гидро кси-оксо,4-дигидро пиридин-ил)метил)аммониометил-цеф 15 ем-карбоксилат (син-изомер) (2,2 г). Смесь перемешивали при охлаждении на льду в течение 3 ч, Полученный в результате осадок отфильтровали, промыли небольшим количеством и холодной воды и высушили 20 при пониженном давлении, в результате чего получили 7 Р -2-(5-амино,2,4-тиадиазол-ил)-2-(1-карбокси-метил-зтоксиимино) ацетамидо-З-К, К-ди метил-К-гидрокс и -4-оксо" 1,4-дигидропиридин-ил)метил)ам 25 мониометил-цефем-карбоксилатгидро хлорид (сив-иэомер) (1,1 г).ИК-спектр (нуйол): 3450-3150 (шир,), 2650, 1770, 1670, 1610 смП р и м е р 10. К смеси воды (22 мл) и 30 ацетона (22 мл) добавили 7 Р -2-(5-амино,2,4-тиадиазол-З-ил)2-(1-карбокси+мети лэтоксиимино)-ацетамидо-К,К-диметил -М-гидрокси-оксо,4-дигидропириди н-ил)метил)аммониометил-цефем-ка 35 рбоксилат(син-изомер) (2,20 г). К полученно-, му в результате раствору добавили 97; серную кислоту (0.,699 г). Раствор перемешивали в течение 6,5 ч при 25 - 30 С.Полученные в результате кристаллы отфиль тровали, промыли смесью воды (9 мл) и ацетона (9 мл) и, высушив под пониженным давлением, получили сернокислую соль (2,17 г) 7 . 8 2-(5-амино,2,4-тиадиазол- ил)-2(1-карбокси-метилэтоксиимино)аце 45тамидо-З-й, К-диметил-К-гидрокв- оксо,4-дигидропи ридин-ил)метил)аммо ниометил-цефем-карбоксилат (син-изомер)Точка плавления: 145 С (в раэложени .ем)ИК-спектр (нуйол): 3450-3150 (шир,), 2650 (шир.), 1780, 1692, 1615, 1558, 1529 см .Ф ормула изобретения 55 Способ получения цефемовых соедийений формулысооегде В - амино- или защищенная аминогруппа: Е - К или СН; В 2 - низший алкил, низший алкенил, карбокси (низший) .алкил или защищенный карбокси (низший) алкил,рЗ О О+5 - М - А Р р йЛ8 - группа формулы где Вз и Вд - каждый низший алкил, или Вз и В 4 связаны вместе, образуя Сз - С 6-алкилен, А - низший алкилен; Вб - гидроксильная или защищенная гидроксильная группа, или В - группа формулыЕ -7 - СО6 . где Вв - низший алкил;Вт и Вэ - каждый гидроксильная или защищенная гидроксильную группу:У - Кили СН,или их солей, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение формул ыЬ Н МО+СН 2-Ясосо где В имеет укаэанные значения,или его реакционно-способное производное по аминогруппе, или его соль, подвергают взаимодействию с соединением формулы, -с-соон Ур 2где В, В 2 и Е - каждый имеет указанные значения,или его реакционно-способным производным по карбоксильной группе, или его солью, и, в случае необходимости, соединение Формулы , в котором В 1 - защищенная аминогруппа, или его соль, подвергают реакции удаления аминозащищающей группы, или соединение формулы , в котором В 2 - защищенный карбокси (низший) алкил, или его соль, подвергают реакции удаления карбоксиэащищающей группы, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли,-И-А цьЙ 4 ц1 Н Е, 81, В 2, Вв, В 7 и Йр имеют указанные вформуле изобретения значения,Е, В 1, В 2, Йз, Й 4 и Й 5 имеют указанные вформуле изобретения значения. Скорость нагревания:10 К в минуту,Скорость нагревания:3 К в минуту Соединение примера 17 Единый пик с точкойплавления 133 С;энтальпия плавления:100 дж/г Единый пик с точкойплавления 132 С;энтальпия плавления:99,1 дж/г Высокоплавкая форма Низкоплавкая форма 1. Пик при 54 С. эндотермический) 2. Эндотермический пик при 104 С, точка плавлеония 102 С, энтальпия плавления 52 дж/г 3, Эксотермическая форма основной линии путем выкристаллизации рас - плавленного при 104 С веществаэндотермический пик при 131 С; точка плавлеония: 130 С; энтальпияоплавления 52 джонг 1.Пик при 57 С (очень слабый) 2, Пик при 78 С(слабый) 3, Эндотермическийпик при 107 С; эн -отальпия плавления:55 дж/г 4, Эндотермическийпик при 132 С;энтальпия: 25 дж/г Составитель З,ЛатыповаТехред М.Моргентал Корректор Г,Косэ Редактор С,Кулакова Производственно-издательский комбинат "Патент". г, Ужгород, ул.Гагарина, 101 Заказ 2540 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб 4/51831484 10 20 30 35 или тому подобное,(где Й и Й - каждая в соответствии с дан 6 8ным выше определением), упомянутая группа может тоже существовать в таутомерной форме и такое таутомерное равновесие может быть представлено следующей схемой: ОН-иОИ-СО- .Й )иии-й й-СО.;Р ) Н В н Оба упомянутых таутомера включены вобъем настоящего изобретения, В данномописании и в Формуле изобретении соединения, включающие в себя группу таких таутомеров представлены для удобства однимвыражением группы формулы (А),Кроме того, в отношении соединений (1),(ИЬ), (1 Х) и (Х) следует понимать, что этисоединения включают таутомеры. Например, что касается целевого соединения (1), тов случае, когда символ "й" в соединении (1)означает группу, представленную следующей Формулой:(где Й, Й, й и А - каждая в соответствии с данным выше определением), упомянутая группа может также существовать в таутомерной форме и такое таутомерное равновесие может быть представлено следующей схемой:0+1 5 -1 1-А В Д кь Й ЦЗ - И-А Оба упомянутых таутомера включены в объем настоящего изобретения, В. данном описании и в формуле изобретения соединения, включающие группу таких таутомеров, представлены для .Удобства одним выражением группы формулы (А).В предыдущей и в последующей частях описания даны подходящие примеры и иллюстрация различных определений, вклюценных в объем изобретения, подробное объяснение которых дано ниже. Термин "низший" означает 1 - 6 атомовуглерода, если не указано иное, Подходящая "защищенная аминогруп 15 па" может включать ациламино- или аминогруппу, защищенную традиционной защитной группой, такой, как ар (низший) ,алкил, который может иметь подходящий (ие) заместитель (и), например, бензил, тритил и т,дили т,п.Подходящий "ацильный фрагмент" ациламиновой группы может включать карбамоил, алифатическую ацильную группу и ацильную группу, содержащую ароматический или гетероциклический цикл. А подходящими примерами упомянутого ацила могут быть низший алканоил (например, формил, ацетил, пропионип, бутирил, изобутирил, валерил, иэовалерил, оксалил,сукцинил, пивалоил и т,д.); низший алкоксикарбанил (например, метоксикарбо-. нил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, 1 - циклопропилэтоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, третичный бутоксикарбонил, пептилоксикарбонил,гексилоксикарбонил и т.д.); низший алкансульфонил (например. метипсульфонил, этансупьфонил, пропансульфонил, иэопропансульфонил, тозил и т,д;); ароил (например, бензоил, толуоил, ксилол. нафтоил, фталоил, инданкарбонил и т,д.);ар (низший алканоил) например, фенилацетил, фенилпропионил и т.д.);ар (низший) алкаксикарбонил (например, бензилоксикарбонил, фенэтилоксикарбонил и т.д,) и тому подобное. Указанный выше ацильный фрагмент может иметь подходящий(ие) заместитель (и), такой, как галоген (например, хлор, бром, иод ипи фтор) Подходящая "низший алкил" и "низший алкильный фрагмент" в определении карбокси(низший) апкил могут включать метил, атил, пропил, изопропип, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, неопентил,трет-пентил, гексил и т,д.);Подходящий "низший алкенил" может включать винил, 1 - пропенил, аллил, 1 - метилаллил, 1 или 2 или 3 - бутенил, 1 или 2или 3 или 4 - пентенил, 1 или 2 или 3 или 4или 5 - гексенил и т,д,).Подходящим "защищенным карбоксильным фрагментом" в защищенном карбокси (низшем) алкилеможет бытьэтерифецированный карбоксил и тому по. . добное, А подходящими примерами упомянутого сложного эфира могут быть такиесложные эфиры, как низший алкиловый (например, метиловый, этиловый, пропиловый,изопропиловый, бутиловый, изобутиловый,трет-бутиловый, пентиловый, трет-пентиловый, гексиловый, 1 - циклопропилэтиловыйи т.д.);низший алкиленовый (например виниловый аллиловый и т.д.);низший алкиниловый (например, этиниловый, пропиниловый и т.д.;низший алкоксиалкиловый (например,метоксиметиловйй, этоксиметиловый, иэопропоксиметиловый, 1 - метоксиэтиловый;1 - этоксиэтиловый и т,д,);низший алкилтиоалкиловый (например,метилтиометиловый, этилтиометиловый,этилтиоэтиловый, изопропилтиометиометиловый и т,д.);моно- или ди- или три-(гало) низший (алкиловый) например, 2 - иодэтиловый, 2,2,2 трихлорэтиловый и т.днизший алканоилокси (низший) алкиловый (например, ацетоксиметиловый, пропионилоксиметиловый, бутирилоксиметиловый,валерилоксиметиловый, пивалоилоксиметиловый, гексаноилоксиметиловый, 2 - . ацетоксиэтиловый, 2 - про пион илоксиэтиловыйи т.д.);низший алкансульфонил (низший) алки. ловый) например, мезилметиловый, 2 - меэилэтиловый и т,д,);ар (низший) алкиловый, например, фенил (низший) алкиловый сложный эфир, который может иметь один или несколькоподходящих,заместителей (например, бензиловый, 4 - метоксибензиловый, 4 - нитробензиловый, фенэтиловый, тритиловый,бензгидриловый, бис(метоксифенил)метиловый, 3,4 -диметоксибензиловый, 4 - гидрокси,5-дитрет-бутилбензиловый и т;д,);ариловый, который может иметь одинили несколько подходящих заместителей,такой, как замещенный или незамещенныйфениловый сложный эфир(например, фениловый, толиловый, третбутилфениловый,ксилиловый, мезитиловый, кумениловый, 4- хлорфениловый, 4 - метоксифениловый идр);три(низший) алкилсилиловый;низший алкилтиоэфир (например, метилтиоэфир, этилтиоэфир и др.) и тому подобное,Подходящий "Сэ - Се алкилен" можетпредставлять собой триметилен, тетраметилен, пентаметилен и гексаметилен.Подходящий "низший алкилен" может5 представлять собой метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен и т,п.Подходящая "защитная группа" в "защищенной гидроксигруппе" может пред 10 ставлять собой ацил, как упомянуто выше,. тетрагидропиранил и т,п.Подходящий "кислотный остаток" может представлять собой галоген (например,хлор, бром, иод и т,д.), ацилокси, такой, как15 сульфонилокси (например, бензолсульфонилокси, тозилокси, мезилокси и т.д.), низший алканоилокси (например, ацетилокси,пропионилокси и т.д.) или тому подобное.Подходящие соли целевого соединения20 Щ в соответствии с настоящим изобретением являются обычными нетоксичными солями и включают в себя соль металла, такую,как соль щелочного металла(например, сольнатрия, соль калия и др,) и соль щелочнозе 25 мельного металла (например, соль кальция,. соль магния и т,д.), соль аммония, соль органического основания) например, соль триметиламина, триэтиламина, пиридина,пикОлина. дициклогексиламина, Й, Й-ди 30 бензилэтилендиамина и т.д,). соль органической кислоты (например, формиат, ацетат,трифторацетат, малеат, тартрат, метансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат ит.д.), соль неорганической кислоты (наприЗБ мер гидрохлорид, гидробромид, сульфат,фосфат и т.д,), соль аминокислоты (например, соль аргинина, соль аспарагиновойкислоты, соль глутаминовой кислоты и др.) ит.п.40 Предпочтительными вариантами целевого соединенияявляются следующие:В - амина- или ациламиногруппа (более предпочтительно низшая алканоиламиногруппа),45Е - й, или СН,В- низший алкил, низший алкенил,2карбокси (низший) алкил или защищенный50 карбокси (низший) алкил (более предпочтительно. этерифицированный карбокси (низший) алкил, а наиболее предпочтительнонизший алкоксикарбонил (низший) алкил),В и В каждая - низший алкил, или3 455 В и В . связаны вместе и образуют Сз -зСе алхилен,А - низший алкилен (более предпочтительно С 1-Се алкилен),й - гид роксил,5В - низший алкил,ет,д. (или ароматическая карбоновая кислота бен(например; бенабйнаа ит,д.т, еимметричнмй ер метилуксусная, пентановая, изопентановая, 2 - этилмвсляная, трихлоруксусная и ангидрид кислоты; амид, активированныйимидазолом, 4 - замещенным имидазолом,диметилпиразолом, триазолом или тетраэолом; или активированный сложный эфир5 (например, цианометиловый, метоксиметиловый, диметилиминометиловый ЦСНз)2)й+= СН-), виниловый пропаргиловый, паранитрофениловый, 2,4-динитрофениловый,трихлорфениловый, пентахлорфениловый,10 мезилфениловый, фенилазофениловый, фенилтиоэфир, пара-креэилтиоэфир, карбоксиметилтиоэфир, пираниловый, пиридиловый,пиперидиловый, 8 - хинолилтиоэфир и т.д,),или сложный эфир с й- гидроксисоединением15 (например, й,й-диметилгидроксиламином,1 - гидрокси-(1 Н)-пи ридином, М-гидроксисукцинидом, й-гидроксифталимидом, 1 -гидроксиН-бензотриазолом и т.д.) и томуподобное, Реакционноспособное проиэвод 20 ное может быть произвольно выбрано иэвышеперечисленных в соответствии с используемым видом соединения И,Подходящими солями соединения И иего реакционноспособного производного25 могут быть соли, перечисленные выше в качестве примера для соединения .Реакцию обычно осуществляют в традиционном растворителе, таком, как вода,спирт (например, метанол, этанол и т,д.),30 ацетон, диоксан, ацетонитрил, хлороформ,метиленхлорид, этиленхлорид, тетрагидрофуран, этилацетат, й,й-диметилформамид,пиридин или любой другой органическийрастворитель, не оказывающий вредного35 влияния на реакцию, Эти традиционныерастворители могут быть также использованы в смеси с водой,При использовании соединения И в виде свободной кислоты или в виде его соли40 указанную реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии традиционногоконденсирующего вещества, такого, какЙ,й-дициклогексилкарбодиимид; й-циклогексил-й-морфолиноэтилкарбодиимид; й 45 циклогексил-й-(4-диэтиламиноциклогексил)карбодиимид; й,й-диэтилкарбодиимид;й,й-диизопропилкарбодиимид; й-этил-й- (3-диметиламинопропил)карбодиимид;й,й-карбонилбис-(2-метилимидаэол); йен 50 таметиленкетен-й-циклогексилимин дифенилкетен-циклогексилмин; этоксиацетилен;1-алкокси-хлорзтилен; триалкилфосфит;этилполифосфат; изопропил полифосфат;хлороксид фосфора (фосфорилхлорид): трихлорид фосфора; тионилхлорид; оксалилхлорид; низший алкилгалоформиат(например, зтилхлорфомиат, изопропилхлорформиат и т,д,); трифенилфосфин 2-атил-гидрокси. зизоксазолиевая соль; внутримолекулярная ль гидроксида 2-атил-(мета-сульфофе 13 183148410 15 20 25 30 35 40 50 55 нил)изоксазолил; 1-(пзра-хлорбензолсульфонилокси)-6-хлорН-бензотриазол; так называемый реактив Вилсмейера, полученный в результате взаимодействия Й,И-диметилформамида с тионилхлоридом, фосгеном, трихлорметилхлорформиатом, хлороксидом фосфора, и т.ди тому подобное.Реакция может быть осуществлена в присутствии неорганического или органического основания, такого, как бикарбонат щелочного металла, три (низший) алкиламин, пиридин, Й-(низший)-аакилморфолин, Й,Й- ди(низший)алкилбензиламин или т.п,Температура реакции не нормируют, и реакцию обычно осуществляют в интервале между охлаждением и нагревом.Способ 2,Соединение ( Ь) или его соль могут быть получены путем осуществления реакции отщепления амино-защитной группы от соединения (1 а) или его соли,Подходящими солями соединений (1 а) и . (1 Ь) могут быть соли, перечисленные выше в качестве примера для соединения (1),Эту реакцию осуществляют в соответствии с традиционными методами, такими, как гидролиз, восстановление или тому подобное,Гидролиз предпочтительно осуществляют в присутствии основания или кислоты, представляющей собой кислоту Льюиса. Подходящие основания могут включать неорганические и органические основания, такие как щелочной металл (например, натрий. калий и т.д,), щелочно-земельный металл (например, магний, кальций и т.д.), их гидроксид, кзрбонзт или бикарбонат, триалкиламин (например, триметилзмин, тризтиламин и т,д,), пиколин, 1,5-диаззбицикло(4,3,0) нон-ен, 1,4-диззабицикло(2,2,2)октзн, 1,8 диазабицикло(5,4,0)ундец-ен, или т,п Подходящей кислотой могут быть органическая кислотз (например, муравьиная, уксусная, пропионовая, трихлоруксусная, трифторуксусная и т.д.) и неорганическая кислота (например, хлористоводородная бромистоаодородная, серная. хлористый водород. бромистый водород и т.д.), Отщепление с использованием кислоты Льюиса, такой, как тригалоидуксусная кислота (например, трихлоруксусная, трифторуксуснзя и т,д,) или тому подобное, предпочтительно осуществляют а присутствии катионоулавливзющих веществ (например, анизола,фенола и т.д,),Реакцию обычно осуществляют в растворителе, таком, кзк вода, спирт (например, метанол, этанол и т;д.), метиленхлорид, тетрагидрофуран, их смесь или кзкой-нибудь другой растворитель, не оказывающий вредного влияния на реакцию. В качестве растворителя можно также использовать жидкое основание или кислоту, Температуру реакции не нормируют, и реакцию обычно осуществляют в интервале между охлаждением и нагревом,Методы восстановления, применяемые для реакции отщепления, могут включать химическое восстановление и каталитическое восстановление.Подходящими восстановителями, которые могут быть использованы при химическом восстановлении, являются комбинации металла (например, олова, цинка, железа и др,) или соединения металла (например, хлорида хрома, ацетата хрома и т,д.) и органической или неорганической кислоты (например, муравьиной, уксусной, пропионовой, трифторуксусной, пара-толуолсульфокислоты, хлористоводородной, бромистоводородной и,т.д,).Подходящими катализаторами для использования при каталитическом восстановлении являются традиционные катализаторы, такие, как платиновые катализаторы (например, платиновая пластина, губчатая платина, платиновая чернь, коллоидная платина, оксид платины, платиновая проволока и т.д,), палладиевые катализаторы(например, губчатый пзлладий, палладиеаая чернь, оксид пзлладия, палладий на угле, коллоидный палладий, палладий на сульфате бария, палладий на кзрбонзте бария и т.д.), никелевые катализаторы (например, восстановленный никель никелевый скелетный катализатор Ренея и т,д.), кобальтовые катализаторы (например, восстановленный кобальт, кобальтовый скелетный катализатор Ренея и т,д,), железные катализаторы (например, восстановленное железо, железный катализатор Ренея и т.д,), медные катализаторы (например, восстановленная медь, катализатор Ренея, катализатор Ульямана.и т.д.) и т,п,Восстановление обычно осуществляют в традиционном раста,зителе, не.оказывающем вредного влияния нз реакцию, таком, как вода, метанол, этанол, пропанол, Н,й-диметилформзмид или их смесь, Кроме того, соли упомянутые кислоты, используемые а химическом восстановлении, жидкие, то они тоже могут быть использованы в качестве растворителя, а подходящим растворителем для использования в катзлитическом восстановлении может быть вышеупомянутый раствори- тель или другой традиционный раствори- тель, такой, как простой дизтиловый эфир,диоксан,тетрагидрофурзн, спирт, 1831484 1 б(например, метанол, этанол и т.д.) и т.д,или их смесь,Температуру реакции при этом восстановлении не нормируют, и реакцию обычноосуществляют в интервале между охлаждением и нагревом,Способ 3.Соединение (с) или его соль можно получить, подвергнув соединение (1 с) или егосоль реакции отщепления карбоксизащитной группы.Подходящими солями соединений (1 с) и(1 б) могут быть соли, перечисленные выше вкачестве примера для соединения (1).. Это отщепление может быть осуществлено аналогичным описанному в способе 2образом и, следовательно, используемыереагенты и условия реакции(например, растворитель, температура реакции и т.д,) могут быть такими же, как в способе 2.Способ А.Соединение (Иа) или его соль могутбыть получены путем осуществления реакции между соединением (Ч 1 И) или его сольюи соединением (Х) или его солью,Данную реакцию обычно осуществляютв присутствии основания,Подходящими основаниями могут бытьте, что перечислены в качестве примера вспособе 2,Реакцию обычно осуществляют в растворителе, таком, как вода, спирт (например; метанол, этанол и т.д.), метиленхлорид,тетрагидрофуран, их смесьили другой растворитель, не оказывающий вредного влияния на реакцию. Температуру реакции ненормируют, и реакцию обычно осуществляют в интервале между охлаждением и нагревом,Способ В.Соединение 0 ИЬ) или его соль могутобыть получены путем осуществления реакции между соединением (Ч И) или его сольюи соединением (Х) или его солью,Реакцию обычно Осуществляют в присутствии или отсутствии растворителя, такого, как вода, спирт (например, метанол,зтанол и т.д.), метиленхлорид, тетрагидрофуран, их смесь или любой другой растворитель, не оказывающий вредного влияния нареакцию. Температуру реакции не нормируют, и реакцию обычно осуществлябт винтервале между охлаждением и нагревом.Способ С.Соединение (И 1 б) или его соль можно. получить, подвергнув соединение (И 1 с) илиего соль реакции отщепления гидроксизащищенной группы,Реакция отщепления может быть осуществлена аналогичным описанному в спо 35 50 Способ 6.Соединение (11 ц) или его соль можнополучить, подвергнув соединение (11 Щ или его соль реакции отщепления гидроксизащитной группы,55 Эта реакция отщепления может бытьосуществлена аналогичным описанному в способе 2 и,.следовательно, используемые реагенты и условия реакции (например, растворитель, температура реакции и т,д.) могут быть такими же, как. в способе 2. 5 10 15 20 25 30 собе 2 образом и, следовательно, используемые реагенты и условия реакции (например, растворитель, температура реакции и т,д.) могут быть такими же, как в способе 2,Способ О,Соединение (Ч) или его соль могут быть получены путем осуществления реакции между соединением (Х 1) или его солью и соединением (1 И) или его солью,Данная реакция может быть осуществлена в растворителе, таком, как вода, фосфатный буферный раствор, ацетон, хлороформ, вцетонитрил, метиленхлорил, зтиленхлорид, формамид, Й,й-диметилформамид, метанол, зтанол, простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид или какой-либо другой органический растворитель, не оказывающий вредного влияния на реакцию. Из указанных растворителей гидрофильные могут быть использованы в смеси с водой. Температуру реакции не нормируют и реакцию обычно проводят при охлаждении, при температуре окружающей среды или с нагревом.Способ Е,Соединение (ЧЬ) или его соль можно получить, подвергнув соединение (1 Ча) или его соль реакции отщепления аминозащитной группы,Это отщепление может быть осуществлено аналогичным описанному в способе 2 образом и, следовательно, используемые реагенты и условия реакции(например, растворитель, температура реакции и т.д.) могут быть такими же, как в способе 2..Способ ГСоединение (Ие),или его соль могут быть получены путем осуществления реакции между соединением (ХИ) или его реакционноспособным производным поиминогруппе или их солью и соединением (ЧИ) или его реакционноспособным производным по карбоксигруппе или их солью.Данная реакция может быть осуществления аналогичным описанному в способе 1образом, и, следовательно, используемые реагенты и условия реакции(например, растворитель, температура реакции и т,д.) могут быть такими же, как в способе 1, 18183148417Целевое соединение (1) в соответствии с настоящим изобретением и его соли являются новыми и проявляют высокую антимикробную активность, подавляя рост самых разнообразных патогенных микроорганизмов, включая грамположительные и грамотрицательные бактерии, и потому полезны как антимикробные средства.Ниже представлены данные испытаний по МИК (минимальная ингибирующая (подавляющая/концентрация) типичного соединения в соответствии с настоящим изобретением и известно соединения,(Ь) 7 Р (2-аминотиазол-ил)-2-(1-карбокси-метилэтоксиамино)ацетамидо( 1-пиридинио)метил-цефем-карбоксила т(синизомер) (соединение из патента США 4258041 иэ примера 8)Соединения изобретения(7) сернокислая соль 73 .2-(5-амино,2.4-тиадиа зол-З-ил)-2(1-карбокси-мети л это кси ими но)а цетамидо-й, М-ди метилФ 5-.окси-оксо,4-дигидропиридин-ил)метил)аммонийметил-цефем-карбоксилата(син изомер) пример 3 (18).5 (8) 7 Р -2-(5-амина.2,4-тиадиа зол-З-ил)- 2-(1-карбокси-метилэтоксиимино)ацетамидо-2-метил-(4,5-диокси-пи ридил карбонил)-1-пиперазинометил-цефем-карбоксилат(син изомер) пример 3 (19),10 (9) 7 Р-(5-амино,2,4-тиадиазол-З-ил)- 2-аллилоксииминоацетамидо-1-метил(4,5-диокси-пиридилкарбонил)-1-пиперазинио-метил-цефем-карбоксилат(синизомер) пример 3 (21).15 (10) 7 Р -2-.(5-амино,2,4-тиадиа зол-Зил)-2-это ксии миноа цетамидо-1-метил(4,5-диокси-пиридилкарбонил)-1-пиперазиниометил-цефем-карбоксилат(синизомер) пример 3 (23),20 (11) 7 Р -2-(2-аминотиаэол-ил)-2-метоксиими н оа цетамидо1-метил-(3,4-дио ксибенэоил)-1-пипераэинио(метил 3-цефем 4-диоксибензоил)-1-пиперазиниометилцефем-карбоксилат(син иэомер) пример 325 (24).-4-(3,4-диоксибенэоил)-1-пипераэинийметил-цефем-ка рбоксилат(син изомер),55 пример 3 (32).11 Методика испытаний,В опытах и ч 1 сго определяли антибактериальную активность по нижеописанной методике двукратного разбавления на ага.ДЕЕВОЙ плВСтине,

Смотреть

Способ получения цефемовых соединений или их солей