Способ получения производных 2-амино-1, 4, 5, 6 тетрагидропиримидина — SU 1063289 (original) (raw)

ООЮЭ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУБЛИК ОМИТЕТ СССРИЙ,И ОТНРЫТИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕН ОБРЕТЕН И ТЬАВИЧК1.4 БИБЛИО(и.:;. ПАТЕНТУ ето ким и ПРОИЗВОДИДРОПИРИ.водоилиторыхуглеводойод,е М ;М ОО(72) Клаус Курт Вейнхардт (Фи Майкл Маркс (США),1063289 А 7 0 239/6//А 61 К 31/50 с 1-4 атомами углерода,бейзилоксигруппа, алкил с1-4 атомами углерода, алктио-, алкилтионил или алкилсульфонилгруппа, в которых алкил с 1-4 атомамиуглерода, или трифторметилУ - водород или имеет те жезначения, что и Х;И - водород или алкил с 1-4атомами углерода и фенильный заместитель, содержащий Х и У,находится в положении 4 или 5 тетрагидропиримидинового цикла,если К - водород, или вположении 5, если й - алкил с 1-4 атомами, углеродНВ - кислота;и -,Оили 1,о т л и ч а ю щ и й с я тем, чтооснование соединения общей формулы 1, где п:О, переводят в кислотно-аддитивную соль соединения общейформулы 1 или кислотно-адцитивнуюсоль соединения общей Формулы 1где и = 1, переводят в основание общей формулы 1, где И=О.. 1-Метил"2-амино-фенил,4,5,6- тетрагидропирнмидин.Суспензию 0,55 г дихлоргидрата Г-метил-фенил,3-пропандиамина в 25 мл этанола перемешивают с 0,3 1 метнлата натрия в течение 30 мин. Выпавший хлорид натрия удаляют Фильтрованием и концентрируют Аильтрат.Остаток смешивают с 0,32 г сульфата 2-метил-тиоизомочевины и смесь перемешивают в масляной, бане при 240 С в течение 10 мин. Затем к реакционному продукту добавляют изопропанол и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждают, отфильтровывают выпавшее вещество, перекристаллизовывают его из 6-7 мл воды и получают 0,2 г сульфата 1-метил-амнно-Фенил,4,5,б-тетрагидропиримидина, . т.пл. 254-257 вС.Аналогичньм способом, используя вместо Я-метил-фенил,3-пропан.диамина другие Н-метил-фенил,3- пропандиамины, получают следуюцие соединения Формулы 1 г1-метил-амино-(2-хлорфенил)- 1,4,5,6 тетрагидропиримидин 5 1-метил-амнно-(3-хлорфенил)- 1,4,5,б-тетрагидропкримидину 1-метил-амико-(4 хлорфенил)- 1,4,5,6-тетрагидропиримидину 1"метил-амино-(2-Фторфенил)- 1,4,5,б-тетрагидропирвмидян 1-метил-амико-(3-Фторфенил)- 1,4,5,б-тетрагидропщиииидин;1-метил-амино-(4-Фторфенил)- 1, 4,б- тетраридропиримидин; 1-метил-амино-(2-бромфенил) -1,4,5,6-тетрагидропиримидин;1-метил-амино-(4-бромфенил)- 1,4,5,6-тетрагидропиримидину1-метил"2-амино-(2-йодфенил)- 1,4,5,6-тетрагидропиримидин;1-метил-амино-(3-йодфенил) -1,4,5,б-тетрагидропиримидин;1-метил-амино-(4-йодАенил)- 1,4,5,б-тетрагидропиримидин 11-метил-амино-(2,.4-дихлорфенил) "1,4,5,б-тетрагидропиримидин;1-метил-амино-(4,5"дихлорфенил)- 1,4,5,б-тетрагидропиримидин;1-метил-амина-(2,5-дихлорфенил)- 15 1,4,5,6-тетрагидропиримидин;1-метил-амико-(2,б-дихлофенил) -1,4,5,6-тетрагндропиримидин;1-метил-амино-(3,3-дифторфенил) -1,4,5,б-тетрагидропиримидин; р 0 1-метил-амино-(2,4-дифторфенил) -1,4,5,б-тетрагидропиримидин;1-метил-амино"5-(2,5-дифторфенил)- 1,4,5,б-тетрагидропиримидин)1-метил-. 2-амино-(2,б-жифторфенил) - 5 .1,4,5,б-тетрагидропиримидин;1-метил-амино-(3,5-дифторфенил)- 1,4,5,б-тетрагидропиримиднн;1-метил-амино-.(3,6-дибромфенил) -1,45,б-тетрагидропиримидин; Ю1-метил-амино-(2 4-дибромфенил)- Р1,4,5,б-тетрагидропиримидин;1-метил-.2-амино-(3,5-дибромфенил)- 1,4,5,б-тетрагидропиримидин;1-метил-амино-(2,4-дийодфенил)- 1,4,5,6-тетрагидропиримидин;1-метил"амино-(2,б-дийодфенил)- 1,4,5,б-тетрагидропиримидину1-метил-амико- (2-трифторметилфенил) -1,4,5,6-тетрагидропиримидин;1-метил-амино-(2-метоксифенил)" 40 1,4,5,б-тетрагидропиримидин;1-метил-амино-(4-метоксифенил)-.1,4,5,б-тетрагидропиримидин)1-метил-амино-(2-этоксифенил)- 1,4,5,б-тетрагидропиримидину 45 1-метил-амино-(Зэтоксифенил)- 1,4;5,б-тетрагидропирнмидин 11-метил-амико(4-этоксифенил)- 1,4,5,б-тетрагидропиримидин;1-метил-амино-(2-пропоксифенил)- 5 р 1,4,5,б-тетрагидропиримиднн)1-метил-амино-(3-пропоксифеиил)- 1,4,5,б-.тетрагидропиримидииу1-метил;амино-(4-пропоксифенил)- 1,4,5,б-тетрагидропиримиднн;551-метил-амино-(4-бутоксифенил)- 1,4,5,б-тетрагидропиримидин 11-метил-амино-(4-метилфенил) -1,4,5,б-тетрагидропиримидин)1-метил-амино-(2-метилфенил)"1,4,5,6-тетрагидропиримидин; е 0 1 метил-амино-(3-ме.аФенил)- 1,4,5,б-тетрагидропиримидину1-метил-амико-(3-этилфенил)- 1,4,5,6-тетрагидропнримидину1-метил-амино-(4-этнлфенил)- 65 1,4,5,б-тетрагидропнримидии;20 191063289 30 35 40 45 50 55 бО 65 1-метил;2-амино-(2-этилфенил)- 1,4,5,б-тетрагидропиримидинг 1-метил-амнно-(2"изопропнлфенил)- 1,4,5,б-тетрагидропиримидин;1-метнл-амино-(3-изопропилфенил) 1,4,5,6-тетрагидропиримидин;1-метил-амико-(4-изопропилфенил)" 1,4,5,б-тетрагидропиримидин;1-метил-амино-(2-трифтарметилфенил) -1,4,5,б-тетрагидропиримидин;1-метил-амино-(3-трифторметилфенил).1,4,5,б-тетрагидропиримидин;1-метил-амино 5-(4-трифторметилфенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидин; ,1-метил-амино-(2-метилтиофенил)- 1,4,5,6-тетрагидропиримидин;1-метил-амино-(4-метилтиофенил)- 1,4,5,б-тетрагидррпиримидин;1-метил-амино-(2 -этилтиофенил) - .1,4,5,б-.тетрагидропиримидин 1-метнл-амино-(4-этилтиофенил) " 1,4,5,б-тетрагидропиримидин;1-метил-амино-(2-бутилтиофенил)- 1,4,5,б-тетрагидропиримндин;1-метил-амино-(3-бутилтиофенил)- 1,4,5,б-тетрагидропиримидин;1-метил-амино-(4-метилтионилфе" нил)-1,4.,5,6-тетрагидропиримидин;1-метил-амина-(4-этилсульфонилфенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримндин;1-метил-амино-(2,4-диметоксифенил)-1,45,6-тетрагидропиримидин;1-метил-амино-(2,б-диэтоксифе-. нил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидин.;1-метил-амино-(3,5-.диэтилтиофе" нил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидин;1-метил-амино-.5-(2,б-диметилтионил,фенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидинг 1-метил-.2-амийо-(г,б-диметилсульфонил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидии.Аналогичным способом, используя . вместо М-метил-Фенил,3-пропандиамина другие Н-;алкил-фенил,3- пропандиамины, получают следующие соединения формулы 1: 1-этил-амино-фенил,4,5,б-тетрагидропиримидин, 1-пропил-аминоФенил,4,5,6-,тетрагидропиримидин, 1-бутил-амино-фенил,4,5,6-тетрагидропиримидин,П р и м е р 3. 2-Алкилкарбониламино-фенил,4,5,б-тетрагидропиримидины2"Ацетамидо-фенил,4,5,6-тет- " рагидропиримидин.Суспензию 600 мг (2,67 ммоль) сульфата 2-амино-фенил,4,5,6- тетрагидропиримидина в 50 мл этанола и 145 мг (2,67 ммоль) метилата нат; рия перемешивают в течение 2 ч.: Смесь Фильтруют для удаления. выпавшего хлорида натрия и под вакуумом удаля 1 от растворитель. Остаток(масло) раст воряют в 100 мл хлористого метилеиа, добавляют 415 мг (1,33 ммоль)- Н,Ы,Нц, Нщ -тетраацстилгликолурила и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в тече"нне ночи. Образовавшийся осадокотфильтровывают, фильтрат концентрируют. Остаток обрабатывают 25 Млсмеси ацетонитрила с этилацетатом,твердый продукт отделяют фильтрованием и получают 320 мг продукта,имеющего т.пл. 241-245 фС. После, перекристаллиэации из метанола получают 2-ацетамидо-фенил,4,5,6- 10 тетрагидропиримидии с. т.пл.246-249 С.Аналогичньвг способом, используявместо тетраацетилгликолурила тетрапропионилгликолурил или тетрабути"рилгликолурил, получают другие ами ды формулы Хг 2-пропионамидо-фенил,4,5,б-тетрагидропирамидин,2-бутирамидоФенил,4;5,6-тетрагидропиримидин.Аналогичным способом, используявместо 2-амино-фенил,4,5,б-тетрагидропиримидина другое производное 2-амино-фенил,4,5,б-тетрагидропиримидина, получают следующиепроизводные формулы. 1: 2-ацетамидо-,2-проионамидо- или 2-бутирамидофенил.,4,5,6-тетрагидропиримидины.П р и м е р 4. 1-Алкил-алкил,карбониламино-фенил,4,5,б-тетрагидропиримидины.Аналогично примеру 3, но используя вместо 2-амино-енил,4,5,6- тетрагидропиримидина 1-метил-амино-фенил,4,5,б-тетрагидропиримидин, получают следующие соединения: 1-метил-ацетамидо-енил,4,5,6- тетрагидропирнмидин, 1-метил-пропионамидо- фенил 1,4,5,б-тетрагидропиримидин, 1-метил-бутирамидо-фенил,4,5,б-тетрагидропиримидин и т.п.Аналогично из 1-алкил-амино-фенил,4,5,6-тетрагидропиримидина получают соответствующие 1-алкил-ацетамидо-, 2-пропионамидоили 2-бутирамидо-енил,4,5,6- тетрагидропиримидины.Н р и м е р 5. 2-алкоксикарбониламнно-фенил,4,5,6-тетрагидропиримидины. 2-Иетоксикарбониламино-(3-метоксифенил) -1,4,5,6-тетрагидропирамидинРаствор 2,61 г (14,5 ммоль) 2- (З-метоксифенил)-1,3-пропаьдиамина, в 200 мл метанола объединяют с раствором 3,0 г (14,55 ммоль) 1,3-бис(метоксикарбонил)-Б-метилизотиомочевины в 200 мл метанола и оставляют стоять при комнатной температурев течение ночи. Выделившийся кристаллический продукт собирают, промывают метанолом, сушат под вакуумомпри 78 С и получают 2,62 г 2-метоксикарбониламино-(3-метоксифенил)1,4,5,б-тетрагидропиримидина ст.пл. 218-221 С,.молекулярный вес (масс-. спектроско-,пия) 261 (И )у 2-Н-бутоксикарбонил- З 0амино-фенил,4,5,6-тетрагидропиримидин; 2-Н-пропоксикарбониламинб-(З-бромфенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидин, т.пл. 205-206 С;. 2-изоф опропоксикарбониламино-(2,6"дихлор- З 5Фенил) -1,4,5,-тетрагидропиримидиит.пл.199-201 С,П р и м е р 6. 1-Алкил-алкокси"карбониламино-фенил,4,5,6-тетрагидропиримидиные401-Метил-метоксикарбониламино 5-фенил,4,5,6-тетрагидропиримидин.К раствору 1,5 г дигидрохлоридаБ-метил-фенил,3-пропандиамина.в 200 мл метанола добавляют сначала 450,68 г метилата натрия в небольшомколичестве метанола, а затем раствор 1,3 г 1,3 бис-(Метоксикарбонил) .8-метилизотиомочевины в 200 мл ме-танола. Эту смесь оставляют стоятьпри комнатной температуре в течение:16 ч, кипятят с обратйым холодильником 1.ч, а затем концентрируют до"суха. Остаток растворяют в 50 мл3-ной соляной кислоты и полученныйраствор промывают, эфиром. затем продукт осаждают добавлением насьйеиного раствора бикарбоната натрия.:продукта с т.пл. 177-179 С, Послеперекристаллизации иэ эфира получают 1-,метил-метоксикарбониламино 5-фенил,4,5,6-тетрагидропиримидинс т,пл. 176-177 С, 65 Аналогичным способом, используя вместо Ю-метил-фенил,3-нропандиамина другие Н-метил"фенйл,3 пропандиамины, получают следующиесоединения формулы 1:1-метил-метоксикарбониламино(2-Фторфенил) -1,4,5,6-тетрагидропиримидин;1-метил-метоксикарбониламино(3 фторфенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидин;2-метил-метоксикарбониламино(4-фторфенил)-1,4,5,6-твтрагидропирнмидин;2-метил-метоксикарбониламино(2-хлорфенил) -1,4,5,6-тетрагидропиримидин;1-метильметоксикарбонЮамино(З-хлорфенил)-1,4,5,6-тетрагидроци 1-метил-метоксикарбониламино(4-хлорфенил) -1,4,5,6,-тетрагидроциримидину .1-метил-метоксикарбониламино 5"(З-бромфенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидин;.1-.метил"2-метоксикарбониламино(6-йодфенил) -1,4,5,6-тетрагидропири 1-метил-метоксикарбониламино 5-(2-.оксифенил) -1,4,5,6-тетрагидропиримидин; 1-метил-метоксикарбониламино(2-метокаифенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидин;1-метил-метоКсикарбониламино(3-метоксифенил). 1,4,5,6-тетрагидропиримидин;1-метил"метоксикарбониламино(4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидин;1-метил-метоксикарбониламйно(2-этоксифенил) "1,4,5,6-тетрагидро- пиримидину 1-метил-метоксикарбониламино(З-нзопропоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидин;1-метил-метоксикарбонкламино(4-бенэилоксифеиил) 1,4,5,6-тетрагидропиримидину1"метил-метоксикарбониламино(4-трет-бутоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидин;1-метил-.метоксикарбониламино(2-метилфенил)-1,4,5,6-.тетрагидро-. 1-метил-метоксикарбониламино-.5 . (З-метилфенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидин; 1-метил-метоксикарбониламино-.5(4-метилфенил)-1,4,5,6-тетрагидро 1-метил-метоксикарбониламино(2-этилфенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидин;1-метил-метоксикарбониламино(З-пропилфенил)-1,4,5,6-тетрагидрокипятят с обратным холодильником втечение 1 ч, Растворитель удаляютпод вакуумом, маслянистый остатокрастворяют в 25 мл изопропанола,,продукт кристаллизуют и получают0,59 г кристалло в виде тонких игл,представляющих собой гидробромид2-амино-фенил,4,5,6-тетрагидропирймидина, т.пл. 192-194 С,Аналогичным способом, используявместо Фенил,3-пропандиамина соответствующий 1-(замещенный Фенил)"1,3-пропандиамин, получают другиесоединения формулы Х:2-амино-(2-хлорфенил) -1,4,5,6 тетрагидропиримидину2-амино-(3-хлорфенил) -1,4,5,6,тетрагидропиримидину2-амино-(4-хлорфенил) -1,4,5,6 тетрагидропиримидин;2-амино-(2-Фторфенил) -1,4,5,6 тетрагидропиримидин;2-амино-(З-фторфенил)-1,4,5,6 тетрагидропиримидин;2-амино-(4-фторфенил)"1,4,5,6 тетрагидропиримидин2-амино-(2-бромфенил) -1,4,5,6 тетрагидропиримидин 12-амино-(4 бромфенил)-1,4,5,6 тетрагидропиримидин;. 1-метил-метоксикарбониламино- (2,4-диметоксифенил) -1,4,5,б-тЕтрагидропиримидин;1-.метил-карбониламино-(3;5-дибутоксифенил) -1,4,5,.б-тетрагидропиримидин;1-метил-метоксикарбониламино- (2,6-диметилфенил) "1,4,5,б-тетрагид-. ропйримидин; 401-метил-метоксикарбониламино(2,"дибутилфенил) -1,4,5,б-тетрагид-;ропиримидин;1-метил-метоксикарбониламино(2,б-диметилтиофенил) -1,4,5,6-тет"рагидроииримидину1 метил-метоясикарбониламино 5(2,4-диметилтионилфенил) -,1,4,5,6- , тетрагидропиримидин; .1:-метил-метоксикарбониламино 5(2,4-диэтклсульфонилфенил)-1,4,5,6 тетрагидроииримидин,Н р и м е р 7. 2-Лмино-фенил"1,4,5,6-тетрагидропиримидин.Раствор 1,32 г дигидрохлорида1 Фенил"1,3-пропавдиамина.в небольшом количестве воды подцелачиваютизбытком 30-ной гидроокиси натрияи свободный диамин вкстрагируют три раза толуолом. Экстракты объединяют," 6 Отолуол удаляют выпариванием и остаток растворяют в 250 мй метанола.Добавляют раствор 0,64 г бромцианав метаноле, смесь оставляют на м 5 чпри комнатной температуре, а затем 65 2-амино-(2,4-дибромфенил)-1,4,5,6 тетрагидропиримидин;2-амино-(3,5-дибромфенил) -14,5,6 тетрагидропиримидину2-амино-(3,5-дибромфенил) 1,4,5,6 тетрагидропиримидин;2-амино-(2,б-дийодфенил) -1,4,5,6 тетрагидропиримидин;,2-амина-(2-трифторметилфенил) -1,4,5,6"тетрагьщропиримидину-амина-(З-метоксифенил)-1,4,5,6 тетрагидропиримидин, дигидрохлорид с т.пл. 189-191 фСу2-амина-(4-метоксифенил)1,4,5,6- тетрагидропиримидину2-акино-(2-этоксифенил) -1,4,5,6- тетрагидропиримидину2"амина-(З-зтоксифеннл)-1,4,5:,б-. тетагидропиримидину2-амина-(4-зтоксифенил) -1,4,5,6-, тетрагидропиримидин;10 2-амико-(2-пропоксифенил)-1,4,5,6- тетрагидропиримидин;2-амина-(3-пропоксифенил) -1,4,5,6- тетрагидропиримидину2-амина-,(4-пропоксифенил) -1,4,5,6-. 1 Б тетрагидропиримидин;2-амина-(4-бутоксифенил)-1,45,6-тетрагидропиримйдин;2-амина-(4-метилфенил) -1,4,5,6- тетрагидропиримндину 20 2-амина-. (2-метилфенил)-1,4,5,6- тетрагидропиримидину2-амина-(3-метилфенил) -1,4,5,6- тетрагидропиримидину2-амина-(3-этилфенил) -1,4,5,6-. тетрагидропиримидину2-амина-(4-этилфенил) -1,4,5,6- тетрагидропиримидину.2-амина.-4-(2-этилфенил) -1,4,5,6- тетрагидропиримидин;2-амина-,(2-изопропилфенил)-1,4, 5,б-тетрагидропиримидину2-амина-(3-изопропилфенил) -1,4,. :В,б-тетрагидропиримидинуЗ-амина-(4-изопропилфенил)-1,4, 5,6-тетрагидропиримидину2-амина-(2-трифторметилфенил)- 1,4,5,б-тетрагидропиримидину 2-амина-(3-трифторметилфенил)- 1,4,5,6-тетрагидропиримидин;2-амина-(4-трифторметилфенил)- .",40 1,4,5,б-тетрагидропиримидину 2-амина"(2-метилтиофенил)-1,4,5,6-, тетрагидропиримидин;2-амина-(4-метилтиофенил)-1,45,6:- тетрагидропиримидину . " 45 2-амина-(2-этилтиофенил,4,5,6 тетрагидропиримидину2-амина-(4-этилтиофенил)-1,4,5,6-, тетрагидропиримидину2-амина-(2-бутилтиофенил)-1,4,5 уб . Я 1тетрагидропиримидину2-амина 4-(3 бутилтиофенил)14.,5+ тетрагидроцириущцину2 амина 4 .(4 метилтионилфенид) 1,4,5,б-.тетрагидроциримидину : " 55 , 2-амина(4-этилсульфонилфейи 41,4,5,6-тетрагидропиримидину 1 2-амина-(2,4-диметоксифенил) 1,45,б-тетрагидропиримидину2-амина-(2,6 диэтоксифенйл) -1,4, .6 О5,б-тетрагидропиримидин;2-амина-(35-диэтилтиофенил)- 1,45,б-тетрагидроциримидин;2-амина-(2,б-диметилтионилфенил) 1,4,5,б-тетрагидропиримидину , 6 2-амина-(2,6-диметилсулъфонилфенил)-1,4.5,6-тетрагидропиримидин;П р и м.е р 8. 2-Алкилкарбонил. - амино-фенил,4,5,.6-тетрагидропиримидинЪу.Аналогично примеру 3, используя вместо 2-амина-фенил,4,5,6-тет- рагидропиримидина 2-амина-фенил,4,5,б-тетрагидропиримидин, полу" чают соответствующий 2-ацетамидо- . фенил,4,5,6-тетрагидропиримидинАналогично, используя вместо тетраацетилгликолурида тетрапропи . онилгликолурил или тетрабутирилгликолурил, получают другие амиды формулы Ху 2 пропионаиидо-Феиил,4,5,6-тетрагидропиримидин, 2 бутирамидо-фенил,4,5,6 тетрагидро, пиримидин.П р.и м е р 9. 2-Алкоксикарбонил" амина-фенил,4,5,б-тетрагидропиримидины.2-Иетоксикарбониламино"4-(4-ФторФенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидин.Раствор 0,93 г. 1-(4-фторфенил)- 11,3-пуопандиамина и 1,2 г 1,3-бис- метоксикарбонил) Е-метилизотиомоче" вины в ЗОО мл метанола кипятят с .обратным холодильником в течение 2 ч, затем концентрируют до 25 мл и получают 1,02 г кристаллов продукта с т.пл. 209-214 С. После перекристаллизации этого продукта из 75 мл метанола получают 0,8 г 2-метоксикарбониламино-(4-фторфенил)- 1,4,5,б-тетрагидропиримидина с т.пл. 211-212 ОС.Обработкой этэчолом, содержащим хлористый водород, получают гидрохлорид с т.пл. 166-168 С. Аиаууогфчно получают другие сое" динения формулы 1:2-метоксикарбониламино-фенил,4, 5,б-.тетрагидропиримидинт.пл.186- 190 Су2-метоксикарбониламино-(2-хлорфенил)-1,4,5,б-тетрагидрогяримидин;2-метоксикарбониламино-(3-хлорфе-.нил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидину 2-метоксикарбониламино-(4-хлорфе;вил)-1,4,.5,б-тетрагидропиримидину 2"Метоксикарбониламино-(2"фторФенил)"1,4,5,б-тетрагидропиримидин; :2-метоксикарбониламино-(3-Фтор" Фенил) ".1,4,5,б-тетрагидропиримидину .(процент восстановления), определя 65 ют согласно Формуле пропоксикарбониламино-(3-бромфе"нил) -1,4,5,6-тетрагидропиримидин,2-изопропоксикарбониламино(2,6 дихлорфенил).-1,4,5,6-тетрагидропиримидин.П р и м е р 10. Прибавляют двукратное .стехиометрическое количество 3-ного раствора хлористого водорода в метаноле к раствору 1,0 г2-амино-фенил"1,4,5,6-тетрагидропнримидина в 20 мл метанола. Затемдобавляют диэтиловый эфир до техпор, пока не закончится осаждение, Выпавший продукт отфильтровывают, промывают эфиром, сушат навоздухе и перекристаллизовывают. 15Получают гидрохлорид 2-амино-фенил;4,5,6-тетр 4 гидропиримидинас т.пл. 193-196 цС,Аналогично получают следующиесоединения: сульфат 2-амино-фенил;"4,5,6-тетрагидропиримидинат.пл, 264-267 С; сульфат 1-метильамино-фенил,4,5,6-тетрагидропи"римидина, т.пл. 254-257 ОС; гидрохлорид 2-метоксикарбониламино-(4- 25фторфенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидина, т.пл. 179-132 С; гидробромид .2-амино-фенил,4,5,6-тетрагидропиримидина, т.пл. 192-194 С; гидрохлорид 2-метоксикарбониламино-(4 Фторфенил)-1,4,5,6-тетрагидропирими-дина, т.пл, 166-168 ОС; гидрохлорид2=метоксикарбониламино-(2,4-дихлорфенил) -1,4,5,6-тетрагидропиримидина, т.нл. 209-210 С,35П р и м е р 11, Суспендируют .1,0 г гидрохгорида 2-метоксикарбониламино-(3-метоксифенил) -1,4,5,6-: тетрагидропиримидина в 50 мл эфира и смешивают с двукратным стехиомет 40 рическим избытком разбавленного вод" ного раствора карбоната калия до полного растворения соли. Затем отделяют органический слой, дважды. промывают его водой, сушат сульфа- том магния и выпаривают. Получают 1,0 г 2-метоксикарбониламино-(3- метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидропи" римидина в виде основания, т.пл.218"221 ОС.Подобным образом получают следующие соединения:2-ацетамидо-фенил,4,5,6-тетрагидропиримидин, т.пл. 246-249 ОС;2"метоксикарбониламино.-5-фенил4 5,6 тетрагидропиримидин, т.пл. 333- 336 Су2-метоксикарбониламино-.(2-хлорфе;нил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидин, ,т,пл. 353-357 С;"2-метохсикарбонилаМино-(4-фтора 60ныл)-1,4,5,6-тетрагидропиримидин, т,пл. 179-182 ОС;2-метоксикарбониламино-(3-бромфенил)-1,4,5,6-тетрагиропиримидин, т,пл.213-215 С; 2-метоксикарбониламино-(2,6-ди-.хлорфенил)-1,4,5,6-тетрагидропири"мидии, т.пл. 231-234 ОС 12-метоксикарбониламино-(4-иэопропилфенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидину2-этоксикарбониламино-фенил,4,5,6-тетрагидропиримидин, т,пл. 338343 ОСу2-иэопропоксиоксикарбониламинофенил,4,5,6-тетрагидропиримидин,т.пл. 335-342 С 12-н-пропоксикарбониламино-(3-бромфенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидин,т.пл, 205-206 фС;2-изопропоксикарбониламино-(2,6 дихлорфенил) -1,4,5,6-тетрагидропиримидин, т.пл, 199-201 С 11-метил-метоксикарбониламинофенил,4,5,6-тетрагидропиримидин,т.пл. 176-177 С;2-метоксикарбониламино-(4-фторфенид) -1,4,5,6-тетрагидропиримидин,т.пл. 211-212 С;2-метоксикарбониламино-(4-метилфенил,-1;4,5,6-тетрагидропиримидин,т.пл. 198-200 Су2-И-пропоксикарбониламнно-фенил, 1,4,5,б-тетрагидропиримидин,т, пл. 134-137 С.зП р и м е р 12. Снятие гипотермического состояния у мышей, вызываемого резерпином.Используют мышей-самцов весом 18-.24 г (из Швейцарско-Вебстерскогоинститута исследования рака). Мы.шей, выдержанных в вольере не менее5 дней, помещают в плексигласовыеклетки размером 17 х 20 см с саницеловой подстилкой. Пяти группам изшести, ка"дая из которых состоит иэ10 мышей, внутрибрюшинно вводят резерпин в количестве 5 мг/кг. Резерпин (10 мг) растворяют в.смеси0,06 мл ледяной уксусной кислоты и20 мл воды. шестую группу не подвергают такому введению (кслтрольнаягруппа). Через два часа мышам вводят либо воду, либо испытуеМое соединение в различных дозах. Группе,предварительно не обработанной ре"зерпином, также вводят воду. Испыту-емые соединения вводят орально, влогарифмически нарастающих дозах. Через 1 ч после орального введения температуру тела 8 мыаей из каждой группы измеряют с помощью телетермометрической ячейки фирмыУе 11 ою Брх 1 пдэф . Повторные измерения температуры тела проводят через 2,3 и 4 ч после приема лекарства.10,0 Н 0,04 10,0 Н Н Н Н-С 1 Н Н Н сн ос(о) 0,04 Н СН Н Н 3-ИеО Н 0,01 Н Н 10,0 снзос(о) снрс(о) Н 4-Р Н Н 015 В табл, 1 (так же, как в табл. 2- ложению тетрагидропиримидннового 4) значенияХ и дримеют отношение кольца, в котором произведене за.к Формуле Е, а эам, к тому по,мещение. и проводят анализ на среднее отклонение.(х - средняя температура тел 6 умиаей в группе) .Статистически эначиН Н Н Н 3-Вг Н 3-Вг Н 4-С 1 Н НН 3-Вг Н Н Н мое снятие гипотермического состояния, вызванного реэерпином, используют как критерий для определения минимальной эффективности дозы (МЭД) соединения,Результаты дл соедицений, представленных Формулой Е, показаны в табл, 1. СН,3(СН) ОС (О)сн ос,ос(о)33Изобретение относится к способам получения новых производных 2-амино ,1,4,5,6-тетрагидропиримидина, обладающих свойствами антидепрессантов, которые могут найти применение в медицине.Известна реакция переведения,ос-. нований в их соли действием кислоты в растворителе или при отсутствии растворителя и переведения соли в основание действием целочи 1 1.Цель изобретения - получение новых производных 2-амико,4,5,6- тетрагидропиримидина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.15Поставленная цель достигается ос" нованным на известной реакции спосо бом получения производных 2-амино, ;4,5,6-тетрагидропиримидина обшей формулы . 20(Х)х 3г )Н (В)25где . А, - водород, алкилкарбонил илиалкоксикарбонил, в которыхалкил с 1-6 атомами угле-,рода;Х - водород, фтор, хлор, бром,йод, оксигруппа, алкоксилс 1 4 атомами углерода,бензилоксигруппа, алктио-,алкилтионил- или алкилсульфонилгруппа, в которых 35алкил с 1-4 атомами углерода, или трифторметилуу. - водород или имеет те жезначения, что и ХуН - водород или алкил с 1-4 40атомами углерода и Фенильный заместитель, содержащий Х и У, находится в положении 4 или 5 тетрагидропиримидинового цикла, если 45К - водород, или в положении 5, если В - алкил с1-4 атомами углерода;НВ - кислота;и -Оили 1,Способ заключается в том, что основание соединения общей Формулы Х,где и:О, переводят в кислотно-аддитивную соль общей Формулы Х, иликислотно-аддитивную соль соединенияобщей Формулы Х, где Ь: 1, переводятв основание общей Формулы Х, где П= О.Получение З-фенилглутаронитридов,3-(2,6-Дихлорфенил)глутаронитрил.Раствор 31,5 г 2,6-дихлорбенэальдегида, 39 г циаиоуйсусной кислоты 60и 2,5.мл пиперидина в 100 мл пиридина нагревают на водяной бане 7 ч.Первоначальное быстрое выделениедвуокиси углерода постепенно замедляется, Большую часть растворителя 65 удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в ы 400 мл бензола.Раствор трижды промывают водой,три раза разбавленнйм бисульфитомнатрия, снова водой, и затем насыщенным раствором бикарбоната натрия.Растворитель удаляют под вакуумом,остаток перекристаллиэовывают одинраз из 50 мл метанола и один раз из50 мл изопропанола. Получают 12,3 г3-.(2,6-дихлорфенил)глутаронитрида с.т.пл. 104-106 ОС.Подобным образом, используя вместо 2,6-дихлорбенэальдегида соответствующий бензальдегид, получают другие 3-фенилглутаронитрилы;З-фенилглутаронитрил, т. кип, 128134 ОС/0,02 мм рт.ст,;3-(2-хлорфенил) глутаронитрил,т,кип, 150 С/0,02 мм рт.ст.;3-(3-хлорфенил)глуторонитрил;3-(4-хлорфенил)глутаронитрил;3-(2-Фторфенил)глутаронитрил;3-(3-Фторфенил)глутароу(итрилу3-(4-фторфенил) глутаронитрил,т.кип. 130-140 С/0)005 мм рт.ст,у3-(2-бромфенил)глутаронитрил;3-(З-бромфенил)глутаронитрил,т.пл. 94-96 Су3-(4-бромфенил)глутаронитрилу3-(2-йодфенил)глутаронитрилу3-(3-йодфенил)глутаронитрилу3-(4-йодфенил)глутаронитрил;3-(2,3-дихлорфенил)глутаронитрил;3-(2,4-дихлорфенил)глутаронитрил,т,пл. 76-78 С;3-(3,4-дихлорфенил)глутаронитрил;3-(3,5-дихлорфенил)глутаронитрил;3-(2,5-дихлорфенил) глутаронитрил;3-(2,3-дифторфенил)глутаронитрил;.3-(2,4-дифторфенил) глутаронитрил;3-(3,4-дифторфенил)глутаронитрил;3-(2,5-дифторфенил)глутаронитрилу3-(2,6-дифторфенил)глутаронитрилуЗ-(3,5-дифторфенил)глутаронитрилуЗ-(2,6-дибромфенил)глутаронитрил;3-(2,4-дибромфенил)глутаронитрил;3-3,5-дибромфенил)глутаронитрил;3-(2,.4-дийодфенил)глутаронитрилу3-(2,6-дийодфенил)глутаронитрил.3-(З-Метоксифенил)глутаронитрил. Раствор 25 г мета-анисового альдегида, 27:г цианоуксусной кислотыи 3 мл пиперидина и 120 мл пириди-,иа нагревают- на масляной бане при110 дС 22 ч. Основную часть растворителя удаляют при пониженном давлении и оставшееся масло растворяют в 400.мл толуола. Раствор последовательно промывают равнымиобъемами воды, 10-ной соляной кислоты и насыщенного раствора бикарбоната натрия, После этого растворконцентрируют под вакуумом, остатокперегоняют и получают 20,7 г 3-(3 метоксифеиил)глутаронитрила,т.кип. 146-153 С/0,01 мм рт.ст.(зам.) У 2 сн,ос(о) сн ос(о) 3-снбо Средняя оценка для физиологического раствора-.снижения Средняя оценка для физиологйческо-Индивидуальная оценка .х 100 раствор 0 снижения илиаются как демонляемость, и для го соедине. Крысы, имеющиебойьще, рассматривстрирующие сонротивкаждоюо испытуемо сянор асче-. в табл.4./кг У ЭД Положения вмещения (зам. ) 4 53 н 3 2 Й Н а Чщ. ЧЮ. ни,4, малев 6 вводят в порядке нарастания. Перед тем; как вводить следующую дозу, выжидают восстановление после предыдущей дозы.Для определения активности лекарства используют процент снижения рефлекса открыванчя нижней П р и м е р 15. Испытание релак- саитоВ сйелетной мускулатуры, обла" дающих центральньж действием. Сопротивление вызываемой зтонитазеном ригидности у крыс.Это. испытание основано на сопротивлении ригидяости, .вызываемой фармакологическим средством - зтонитазеиом.Крыс предварительно обрабатывают испытуемым соединением, а затем вво-. Н р и м е р Х 6. для исследовиспользуют б групп мвдей-самцов(ХСВ ЗХаопееп) по 5 юяаей в групп2-Метоксикарбониламино-Фенил 5,6 тетрагидропиримидин в видеатиой соли вводят внутрибрющинно челюсти. Прояодят сравнительныеоценки относительного блокирбваниярефлекса, крутизны ответной кривойи сердечно"сосудистых изменений иопределяют ЭДРезультаты для соответствующихсоединений представлены в табл. 3.1 дят подкожно зтоннтазен(0,Ш 25 мг/кгЧерез 5,10 и 15 мин после введениязтонитазена их оценивают на ригидность туловища (оценки 0-3) и задних конечностей (оценки 0-2). Добавлящт оценки для контрольной группыи определяют среднюю оценку для жи-вотных, которым вводят физиологический раствор, Для определения процен":та снижения ригидности используютсумму индивидуальных оюенок для крыс. ння таким образом выводя личественные данные для та ЭД.Результаты представлены виде водного раствора (0,2 вес/объеми наблюдают поведение через 2 чпосле введения лекарства.Наблюдаемое влияние на поведениевыражается в снижении двигательнойактивности, утрате произвольного конт39, 1063289 40 Таблица 5сло их 2 0 0 абл. ставит: Ред И Ь ель А Орловсталош КоррееЛЦодпиенного комитета Стений и открытийРаушская наб д Соактор Н. Егорова Техфечкччтчек,лаз 10272/61 Тираж 41 ВВНИИПИ Государствцо делам,. изобре113035, Москва, Ж"35Фф чу,еффеееФилиал ППП Патентф, г. орС. Шекмар ноеСР 4/5жгород, ул. Про ая.ролЯ движений, усиленном пучеглазии, вздЫбливании волос, одышке (увеличе" ние глубины и уменьшение частоты дыхания), слезоточивом.подергивании, умеренных клонияескнх конвульсиях и гибели. Действие.начинается менее, чем через 5 мин после введения лекарства; пик активности наступает через. 10 15 мнн после введения.Вйжившие животные внешне приходят в нормальное состояние через 90-120 мин 10 после введения лекарства. Смерть наступает в результате потери дыхания. ЯДО, рассчитанная по методу Литчфилда-цлкоксона равна 26,5 мг/кгИ 5 б;2 ЗЦ. ИРезультаты приведены в т 5. Другие йредлагаемые соединенобладают сходной токсичностью.. 3-(3,5-дихлорфенил)глутарамид;3-(2,5-дихлорфенил)глутарамид;3-(2,3-дифторфенил)глутарамид;3-(2;4-дифторфенил)глутарамиду3-(3,4-дифторфенил)глутарамид.3-(2,5-дифторфенил)глутарамид; Подобным же образом, используявместо мета-анисового альдегида дру.гие замещенные бенэальдегиды, получают производные глутаронитрила:3-(2"метоксифенил) глутаронитрил;3-(4-метоксифенил)глутаронитрил 1 53-(2-этоксифенил) глутаронитрил;3-(3-этоксифенил) глутаронитрил;,3-(4-этоксифенил)глутаронитрил;3-(2,"пропоксифенил)глутаронитрил;3-(3"пропоксифенил)глутаронитрил; 13-4- (4-пропоксифенил) глутаронитрищ3-(4-бутоксифенил)глутаронитрил;3-(2-бензилоксифенил) глутаронитрил;3-(3-бензилоксифенил)глутаронитрил;3-(4-бензилоксифенил)глутаронитрил, 15т.пл. 140-143 фС;3-(2-метилфенил) гпутаронитрил;3(З-.метилфенил)глутаронитрил;3-(4-.метиленил) глутаронитрил,т,кип, 124-130 вС/0,02 мм рт.ст.; 7 О3-(2-этилфенил)глутаронитрил;3-(3-этилфенил)глутаронитрил 13-(4-этилфенил) глутаронитрил;3-(2-изопропилфенил)глутаронитрил;3-(3-изопропилфенил)глутаронитрилу 253-(4-изопропилфенил)глутаронитрилк.кип. -180 С/0,05 мм 1оФ3- (2-трифторметилфенил) глутаронитрил;3"(3-трифторметилфенил)глутаронитрил;3-(4-трифторметилфенил)глутаронитрил 1 ЗО3-(2-метилтиофенил) глутаронитрил;3-(4-метилтиофенил) глутаронитрил;3-(2-этилтиофенил)глутаронитрил;3(4-этилтиофенил) глутаронитрил;3-(2-бутилтиофенил)глутаронитрил 13-(3-бутилтиофенил)глутаронитрил 13-(4-метилтионилфенил)глутаронитрил,3-(4-этилсульфонилфенил)глутаронитрил;3-(2,4-диметоксифенил)глутаронитрил;3-(2,б-диэтоксифенил)глутаронитрил; 4 О3-(3,4-дибензоилоксифенил)глутаронитрил;3-(3,5-диэтилтиофенил)глутаронитрил;3-(2,б-диметилтионилфенил).глутаронитрилу 453- (2, 6-диметилсульфонилфенил) глутаронитрил и т.п.3-(2,б-дифторфенил)глутарамид; З-(3,5-дифторфенил)глутарамид 1 3-(2,б-дибромфенил)глутарамид;3-(2,4-дибромфенил)гпутарамид;3-(3,5-дибромфенил)глутарамид; 3-(2,4-дийодфенил)глутарамид;3-(2,б-дийодфенил)глутарамид;3-(З-Метоксифенил)глутарамид.18;7 г 3-(З-метоксифенил).глута" ронитрила растворяют в 250 мп ацетона. Этот раствор перемешивают на ледяной бане и добавляют в него 125 мл воды, 40 мл 30-ной переки си водорода и 25 мл 10-ного карбоната натрия. Эту смесь оставляют стоять при комнатной температуре на ночь, после чего ее концентриру ют до объема 125 мл. Остаток охлаждают, образуюшийся кристаллический осадок собирают, промывают Водой сушат под вакуумом и получают 17,4 г 3-(З-метоксифенил)глутарамида, т.пл. 161-162 С.Получение производных З-фенилглу-,тарамида.3-(2,6-дихлорфенил) глутарамид,12,3 г 3-(2,.6-дихлорфенил) глутд"ронитрила растворяют в смеси 70 ылконцентрированной серной кислотыи 3 мл воды. Этот раствор оставляют стоять на .2 дня при комнатнойтемпературе, затем вьщивают на из:мельченный лед и нейтрализуют гидроокисью аммония. Твердый осадоксобирают, промывают водой, сушатпод вакуумом и получают 13,8 г бО3-(2,6-дихлорфенил)глутарамида,т,пл. 221-225 С,Подобным.же образом, используявместо 3-(2,б-дихлорфенил)глутарсЬнитрила другие 3-фенилглутаронит- . 65 Аналогичным способом, используя другие З-фенилглутарамиды, получают следуюцие 3-(замешенный Феиил) глутарамиды:3-(2-метоксифенил)глутарамиду 3-(4-метоксифенил)глутарамид 1 3-(2-зтоксифенил)глутарамид;3-(3-этоксифенил)глутарамид;3"(4-этоксифенил)глутарамид;3-(2-пропоксифенил)глутарамид;3-(3-пропоксифенил)глутарамид;3-(4-пропоксифенил)глутарамид;3-(4-бутоксифенил)глутарамид;3-(2-бензилоксифенил)глутарамид 1 3-(3-бензилоксифенил)глутарамиду 3-(4-бензилоксифенил)глутарамид, т.пл. 205-207 Су. 2-(З-Метоксифенил,3-пропандиамин.Готовят раствор гипобромита натрия взаимодействием 27 г гидроокиснатрия и 23 г брома в 200 мл водыпри -ЗС 15,2 г 3-(3-метоксифенил)глутарамида постепенно (в виде пятравных порций) добавляют в растворгипобромита натрия, Смесь переМешивают при 0 С до тех пор, покараствор не станет прозрачным, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и в концееще в течение 30 мин при 70 С.Смесь охлаждают и экстрагируют двенадцатью порциями хлористого метилена по 70 мл и двумя порциями толуола по 70 мл. Объединенные экстракты сушат сульфатом натрия, концентрируют и перегоняют. Получают5,1 г 2-/3-метоксифенил)-1 3-пропаноРдиамина, т.кип. 140 С/1 мм рт.ст.Образец дигидрохлорида этого соединения получают, растворяя несколькокапель диамина в зтанольном растворе хлористого водорода и добавляяэфир в полученный раствор для осаждения дигидрохлорида 2-(3-метоксиФенил)-1,3-пропандиамина, т.пл. 232234 С. иД 12-(3,4-.дихлорфенил) -1,3-пропандиамин;2-(3,5-дихлорфенил) -1,3-пропандиамину,.2-(2,5-дихлорфенил) -1,3-пропандиамин;2-(2,б-дихлорфенил)-1,3-пропандиамин, т,кип. 126-128 С/0,5 мм рт.ст., дипикрат с т,пл. 253-255"С;2-(2,3-дифторфенил)-1,3"пропандиамин;2-(2,4-дифторфенил)-1,3-пропандиамин;2-(3,4-дифторфенил)-1,3-пропандиамин;2-(2,5-дифторфенил) -1,3-пропандиамин; и . 2-(2,6"дифторфенил) -1,3-пропандиамин)2-(3,5-дифторфенил)-1,3-пропандиамин;2-(3,6-дибромфенил)-1,3-пронандиамин;40 2-(2,4-дибромфенил) -1,3-пропандиамин;2-(3,5-дибромфенил).-1,3-пропандиамин;2-(2,4-дийодфенил) -1,3-пропандиамин;2(2,6-дийодфенил).-1,3-пропандиамин) 2-(2-метоксифенил) -1,3-пропандиамин;, 2-.(2-этилфенил)-1,3-пропандиамин)2-(З-этилфенил)-1,3-пропандиамин 1 2-(4-этилфенил) -1,3-пропандиамин;у 2-(2-изопропилфенил)-1,3-пропандиаминг Аналогичным способом, используя другие 2"Фенилглутарамиды вместо З-(З-метоксифенил)глутарамида, по" лучают следующие 2-фенил,3-пронандиамины: 2-фенил,3-пропандиамин, .т.кип. 8587 С/2 мм рт.ст., дигидрохлорид егоимеет т.пл. 258-262 С;2-(2-хлорфенил) -1,3-пропандиамин,т.кип, 87-92 С/0,05 мм ртст., дигидрохлорид его имеет т.пл. 253257 С;2-(З-хлорфенил)-1,3-пропандиамин;2-(4-хлорфенил) -1,3-пропандиамин;2-(2-фторфенил) -1,3-пропандиамин;2-(3-фторфенил) -1,3-пропандиамин;2-(4-фторфенил)-1,3-пропандиамин,дигидрохлорид его имеет т,пл.292,5295 С;2-(2-бромфенил)-1,3-пропандиамин;35 2-(3-бромфенил) -1,3-пропандиамин,т.кип. 120-125 ОС/0,02 мм рт.стдигидрохлорид его имеет т,пл. 260265 Су2-(4-бромфенил) -1,3-пропандиамин;20 . 2-(2-йодфенил) -1,3-пропандиамин;2-(3-йодфенил) 1,3-пропандиамин 12-(4-йодфенил)-1,3-пропандиамин;2-(2,3-дихлорфенил) -1,3-пропандиамин;2-(2,4-дихлорфенил) -1,3-пропандиамино25 т.кип, 110 С/0,01 мм рт.ст., дугидро"хлорид его имеет т.пл. 268-270 С;. 4,4 г этиленгликольацеталя атро пальдегида гидролизуют действием 40 мл воды и 250 мг цавелевой кислоты в 200 мл этанола при 70 С в течение 1 ч. Добавляют 1,4 г И-метилгидразина и полученную смесь ос тавляют стоять на 4 ч при комнатной температуре, Затем смесь концентрируют до м 50 мл, добавляют водный раствор бикарбоната натрия и экстра, гируют смесь хлористым метиленом. .Экстракт концентрируют, перегоняют и получают 2,2 г 4,5-дигидро-метил" 4.-енил-(1 Н)-пиразояа, т.кип. 66: 72 С/0,03 мм рт.ст., молекулярный; вес масс-спектроскопически 160 (Иф),Смесь 3,8 г 4,5 дигидро-метил 4-Фенил-:(1 Й)"пиразола, 50 мл ледя- . ной уксусной кислоты, 10 мл 10-йой соляной кислоты и 1 г катализатора(5-ная платина на угле) перемщаивают в атмосфере водорода в течение: 55 нб ч до тех пор, пока не поглотнтся рассчитанное количество водорода. Смеоь фильтруют и Фильтрат концентрируют под вакуумом. Остаток обра батывают изопронанолом и толуолоМ и,щ снова концентрируют для максааального удаления воды. Остаток в эфире . ,кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч до образования порощкообразного твердоо соединения, которое собирают фильтрованием. После перекристаллизации из этанола получают И-метил-фенил,3-процандиамин гндрохлорид, т.пл. 264-267 ОС Аналогичным способом, используя этиленгликольацеталн замещенных в фенильном кольце атропалъдегидов, получают И-метил-замеценный фенил,3 пропандиамины:И-метил-(2-фторфенил)-1,3-пропан,диамин;И-метил-(3-Фторфенил) -1,3-пропан" диамин;И-метил-(4-фторфенил)-13-цропан диамин 1И-метил-(2-хлорфенил) -1,Й"пропан". диамин 1.И-метил-(3-хлорфенил) -1,3-пропандиамин 1И-метил-(4-хлорфенил)-1,3-пропандиамин;И-метил-(2-бромфенил)-1,3-пропан" диамин 1И-метил-(3-брэмфенил) -1,3-пропав" диамин 1И-метил-(4-бромфенил)-1,3-пропан" диамин 1И-метил-(2-йодфенил)-1,3-пропан диамин;И-метил-(З.-йодфенил) -1,3-пропандиамин;И-метил-. (4-йодфенил)-1,3-пропандиамин;И-метил-(2,4-дихлорфенил)-1:,3-пропандиамин;И метил 2 (3,4 дихлорфеннл) 1,3 про " пандиамин;И-метил-(3,5-дихлорфенил)-1,3-пропандиамин;И-метил-(2,5-дихлорфенил)-1,3 пропандиамин;И-меткл-(2,б-дихлорфенил)-1,3-пропандиамин 1И-метил-(2,3-дифторфенил)-1,3-пропандиамин 1И-метил-(2,4-дифторфенил)-1 3- ПРОПаНДИаМИН 1И-метил-(3,4-дифторфенил)"1,3-пропандиамин 1И-метил-(2,5-дифторфенил)-1,3-пропандиамин 1Я-метил-(2,б"дифторфенил) -1,3-пропандиамин 1И-метил-(3,5-дифторфенил) -.1,3-пропандиамин 1И-метил-(З,б-дибромфенил)-1,3-пропандиамин;И-метил-(2,4-дибромфенил) -1,3-цро"пандиамин 1Б-метил-(3,5-дибромфенил)-1,3-пропандиамин 1И-метил-(2,4-дийодфенил)-1,3-нропандиамин 1, М"метил-(2-этилтиофенил)-1,3 пропаядиамин;М-метя-4-этилтиофенка) -1,3-прояаядяамиягМ-метил 2-(2-бутилтиофеиял)-1,3-про.пандиамяяг М-метил- (3-бутилтиофенил) -1, 3-пропандиамин;М-метил-(4-метилтионилфенил)-1,3 пропандиамин;М-метил-(4-этилсульфонилфенил)-1,3.пропандиамин;М-метил"2-(2,4-диметоксифенил)-1,3 пропандиамин;М-метил-(2,б-диэтоксифенил)-1,3 пропандиамия;10 М-метил-(3,4-дибензилоксифенил) - 1,3"пропандиамин;М-метил-(3,5-диэтилтиофенил)-1,3 пропандиамин;М-метил-(2,б-диметилтионилфенил)- (5 1,3-пропандиамин;М-метил-(2,б-диметилсульфонилфенил)-1,3-пропандиамин.Аналогичным способом, используядругие М-алкилгидразины, такие как 20 М-этилгидразин, М-пропилгидразин,М-бутилгидразин вместо М-метилгидразина, получают следующие диамины:М-этил-фенил,3"пропандиамин;М-пропил-фенил,3-пропандиамин;25 М-бутил-фенил,3-пропандиамин.Методика получения 2-фенилглутарамидов.Смешивают 25.г 4-фторбензилцианя-да и 3,5 мл свежеперегнаяяого акрилонитрила. В эту перемеииваемуюсмесь .по каплям добавляют раствор80 мг метилата натрия и 1 мл мета- .нола. При.добавлении псловины метилата натрия протекает экзотермичес- .Кая реакция. После добавления всЕгометилата натрия смесь выдерживают втечение 2 ч на водяной бане, затемрастворяют в толуоле и промываютводой. Толуол удаляют выпариванием,остаток разделяют Фракционной пере" 4 О гонкой и получают 18 г 4-фторбензил. цианида и 2 г 2-(4-Фторфенил) глутаронитрила,т.киц.118"Х 22 бС/0,03 мм рт,ст.Смесь 3,5 г 2-(4-фторфенил) глутарояитрила, 25 мл концентрированной 45 серной кислоты и 1 мл воды оставляют яа ночь при комнатной температу- ре. Раствор выливают на 300 г льдаи затем нейтрализуютгидроокисью.аммония, Продукт экстрагируют хлоро50формом в экстракторе постоянногодействия, Через три дня образуются кристаллы, которые собирают я получают 3,61 г 2-(4-фторфеякл) глутара"мида, т.пл, 154-157 С.Аналогичным способом, используявместо 4-Фторбензялцианида другиебензилцианиды, получают следующие2-феяилглутарамиды:2-Феяялглутарамяд;6 2 (2-хлорфеяил) глутарамядг2-(3-хлорфеяял) глутарамид;2,(4-хлорфеяил)глутарамид;2-(2-Фторфеяил) глутарамидг2-(3-Фторфенил)глутарамидг2"(2"бромфенил) глутарамидг. 2-(3,4-дихлорфенил) глутарамид;2-(3,5-дихлорфенил)глутарамид2-(2,5-дихлорфенил)глутарамид;2-(2,3-дифторфенил)глутарамиц2-(2,4"дифторфенил)глутарамид;2-(3,4-дифторфенил) глутарамид;2-(2,5-дифторфенил) глутарамид;2-(2,б-.дифторфенил)глутарамид;2-(3,5-дифторфенил) глутарамид;152-(2,6-дибромфенил)глутарамид;2-(2,4-дибромфени 3) глутарамид;2-(3.,5-дибромфенил)глутарамид;2-(2,4-дийодфенил)глутарамид;2-(2,б-дийодфенил) глутарамид;2-(3-метоксифенил)глутарамид;2-(2-метоксифенил) глутарамид;2-(4-метоксифенил)глутарамид;2-(2-этоксифенил)глутарамид;2-(3-этоксифенил)глутарамиду2-(4-этоксифенил) глутарамид2-(2-пропоксифенил)глутарамид;2-(3-пропоксифенил)глутарамид;2-(4-пропоксифенил)глутарамйд;2-(4-бутоксифенил)глутарамид;2-(2-бензилоксифенил)глутарамиду2-(3-бензилоксиф нил)глутарамид;2-(4-бензилоксифенил) глутарамид;2-(2-метилфенил)глутарамид;2-(3-метплфенил) глутарамид 1 352-(4-метилфенил)глутарамид;2-(2-этилфенил)глутарамид;2-(3-этилфенил)глутарамид;2-(4-этилфенил)глутарамид;2-(2-изопропилфенил)глутарамиду2-(З-.изопропилфенил)глутарамид;2-(4-изопропилфенил)глутарамид;2-(2-трифторметилфенил)глутарамид;2-(3-трифторметилфенил)глутарамид 12-(4-трифторметилфенил)глутарамид;2-(2-метилтиофенил)глутарамиду2-(4-метилтиофенил)глутарамид;2-(2-.этилтиофенил)глутарамид;2-(4-этилтиофенил) глутарамид;2-(2-бутилтиофенил)глутарамид;2-(3-бутилтиофенил)глутарамид;2-.(4-метилтионилфенил)глутарамид;2-(4-этилсульфонилфенил)глутарамид;2-(2,4-диметоксифенил)глутарамиду2-(2,6-диэтоксифенил)глутарамиду,2-(3,5-диэтилтиофенил)глутарамид;2-(2,6-диметилтионилфенил)глутарамид2-(2,б-диметилсульфонилфенид)глутар-:амид и т.п.Методика Получения 1-фенил,3-:нропандиаминов.601-фенил,3-пропандиамин.Раствор 27 г гидроокиси натрия в150 мл воды.охландают до -2 С итонкой струей. вливают в него 17брома. Смесь перемешивают 10 минг после чего к ней добавляют 10 г 2-фенилглутарамида. Поддерживая температуру от "3 до - 2 ОС, перемешива" ние продолжают до тех,пор, пока не образуется прозрачный раствор (15 мин). Затем раствор перемеши" вают при температуре в течение 30 мин и в конце - еще 90 мчн при 60 С. Раствор охлаждают, несколько раз экстрагируют хлористым метиленом, объединенные эакстракты сушат сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток перегоняют и получают 4,2 г 1-фенил,3-пропандиамина, т.кип. 84-87 ОС/0,5 мм рт.ст.При растворении 2,2 г диамина в 25 мл этанола, содержащего 1,3 г хлористого водорода, образуется кристаллический дигидрохлорид, ко-торый собирают, сушат под вакуумом при 80 С и получают 2,8 г дигидроохлорида 1-фенил-пропандиамина, т.пл. 244-246 С.Методика получения нитрилов -ами- но-коричной кислоты.Нитрил Д-амино-трифторметилкоричной кислоты.Смесь, содержащую 9,3 г 2-трифторметилбензонитрила, 4,5 г ацето нитрила 4,3 г амида натрия и 100 мл эфира, при перемешивании ки.- пятят с обратным холодильником в . атмосфере азота в течение нсчи. Образующееся твердое соединение собирают на воронке Бюхнера, промывают эфиром и растворяют в 100 мл холодного этанола, Измельченный лед добавляют в этот раствор до тех пор, пока общий объем не станет равным 700 мл. Эту смесь оставляют стоять на несколько часов. Полученный твердый осадок отделяют фильтрованием, растворяют в метаноле и добавляют активированный уголь. Затем смесь фильтруют, а к Фильтрату добавляют воду до тех пор, пока ие завершится кристаллизация, Кристаллическое твердое соединение собирают, сушат под вакуумом и получают 7,75 г нитрила р-амина-.2-трифторметилкоричной кислоты, т,пл. 101-103 С. Аналогичным образом, используя вместо 2-трифторметилфензонитрила другие замещенные бензонитрилы, по лучают следующие нитрилы р-аминокоричной кислоты:нитрил р -амино"2-фторкоричной кислоты нитрил р -амино-.З-фторкоричной кислоты; .нитрил Ь"амино"фторкоричной кис" лоты;нитрилД-аминокоричной кислбтй нитрил ф -амино-хлоркоричной кислоты;нитрил ф-амино-хлоркоричной кислотц;, 1-(2-Трифторметилфеввл)-1,3-пропавдиамин.60 мл 1 М раствора борана в тет-: рагидрофуране добавляют .к раствору 7,6 г витрила 5 -амино-триФторметвлоричной кислоты в 100 мл эфира. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течеиие ночи, затем обрабатывают 10 мл воды в переме шивают в течение 45 мвн.; Полученную смесь концентрируют при пониаенном давлении и добавляют в нее. 200 мл : изопропанола в 80.мл 20-иой соляной кислоты. Эту смесь кипятят с 60 обратным холодильником в течение 2 ч после чего концентрируют до неболь шого объема. Остаток подшелачивают добавлением избытка 20-ной гидроокиси натрия и три раза экстрагиру ют хлористым метиленом. Экстракты объединяют, концентрируют и перегоняют. Получают 1,7 г 1-(2-трифторметилфенил) -1,3-пропандиамина, т.кип. 73-77 С/0,1 мм рт.ст.Хлористоводородную соль получают растворением диамина в этанольном растворе хлористого водорода и добавлением в этот раствор эфира, в результате чего получа.от дихлоргидрат 1-(2-трифторметилфенил)-1,3- пропандиамина, т,пл. 213-127 С,Аналогичным способом, используя вместо нитрила ф-амино-трифторметилкоричной кислоты другие нитрилы р-аминокоричной кислоты, получают следующие пропандвамины: 1-фенил,3-пропандиамин, т.кип. 84- 87 ОС/0,5 мм рт.ст., дихлоргидрат его с т.пл, 244-246 С;1-(2-фторфенил) в .1,3-пропандиамин;1-(З-фторфенил)-1,3-пропандиамин;1-(4-фторфенил) -1,3-пропандиамин, т.кип. 84-88 С/0,7 мм рт.ст., дихлоргидрат его с т.пл, 262-26 беС;1-(2-хлорфенил)"1,2-пропандиамин;1-(3-хлорфенил) -1,2 пропандиамин 1 1-(4-хлорфенил)-1,2-пропандиамив;1-(З-бромфенил)-1,2 процандиамину 1-(4-йодфенил)"1,2-пропандиамин;1-(2-метилфенил)-1,2-пропандиамин;1-(4-метилфевил) -1,2-процандиамин;1-(2-этилфенил) -1,2-пропандиамин 1 1-(4-трет-бутилфенил)-1,2-пропандиамвн;1-(2-метоксифенил) -1,2-пропандвамин;1-(3-метоксифенил) -1,2-пропандиамин, т.кип. 120-126 С/1 мм рт.ст. (ди-НС соль т .пле 225 227 С)1-(3-этоксифенвл) -1,2"пропандиамин;1-(4-изопропоксифенил) "1,2-пропандиаминф.1-(2-метилтиофенил)-1,2-пропандиамин;1-(4-изобутилтиофенил) -1,2-пропандиамин1(4-метвлтионилфеннл) -1,2-пропанди 1-(4-метилсульфоивлфенил) 1,2-про пандиамии1(2,4-дифторфенил)-1,2-пропандиамин;1-(2,6"дихлорфенил)-1,2 пропандиамин;1-(2,б-дибромфенил)-1,2-пропандвамин;1-(2,4-дййодфенол) 1 р 2-процандиамин 1 (2 4 дйметилфенил) 1 2 пропандв амин;1-(2,б-дииэопропилфенвл) -1,2-пропандвамин 11-(2,4"диметоксифенил) 1,2"пропандиамив 11-(2,б-.диэтоксифенил)-1,2-пропандиамвн;1-(2,4-диметилтиофенвл)"1,2-пропан" диамин 5Г1-(2,б-двметвлтвонил) и т.пП р и м е р 1. 2"Ьмвно-Фенил,4,5,6-тетрагидроциримидины.Раствор 1,44 г 2-(3-бромфенйл)- 1,3-пропандиамина и 0,72 г бромци15 1063289 510 1ана в 300 мл метанола выдерживаютпри комнатной температуре в течение 3 дней и затем кипятят с обратным холодильииком б ч. Растворительвыпаривают на роторном испарителе.Остаток растворяют в кипящем изопропаноле, который затем Фильтруют че-.рез воронку, снабженнуо водяной рубашкой для обогрева, Кристаллы, образующиеся после. охлаждения фильтрата, собирают фильтрованием, сушатпод вакуумом и получают 0,87 гбромистоводородной соли 2-амино(З-бромфенил)-1,4,5,6"тетрагидропиримидина, т.нл. 223-227 ОС.Перемевщваемую в колбе смесь3,25 г 2-фенил,3-пропандиамина и3,02 г сульфата 2;метил-тиоизомочевины погружают в масляную баню,имеющую температуру 245 ОС. При затвердевании реакционной смеси температуру цовышают до 265 ОС. Послетого, как реакционная смесь сноварасплавится, .ее перемешивают в течение х 5 ми; после чего баню уда.ляютЗатем .кипятят с 50 мл метанола с обратным холодильником до техпор, пока не образуетея порошок.Смесь охлаждают, твердый продукт.собирают на воронке Бюхнера, про-.мывают 30-ным эфиром в метаноле,сушат на воздухе и получают 3,7 гсырого продукта. После перекристал."лиэации из 20 мл воды получают2,25 г сульфата 2-амино-фенил-,1,4,5,б-тетрагидропиримидина,т.пл. 264 267 С.,Аналогичным способом, используя вместо 2-(З-,бромфенил)-1,3 пропандиамина и 2"Фенил,3-пропандиамина другие 2-(замещенный Фенил)-1,3 пропандиамины, получают следующие соединения формулы Х:2-амвно-(2-хлорфенил)-1,4,5,6- тетрагидропиримидин2-амино(З-хлорФенил)-1,4,5,б.- тетрагидропиримидин 12-амино-(4-хлорфенил)-1,4,5,6- тетрагидропиримидин2-амино-(2-фторфенил)-1,4,5,6-. тетрагзщропиримидин)2-еиио-(З-фторфенил)-1,4,5,6- .тетрагидропиримиди.2-амино-(4"Фторфенил) -1,4,5,.6- тетрагидропирнмидин;2-амино-(2-бромфенил)1,4,5,6- тетрагидропиримидин;2-амино-(4-бромфенил)-1,4,5,6- тетрагидропирнмидин2-.амино-(2-йодфенкл)1,4,5,6-тет- рагидропирмидин;2 амино-(3"йодфенил) -1,4,5,6- тетрагидропиримидин;2-амино-(4-йодфевил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидин;2-амино-(2,4-дихлорфенил) "1,4,Ъ,б-, тетрагидропиримидин; 162-амико-(3,5-дихлорфенил)-1,4,5,6 тетрагидропиримидин;2-амино-(2-5-дихлорфенил) -1.,4,5,6 тетрагидропиримидин;2-амино-(2,б-дихлорфенил) -1,4, 5,6 тетрагидропиримидин;2-амино-(2,3-дифторфенил)-1,4,5,6 тетрагидропиримидин;2-амино-(2,4-дифторфенил) -1,4,5,6 тетрагидропиримидин;2-амино-(2,5-дифторфенил) -1,4,5,6 тетрагидропиримидин2-амино-(2,б-дифторфенил)-1,4,5,6 тетрагидропирнмидин;2-амино-(3,5-дифторфенил)-1,4,5,6- 15 тетрагидропиримидин2-амино-(З,б-дибромфенил)-1,4,5,6 тетрагидропиримидин2-амино-(2,4-дибромфенил)-1,4,5,6 тетрагидропиримидин;2-амино-(3,5-дибромфенил)-1,4,5,6 тетрагидропиримидин;2"рмино-(2,4-дийодфенил)-1,4,5,6 тетрагидропиримидин;2-амйно-(2,б-дийодфенил)-1,4,5,6 тетрагидропиримидин;2-амино-(2 трифторметилфенил)- 1,4,5,б-тетрагидропиримидин;

Смотреть

Способ получения производных 2-амино-1, 4, 5, 6 тетрагидропиримидина