Способ получения производных бензимидазола или их солей — SU 1195905 (original) (raw)
СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУБЛИН ЯО ;,11959 ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ АТЕНТ тличающий единение формулы или их солей, с я тем, что Ищелочной металлф каждый имеет е вьппе, подоединением Форму оген или сложно - указанные знагде М 2. значе-алкил,ен иен, немещенный или группа формул (СНа) - анной форированоольцомгруппабой меое кольцо ним бензоль 4 бен мул ольно 0 д с одним условии- В. пр 3 н, указа нденсиро кольцомгд ое ч при В. -атил ско ным окса, тисвязь;фенил илзательнопредстав или наяятиенил, не об замещенный 1-3 телями, выбран ОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ(72) Масару Огата, Кацуя Тавара,Есихати Ватанабе, Хироси Мацумотои Тосно Такахаси (ЛР)(56) Вейганд Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии,М.: Химия, 1968, с. 333.(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕИЗИМИДАЗОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. (57) Способ получения производных бензимидазола общей формулы 1- С -алкилбяэательноенилом,ольцо в укаыть сконденбенэольнымчто, когдадставляет сное бензольано еще с о оФ С 07 В 233/58 // А 61 К 31/41 А 01 Н 43/50 чения,в инертном растворителе при температуре от комнатной дотуры кипения растворителлением целевого продукта в свободном виде или в виде .солигде Х - галоген, нитро, С 1-СС - С -алкокси или галоид1 5бенэилокси;ш. - целое число От 0 до Зфу - оксогруппа;В. - С - С -алкил С - С -диал1 1 Г ф 3 1 окиламиноалкил, С 1- С-дибзиламиноалкил 1 пирролиднил, 2-имидаэолин 2-ил,ы-(СН 2)З 11(С 2 Н.)2 3 тая пленка1634 см " аслянисая плена 41639 см ая плена 11635 см=СН СН ее СНэ ееее 34 е ее ее е 35 0 175-177=СН 2(СООН) 105,5-1 С 1 193-195 2(СООН)1/3 Н 0153-154 2(СООН) 119-12 1/2 НО Маслянистая пленка 41638 см"1195905 . Продолжение табл. 2 6 186 з, . " - н -с,НС 1 166-167 87 4,5 154-156 142-143 и 88 5 ф 6 89 120-121 группа имеет цис-форму по отношению группа имеет транс-форму по отношению Соединения.1 и их фармацевтически приемлемые соли, получаемые согласно изобретению, обнаруживают отличную антигрибковую активность 30 ,и являются полезными в качестве противогрибковых лекарственных средств для человека и животных., Минимальная ингибирующая концентрация (МИКА мкг) 1 п ч 1 ЙГО некото рых типичных соединений формулы Й показана в табл. 3 (каждое из соединений под указанными номерами имеет структуру продуктов, полу,ченных в соответствующих пронумеро- .40 ;ванных примерах). Продолжение табл. 3 Соеди нение Аврегу,11 цв Юшвз, -яайез Сап 1 аа 1 ЬасапвМТт 1 сЬорЬуеоп авее- гоЫев 6,сО,сО,28 6,2 0,4 50.Таблица 3,ааюЬаФ ею ее шеюайще "39ины ИИК (у/мп) грибка0(0,1 В Сон 2 2 Аврету 11 из Еща"насев 4 пйЫа ТгьсЬорЬуЬхсапв акоп азсе-41 МгоЫев 3,1 3,1 233 1195905 34Продолжение табл. 3 качестве сельскохозяйственных фунгицидовВеличины МИК (у/мл) грибка Испытание по борьбе с Во 1 гуТ 1 В(серая плесень) огурцов,Сапдхйа ТгсЬорЬу . Смена огурцов (сорт Мацуказе)а 1 Ъхсапв оп авве- высевали в винилхлоридные стаканМтоъдев чики диаметром 9 см в теплице, содецжащие почву, и выращивали. На1,6 стадии первичного листа к огур 10 цам применяли по 2,5 мл раствора,0,1содержащего испытываемое соединениев заданной концентрации,СоединениеР Аврег 811 ов Еппияасев 6,2 12,5 47 25,0 0,8 62 0,2 6,2 12,5 бб 0,2 6,2 6,2 67 3,1 6,2 68 1,6 25 69 Степень заболевания в Степень заболевания внеобработанном лотке обработанном лотке-- х 100.Степень заболевания в необработанном лотке Процент подавления заболевания (7)Продолжение табл. 4 Соединения, данные в табл. 4, имеют ту же структуру, что и соединения в указанных примерах 17 Таблица 4 24 40 27 6 6 Без о работ 50 10 я вычисляютой Степень заболева соответствии с формуОа+10 в+5 с+Од 8 0 100 а+в+с+д)х 20 сходя из данных табл. 5. Соединения 1 и их аддитивные 20 соли кислот обладают отличной противогрибковой активностью против различных фитопатогенных грибков и зарождающихся в почве патогенных микробов и являются полезными в Огурцы выдерживали при 25-26 Сб и влажности 807. в течение 24 ч. Суспензия спор ВоСгуСв сдпегеа инокулировалась на листья в пяти участках на лист. Листья хранились при 80 С и влажности 957. в течениеь72 ч.Результаты испытания представлены в виде процента подавления заболевания Д), вычисленного исходя из степени заболевания в соответствии со следующей формулой:36 Таблица 6 1195905 Таблица 5 Со ни 5 0 46 начительныеовреждения сбесцвечиваниембразовавшиесяа инокулированых частях 0 2 0 00 58 Без обработки а 10 братная с ронаинокулированного листа обецвечена О в Обрат роналировлистаобесц,заболевания 0 дстав- дующих блица 7 5 0 2 Испытание по борьбе с антракнозом огурцов. Семена огурцов (сорт Мацуказе) высевали в винилхлоридные стаканчики диаметром 9 см в теплице, содержащие почву, и выращивали. На стадии первичного листа к огурцам при меняли по 2,5 мл раствора, содержащего заданную концентрацию испытываемого соединения, причем огурцы выдерживали при 25-.26 С и влажности 803 в течение 24 ч, Суспензия спор Со 11 ейойг 1 сЬцш 1 аяепагдош инокулировалась на листья в пяти точках на лист, и листья выдер,живались при 25 С и 957-ной влаж 6ности в течение дня, и при 25 С и 75-803-ной влажности в течение 6 дней. Процент подавления эаболеванХ) вычисляется по приведеннойормуле (см. табл, 6). Испытание по борьбе с настоящеймучнистой росой огурцов.Семена огурцов (сорт Мацукаэе)высевали в винилхлоридные стаканчики, содержащие почву, с диаметром 9 см в теплице и выращивали.На стадии первичного листа к огурцам применяли по 5 мл раствора,испытываемого соединения в заданной концентрации, при этом огурцывыдерживали при 25-26 С в течениедня. Первичные листья огурцов,рредварительно зараженные патогенными грибками настоящей мучнистойросы (ЯЬрасго 1 Ьеса ХЫ 8 пеа),отбирали и листья, имеющие повреждедия, покрытые спорами, разрезалина кусочки в 1 см, которые прикладывали к первичным листьям в стаканчиках для инокуляции, по четыре налист. Листья, обработанные описанным образом, выдерживали при25-26 С в течение 10 дн.Образование спор на инокулированных участках,наблюдалось подмикроскопом,Результаты испытаний прелены в табл, 7 с учетом слепоказателей оценки:ет и+ - на инокулированных участкахнаблюдалось образование многих спор и гифов,Ф 11- на инок улир ованных участкахне наблюдалось ни пораженных пятен, ни образованияспор .905 9 см. Через 14 дн,после посадки к растениям риса применяли раствор испытываемого соединейия в предписанной концентрации, Через день после пгименения иа листовые пластинки саженцев распылялась суспензия спор патогенных грибков пирикуляриоза риса Руг 1 сц 1 ага огугае, саженцы выдерживались при 28 С в условиях 983-ной влажности в течение 24 ч и при 28 С при 902-ной влажностиьи течение 7 дн, в теплице. Иссле-довалось количество пораженных пятен на инокулированных листьях.Результаты испытаний выражены процентом уничтожения заболевания, (см. табл. 8), который вычисляется по формуле: Зб 78 80 Без обработки 10 Число пятен на необработанном участке Процент уничтожениязаболевания (Х) Число пятен на необработанном участке чаться в дозе 100-2000 мг в деньдля кишечного применения.Кроме того, соединения 1 и их соли обнаруживают превосходный эффектуничтожения следующих фитопатогенных грибков и других зарождающихсяв почве патогенных микроорганизмов.На рисе: пирикуляриоз, выпревание, пятнистость листьев.На пшенице и ячмене: стеблеваяржавчина, рыхлая головня, настоящаямучнистая роса,На груше: красная пятнистость,парша, листовая пятнистость Альтернария,На винограде: серая ржавчина,гниль плодов, ложная мучнистая роса,пятнистость листьев, белая гниль,серая плесень, настоящая мучнистаяроса.На яблоне: пятнистость листьевАльтернария, червоточина, чернаяпятнистость, красная пятнистость,эавядание цветков.На персиках: коричневая гниль,На огурцах: ложная мучнистая роса,антракноз, гниль склеротиния, сераяплесень, настоящая мучнистая росаНа зеленом перце; настоящаямучнистая роса.На томатах: коричневая пятнистостьнастоящая мучнистая роса.Соединения 1 или их соли могутпреобразовываться в смачиваемые Процентуничтожения заболеКонцентрация, ч./млн Число пятен Соединение,У вания 30 500 271 89,5 23 98,3 35 Зб 89,0 99 96,2 Беэ об- работки 40 2589 0 371195 Продолжение табл. 7 Испытания по борьбе с пирикулярио зом риса.Сеянцы рисовых растений (сорт 15 Аичи асахи), выращивавшиеся в теплице в течение 10 дн., пересаживались в винилхлоридные горшочки диаметром 25Таблица 8 Соединения 1 или их соли могут применяться в виде многочисленных 45 разнообразных оральных или парэнтеральных дозированных форм как сами по себе, так и виде смесей с добавками, такими как разбавители, носители, диспергирующие агенты и анало гичные. Фармацевтические композиции могут быть представлены в виде растворов, суспензий, порошков, гранул, таблеток, инъецируемых препаратов, мазей, настоек и аналогичных. 55 Готовые формы препаратов могут применяться общепринятым способом. На- , пример, соединения 1 могут назнаЧисло пятен на обработанном участкЕх 100Заказ 7427/61 Тираж 383 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Филиал ППП "Патент", г. У%город, ул, Проектная, 4 39порошки, гранулы, порошки, эмульсии, таблетки, аэрозоли, препараты для окуривания, масла и аналогичные. формы по одному или с примесьюдобавок или носителей,обычнопрнменяемых всельскохоэяйственных фунгицидах.Соеди"нения 1 могут применяться по отношению .к растениямв дозе 0,5-00 гна ар. 7.09.79 при К - алкил, диалкМл 5 аминоалкил и дибензию 1 аминоалкил,6.06.80 при Кт-пирролидинил,2-имидаэолин-и 3 т.Маслянистая пленка 1 1638 см " и перекристаллизуется из смесиметанола и этилацетата, давая345 мл гидрохлорида соединения 3,Т.пл. 180,5-181 С (разложение).ИК(нуйол) 4 ц,с 2600,2300, 1649 смК раствору Б,И -тионилдиимидазо/ла приготовленному из 2,95 гимидазола и 1,29 г тионилхлорида.2,0 г соединения.4, и смесь экстрагируется метиленхлоридом. Органический слой промывается водой, сушится над Глауберовой солью и концентрируется. Остаток хроматографируется на колонке из силикагеля, которая элюируется метиленхлоридом,и выделяется 750 мг непрореагировавшего соединения 4. Элюат от1%-ного метанола-метиленхлорида до2%-ного метанола-метиленхлорида собирается и концентрируется, и получающийся в результате остаток кристаллизуется из этанольного раствора соляной кислоты и перекристаллизуется из смеси метанол - этилацетатэФир, давая 310 мг соединения 5.Т. пл 153-163 С,П р и м е р 3. К раствору 1 гсоединения 2 а 5 мн диметипормамидаобавляют 322 мг 60%-ной суспензии 95905 4гидрида натрия в минеральном маслепри охлаждении льдом, и смесь перемешивается 5 мин, смешивается с1, 14 метилиодида и перемешиваетсяпри комнатной температуре в течение10 мин. Реакционная смесь разбавляется водой и экстрагируется эфиром.Органический слой промывается водой,сушится над Глауберовой солью и 10 концентрируется. Остаток хроматографируется на колонке из силикаге-.ля и элюируется 37%-ным метанолом-метиленхлоридом. Элюат концентрируется, и остаток кристаллизуется из 15 смеси соляной кислоты и этанола иперекристаллизуется из смеси метанола и уксусной кислоты, давая520 мг соединения 6,Т. пл.190-195 ОС.Вычислено,%: С 60,89, Н 5,54 20 Н 11,84; С 14,98.найдено,%: с 60,781 н 5,52;М 11,73; СЙ 15,02.В примерах 4-89 (см.табл. 1 и 2) 21 показаны соединения, полученные такимже образом, как описано в приведенных примерах 1-3 (в табл. 1 и 2 введены следующие сокращения, ФЬ - фенил; 1 в - имидазол; .-Рг - изрпропиле ТЬ - трифторацетил).Таблица 114 э 905 1/4 СН ОН Маслянис 3 тая пленка р 1632 см 1нсвт 154-156 8 5 -86 нсй 180,5-181 148,561-16 172-1 94-94,180-18 138-147 Маслянистая пленка1639 смФ Маслянистая пленка 41630 см" 39-142 Нродолжение табл 1678(ОН ) -ОРЬ т)З-"(ОНЬ)2 фФЮвав1 Ф Йродолзение табл. 1 Маслянистаяя пленка 41634 си" Иаслянис тая плен 41639 с Маслянистапленка91635 си-(СН ) -Я(СН ) Продолжение табл. 1 1 Г 1 6 7 8 2(СООН) 105 э 5-107 НС 1 193-195 2(СООН) 1/ЗН О 153-154 2(СООН)х 119-12 1/2 НО Маслянистая пленка