Бензотиазолиламид 4-нитро-n-(4-этоксифенил)антраниловой кислоты, проявляющий противовирусную активность — SU 1340076 (original) (raw)
(51) 5 С 07 РЕТЕ ИСАНИЕ т.ь; Ст) К)З СОВЕТСКИХСОПИЛЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИКГОСУДАРСТВЕППОЕ ПАТЕИТ 11 ОЕВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕИТ СССР АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВ(71) Харьковский фармадевтический институт; Новосибирскил государственный медицинский институт(54) БЕНЗОТИАЗОЛИПАМИД 4 - НИТРОРт-(4-ЭТОКСИФЕНИЛАНТРА НИЛОВОЙ КИСлоты, пРоявляющий пРотивовиРусНУЮ АКТИВНОСТЬ(57) Изобретение касается бензотиазолип-замещенных соединечий, в частности бензотиазопиламида 4 -нитро-М-(4-этоксифенил)антоаниловол кислоты (БАК), который проявляет протнвовирус ую активность, и может быть использовано в меди,ине Для выявления новой активности среди соединен; й указанного класса получен новый Б - К Синтез его ведут из 4-нитро - М-(4 - этоксифенип)антрачиловой кислоты и тионилхлооида при цгревании с последующей обработкой 2-аминобензотиазолом Выход 7496,тпп. 182 - 184 С Испытания БАК показывают, что он тормозит репродукцию вируса оеъкупярного стоматита, имеет л".:ыий, чс з рибаидил, химиотерапевтический индекс и может бл, использован в терапии рдбдовирусных инф;.к:тийИ зобос гение относится к новому биоло;иче.,к,л актив гому соединению, а именно кбен зат иазолил амиду 4-нитро-ч-(4-этоксифенил)антраниловой кислоты, проявляющему прстивовирусную активность, которое: ожет найти применение в медицине,Цель изобретения - выявление новыхсвойств в ряду производных М-фенилантраниловой кислоты.П р и м е р. Бензотиазолиламид 4-нитро-ч-(4-этоксифенил)антраниловой кислоты(соединение 1).2 г (0,0071 моль) 4-нитро-й-(4-этоксифенил)антраниловой кислоты, 6 мл тионилхлорида, 25 лл бензола нагревают на водянойбане в течение 30 мин, отгоняют под вакуумом водоструйного насоса избыток тионилхлорида. диоксид серы и хлористыйводород.Полученный хлорангидрид растворяютв 20 мл сухого диоксана и прибавляют 1 г(0,0074 моль) 2-аминобензотиазола, растворенного в 15 мл сухого диоксана. Нагреваютна водяной бане в течение 5 мин. По охлаждении продукт выливают в воду. Образуетсямаслообразное вещество, которое после отделения воды растворяют в ацетоне, а целево; продукт. осаждаемый эфиром,крисга.лизют иэ водного э 1 анола,Выход; 1,51 г (47),), Т.пл. 182-184"С.9=434, 1,В ъ;.н лень, ,: С 60,82; И "89: Я 7,38.М,-гйдено, : С 60,64, М 11,02 э 7.14.=95 , О 2; 1480 (чН); 1350 (ЙОг).Испытания соединения 1 на противови; ус н уя а к ти вн ость.и ределение токсичности соединения 1проводят в культурах фибробластов эмбриона человека (ФЭЧ и Нер, для чего к пиательной среде 199 добавляют различныеколи 1 ества соединени., 1, начиная с 5000мкг, мл и менее на 1 мл среды, Наблюденияза культурой клеток ведут на протяжениичетырех суто; с ежедневным просмотром.За максимальную переносимую дозу (МПД),л.пытуемого соединения 1 принима 1 от количество, не вызывающее дегенерации клеток. Рабочая доза (РД) /2 МПД. МПДсоединения 1 50 мгг/мл.Определение противовирусной активосги к РНК-содержащим вирусам КоксакиА 13 (Гоюез). Коксаки В 4 (Рааегв), ЕСНО 11(Орзаа), везикулярного стоматита (пбапа)проводят в культурах клеток ФЗЧ и Нер в условиях одноциклового опыта (Топевета Агля гоойса 1982,26,3, 130-136), При сочлене среды в культуре клеток к 0,8 мл среды 199 добавляют РД исследуемого соединения 1 в объеме 0,1 мл и 100 ТЦД 50/0,1 нлсоответствующего тест-вируса. Каждый5 опыт сопровождается контролем тест-вируса, взятого в той же дозе, Все пробирки скультурой клеток инкубируют при 37 С втечение одного цикла репродукции каждоготест-вируса, Затем после промораживания10 при (-) 10 С проводят титрование проб общепринятым методом, Снижение титра вируса под влиянием соединения 1 на 2,0 ц иболее по сравнению с хонтролем оцениваликак проявление антивирусной активности15 испытуемого соединения. Исследованиепротивогриппозной активности проводят в. развивающихся куриных эмбрионах с использованием вируса гриппа А Виктория(35/72/ Н 3 Й 2).20 Определение противовирусной активности к ДНК-содержащему вирусу простогогерчеса 1 типа (штамм Л) проводят методом, аналогичным вышеописанному.Для определения величины химиотера 25 певтического индекса (ХТИ) по отношениюк вирусам, в эксперименте с которыми отмечается антивирусное действие,Тест-вирус в дозе 100 ТЦД 5 о/1,о ил вносят в культуру клеток и инкубируют 1 ч при30 37 ОС. Непосредственно после адсорбциивирус сливается, клетки отмываются средой199, а а пробирки вносят среду поддержки,содержа.цую различные концентрации исследуемого препарата. Наблюдение ведут на35 протяжении 72 ч с ежедневным просмотром, Отсутствие цитопатического действияеиоуса в опыте, при срабатывании его в контроле, позволяет считать препарат в даннойконцентрации активным,40 В результате установлено, что соединение 1 имеет МПД в культуре ФЭЧ и Нер50мкг/мл, Е рабочей дозе, равной 25 мкг/мл,задерживается репродукция вируса везикулярного стоматита на 2.0 9, Взятый в каче 45 стве эталонного препарата широкогопротивовирусного спектра - рибамидил(МПД =- 550 мкг/мл, Р,Ц = 25 мкг/мл) невлияет не репродукцию вируса везикулярного стоматита. Минимальная доза соеди 50 нения тормозящая репродукцию вирусавезикулярного стоматита 3,0 мкг/мл. Такимобразом, ХТИ соединение 1=16.Соединение 1 не влияет на репродукцию других тест-вирусов. Таким образом,55 впервые установлена противовирусная активность соединения 1 в отношении вирусавезикулярного стоматита. Обладая токсичностью, равной таковой у эталц ного препарата-рибамидила, соединение 1 обладаетвысокой эффективностью и значительным1340076 химиотерапевтическим индексом. Учитывая отсутствие химиопрепаратов, эффективных в отношении рабдовирусов (куда входит, в частности, вирус бешенства), соединение 1 может быть использовано в эксперимен тальной терапии рабдовирусных инфекций. формула изобретения 10 проявляющийпротивовируснуюБенэотиаэолиламид 4-нитро- й -4-этоксифенил)антраниловой кислоты формулы оставитель З,Латьпова Техред М.Моргентал Корректор М,Максимишине Редактор Т.Шагова аказ 346 Тираж Подписное" НПО "Поис" Роспатента 113035. Москва, Ж, Раушская наб., 4/5