Способ получения производных гексагидропиримидинона — SU 1681725 (original) (raw)
СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ ПУБЛИК ИЯ ОБ-С-Й Н-С Н 2-С ют, концают сэфцикличСКОГО ТВби циклии 7:3. и- ф Изобретение чения производ она - новых б оединений, кото ие в медицине. ром,койдога 16. чит получают 5-(3 фен илгекса гид6 т пл 212 тано для т-илоксипиримидит-илокси- пиримидиГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР ОПИСАН ИК ПАТЕНТУ(21) 4203876/04 (86) РСТ/08 86/00958 (29,04.86) (22) 14.12.87 (46) 30.09.91. Бюл. М 36 (71) Пфайзер Инк (ОЯ) (72) Николас Алекс Саккомано и ФредерикДжеймс Виник (0) (53) 547,853.3.07(088.8) (56) Каталитические свойства веществ. Под ред. В.А, Ройтера. Киев: Наукова думка, 1968, с. 817-951. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ГЕКСАГИДРОПИРИМИДИНОНА (57) Изобретение касается производных гексагидропиримидинона, в частности ЦайВЮЗЕВВГ ВУ ФП.Н Х - СН 2-Й Н, где .Хотносится к способу пол.ых гексагидропиримиди-.иологически активных,ые могут найти применвЦель изобретения - способ получения новых производных гексагидропиримидинона, малотоксичных, обладающих высокой антидепрессиеной активностью с меньшим рвотным эффектом,П р и м е р 1. 5-(3- Бицикло(2,2.1 гепт-илокси -4-метоксифенилгексагидро-пиримидинон.5.13- Бицикло(2,2.1 гепт-илокси -4-метоксифенил,2,3,4-тетра гидро-пиримидинон 0,30 г, 0,882 ммоль растворяют в 15 мл метанола, обрабатывают 0,3 г никеля Ренея, подвергают гидрогенизации при дамении 2,812 кг/см в течение 6 ч, Реакционную массу фильтруют через целит, сушат над 681725 АЗ ю)5 С 07 О 239/10// А 61 К 31/505-С=СН-С(ОВ)=С(ОВ 2)-СН СН, Й 1 = бицикло(2.2.1 гепт-ил в виде экэо- или эндоизомеров или их смеси; 82 - С 1-Сг-алкил, обладающих антидепрессивной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание нового малотоксичного и более активного соединения указанного класса. Синтез вед восстановлением соединения ф-лы И: О=С-ИН-СН СХ-СН 2- Н, в реакционно-инертном растворителе в присутствии водорода и металлического катализатора. Новые соединения малотоксичны (с меньшим рвотным эффектом) и проявляют активность при минимальной дозе, вызывающей рвоту, 0,75 мг/кг для экзоизомера бицикло 2.2.1 гепт-ил-содержащего соединения. ф-лы 1, 1 табл. сульфатом магния, фильтру-4-метоксифенил 1-1,2-дигидро-пиримидинона растворяют в 15 мл метанола,:обрабатывают никелем Ран ея, подвергаютгидрогенизации при давлении 40 2,812 кг/смв течение 8 ч при комнатной температуре,Смесь фильтруют через целит, катализатор промывают несколько раз метанолом,Органические материалы концентрируютв вакууме, неочищенный остаток растираютс простым эфиром, получают 20 мг (58 Япродукта в виде кристаллического твердоговещества. Т. пл. 182 - 183 С,НгсМЗ 338.1665. Рассчитано дляС 20 Н 22 И 203 338.1631.Проведены биологические испытаниясоединений, полученных в условиях данного способа.Активность в качестве антидепрессантаэтих соединений определяют при помощипарадигмы бихевиоризмабеспокойства,описанной Порсалтом,Состояние депрессии вызывают у мышей, заставляя их плавать в узком цилиндрес водой, из которого нет выхода, Эта процедура включает введение мышам через ротиспытываемого соединения, а затем (через30 мин после инъекции) мышей помещают встандартный стекляни ый стакан емкостью 1л, содержащий 800 мл воды при 25 С.Наблюдатель оценивает способность кдвижению (О - подвижная, 1 - неподвижная) каждые 30 с в течение 5 мин, начинаяпосле 2 мин пребывания мыши в воде. Вкачестве животных используют самцов мыши гр (Чарлз Ривер) (10 мышей в каждомэксперименте) весом 20-25 г. Соединенияприменяют в растворе (носителе), содержа. щем 0,9 соляной раствор (90 Я диметилсульфоокись (56) и эмул 4 (бф), Все соединения вводят в объеме 10 мл/кг. Мыши,обработанные носителем, в общем случаеимели область для плавания 9 в то время,как применение антидепрессанта снижалостепень неподвижности, что приводит к. уменьшению области для плавания.Второй процедурой являетея методКОЭ и др., который содержит определениеспособности испытываемого соединенияпротиводействовать гипотермии реэерпинау мышей. Мышей ггомещают в комнатупритемпературе окружающей среды 20 С. Мыши находятся отдельно в пластиковых камерах с картонным дномим вводят резерпин(1 мг/кг под кожу) и содержат при 18-19 С 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 в течение 18 ч, Температуру в прямой кишке измеряют сразу же после того, как они получили соляной раствор или лекарственный препарат. Затем снова измеряют температуру в прямой кишке, в общем случае через 1, 2 и 4 ч после второй инъекции. Полученные результаты представляют в виде среднего значения увеличения температуры, сниженной резерпином, которое выражают в процентах либо в абсолютном увеличении.В общем случае мыши, предварительно обработанные резерпином, которым вводят носитель, имели температуру в прямой кишке в среднем примерно 20-22 С 4 ч спустя после введения носителей, После обработки дезипрамином (10 мг/кг через рот) известным антидепрессантом получают температуры в среднем примерно 30-33 С (увеличение примерно на 40-50). Применение соединений, полученных в условиях данного способа, приводит примерно к такому же увеличению температуры в прямой кишке испытываемых мышей.Испытуемые соединения являются менее рвотными, чем ролипрам. Их рвотное действие определяют в опытах на собаках, испытуемце соединения вводили в дозе 10 мг/мл. Раствор соединения в водно-этанольной смеси (зтанол не выше 10) применяли стоматическим способом в постоянной дозе 2 мл/кг веса тела, а затем осуществляют наблюдение за животными, фиксируя рвоты, Если рвоты имеют место, то Фиксируют запаздывание (время от введения инъекции до рвоты). Если приступов рвоты нет в течение 30 мин после введения соединения, то следующему животному вводят более высокую дозу, Использовали начальную дозу 100 мг/кг на основании минимальной эффективной дозы ролипрама.Результаты испытаний приведены в таблице.Проведенные испытания показали, что производные гексагидропиримидинона, полученные в условиях способа, малотоксичны, обладают высокой антидепрессивной активностью и более низким рвотным эффектом.Формула изобретения Способ получения производных гексагидропиримидинона общей формулыОй,1681725 5 бОК 2 где В 1 - бицикло(2.2 1)гепт-ил в виде экзоили зндоизомеров или смесь экзо- и зндоизомеров;82 - С 1-С 4-алкил,путем восстановления соединения общей формулы в реакционно-инертном присутствии водорода и ме10 тализатора ворителе в ического каСоставитель 8. 8 олковвТехред М.МоргенталКорректор С,Шевку актор Ь, Спесивых3 3318 Тираж Подписное 8 НИИГМ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СС 113035, Москва, Ж-ЗБ, Раушская наб., 4/5 зводственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101