Феноксиацетат бис-(2-гидроксиэтил)-2-гидрокси-2 (феноксиметил)этиламмония, появляющий противовоспалительное действие — SU 1704405 (original) (raw)
,Г.,универси- фармацевИнститут углехимии карственные ч. 1, с. 198.-(2-ГИДРО(ФЕНОКМОНИЯ,О РОССИЙСКОЕ АГЕНТСТВО ПО ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАЪ(71) Пермский государственныйтет им. А.М.Горького, Пермскийтический институт,физико-органической химии иАН УССР(54) ФЕНОКСИАЦЕТАТ БИСКСИЭТИЛ) -12-ГИДРОКСИСИМЕТИЛ) ЭТИЛ АМ 9) Ы 5 (11) 1704405 (13) А 1) 6 С 07 С 217/6 ПОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ ДЕЙСТВИЕ(57) Изобретение относится к солям замещенной уксусной кислоты, в частности кфеноксиацетату бис- (2-гидроксиэтил) - (2 гидрокси- (феноксиметил) этил аммония,проявляющему противовоспалительное действие. Цель - выявление соединений, обладающих указанным действием. Получениеведут реакцией эквимолярных количествфеноксиуксусной кислоты и бис- (2-гидроксиэтил) - 2-гидрокси- (феноксиметил) этиламина в ацетоновом растворе при температуре кипения реакционной смеси, выход 95,4%, т.пл. 86 - 87 С. Брутто-ф-лаС 2 оН 29 МОт. 1.Р 50 = 950 мг/кг, 1 табл.Изобретение относится к новым солям замешенной уксусной кислоты, нестероидным противовоспалительным средствам, а именно к феноксиацетату бис- (2-гидроксиэтил) - 2- гидрокси-(феноксиметил) этил аммония, проявляющему противовоспалительное действие, формулы 1 СН СН ОН С:Н СОО Н 1 - СН СН СН г г ггсн,сУказанные свойства позволяют предположить его использование в медицине в качестве противовоспалительного средства.Заявляемое соединение получено впервые.Ближайшим структурным аналогом заявляемого соединения, ооладаюшим противовоспалительным действием, является 2- (2,6-дихлорфенил) амино фенилацетат натрия формулы 11 Н СОО Иа 2 Поскольку соединение 11 - препаратортофен (вольтарен, диклофенак натрия)используется в клинической практике как отивовоспал ероидноео оно бь нест льное средстстве базового взято в ка во, т объе ногомуль та для сдействия роти спалительнения форнен аявляемого со Целью изобвых солей з ретен моше отиво я являе ных укс ся получение сных кислот, льным дейстоолз вие ших спалите роводят в круглой обратным холо(0,01 моль) Поставленная цель достигается синтезом фсноксиацетата бис-(2-гидроксиэтил) - 2- гидрокси-(феноксиметил) этил аммония формулы 1, проявляющего противовоспалительное действие.Способ получения заявляемого соединения основан на взаимодействии эквимолярных количеств феноксиуксусной кислоты и бис- (2-гид роксиэтил) - 2-гид рокси- (фенок симетил) этил амина в ацетоновом растворе при температуре кипения реакционной смеси, Указанный способ прост по исполнению и аппаратуре.Пример 1. Реакцию пдонной колбе, снабженнодильником. 2,55 гбис- (2-гидроксиэтил) - 2-гидрокси- (фенок симетил) этил амина растворяют в 35 мл ацетона, к полученному раствору добавляют 1,52 г (0,01 моль) феноксиуксусной кислоты и реакционную смесь кипятят в течение 15 мин. После этого растворитель отгоняют в вакууме водоструйного насоса. Полученный сырой продукт очищают перекристаллизацией из смеси этанола и гексана (1: 1). Выход 3,75 г (95,4%), т.пл. 86 - 87 С.Найдено, %: С 60,68; Н 7,43; М 3,86.С 20 Н 29 Х 07Вычислено, %: С 60,76; Н 7,34; 1 Ч 3,80.Спектр ПМР (в растворе ДМСО-с 6, д). м.д.: 2,71 (мультиплет, 6 Н - СН 2 М); 3,45 (триплет, 4 Н - СН 20); 3,87 (мультиплет. ЗН - ОСН 2 СНО); 4,48 (синглет, 2 Н СН 2 ОС 6 Н 5); 6,73 - 7,34 (мультиплет, 10 Н - протоны ароматических колец).Полученное соединение - бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в воде и полярных органических растворителях, устойчиво при хранении при обычных условиях.Пример 2. Противовоспалительное действие изучали в соответствии с методическими указаниями по экспериментальному доклиническому исследованию нестероидных противовоспалительных фармакологических средств. Опыты проведены на беспородных белых крысах массой 180 - 230 г с использованием модели острого воспалительного отека, вызванного субплантарным введением в заднюю лапу крысы 0,1 мл 1%-ного раствора каррагенина. О противовоспзлительном действии судили по торможению отека стопы (в процентах к контролю). Объем Острую токнейных белых ь определяли нз нели- обоего пола массой 18 ом внутрибрюшинном чно шах и однокр.П едении п ршину, статистическЛД 5 о при Р = 0,05.ления острой токсиччисляли величину Результаты опред но и противовоспалительного деиствия стопы измеряли онкометрически. В качестве эталона сравнения (базового объекта) использовали ортофен (вольтарен, диклофенак натрия), являющийся также структурным аналогом заявляемого соединения, в дозе 10 мг/кг, который, как и испытуемое соединение, вводили внутрибрюшинно в виде взвеси в 2%-ной крахмальной слизи. Исследуемое соединение вводили в дозе 50 мг/кг за 60 мин до введения кар рагенинз. Оценку противовоспалительного действия проводили через 4 ч после введения флогогенного агента.Острая токсичность и противовоспалительное действие заявляемого соединенияЗаказ ,., Подписное ФИПС, Рег. ЛР М 040921 121858, Москва, Бережковская наб д.30, корп.1,Научно-исследовательское отделение по подготовке официальных изданийОтпечатано на полиграфической базе ФИПС121873, Москва, Бережковская наб 24, стр.2Отделение выпуска официальных изданий заявляемого соединения 1 и базового объсктд11 приведены в таолице.Как видно из таблицы, под влиянием заявляемого соединения воспаление снизилось на 62,4/,. а под влиянием эталона сравнения - на 67,2 70, т.е, оба вещества проявляют практически равное противовоспалительное действие, но использованная доза (в частях от 1 Д 50) заявляемого вешества при этом в 3 раза ниже, чем эталона сравнения, а условная широта фармакологического действия - в 3 раза выше; кроме того, заявляемое соединение в 15 раз менее токсично, чем базовый объект.Таким образом, эффективность заявляемого соединения по сравнению с эталоном Феноксиацетат бис-(2-гидроксиэтил)-12- гидрокси-(феноксиметил) этил аммония формулы(базовым объектом) - препаратом ортофен (вольтарен, диклофенак натрия) - состоит в 15 раз меньшей токсичности, в 3 раза большей условной широте фармакологического действия и втрое меньшей дозе (в частях от ЛД 10), обеспечиваюшей равное с базовым объектом торможение воспаления, Синтез заявляемого соединения прост, эффективен и технологи чен, не требует дефицитных исходных вешеств и аппаратуры; заявляемое вешество устойчиво при хранении. Это подтверждает достижение поставленной цели изобретения. Заявляемое соединение может найти применение в медицине в качестве противовоспалитсльного средства. проявляющий противовоспалительное действие,