289595 — SU 289595 (original) (raw)
Союз Советских Социалистических РеспубликЗависимый от патентаЗаявлено 12.11.1968 ( 1150942/1217552,23-4)Приоритет 14.1 Х.1966,579222. США МП 1 х С 07 с 1 99,Комитет по делам изобретеиий и открытийУДК 547.789(088.8) публиковано 22.Х ете МинистреСССР ата опубликоващ г оппсани Авторыизобретения Ипостраг Беннетт Морин и Би., -,.-11 и - -яхт. Н 1,1 г Л 140-1.1 г Робе Гриннелл Америки)фирма Компаниы Америки) Заявител Иностр анна Эли Лилли Эн единенные Шт ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 7-а-АМИНОБЕНЗИЛ2 Изобр единений мацевтич Предл бензиллы:ЯСН; СНСН-СО О=С - Я СС СООН где К - фенилгеном, оксигрили аминогрупфторметилом,алкилмеркаптоключается в тообщей формул или фенил, ппой, алкил той, алкано алкоксигруп группой С, м, что сульф замещенныи галоом С, С 4, пптро глохг С, - С.трипои С С 4 илп - С,. Сыосоо заоксил пенициллина С - Н 1 чиСг О где К имеет вышеуказанное ногруппа в положении 3 ачение, а амп- карбоксильная тение относится к области новых со, которые могут применяться в фареской промышленности,агается способ получения 7-а-авгинометилцефалоспорина общей формугруппа в положении 6 содержат обычные группировки нагревают при температуре 100 - 175 С в присутствии кислоты, например серной, фосфорной, предпочтительно в среде орга нического растворителя с последующим удалением защитных групп известными приевгами.Продукты выделяют известным способом, При необходимости полученные соединения известными приемами переводят в соли.10 П р и м е р. Раствор 1-сг-фенилглицпна (22,7 г,150 лголь) в 300 ил воды смешивают с 160 игл 1 н. водного раствора гидроокиси натрия и 1 о 0 игл эфира и смес охлаждают в смес льда со спиртом. При перемешивании добавляют по 15 каплям в течение 1 часа 2,2,2-трпхлорэтилового эфира хлорхгуравьиной кислоты (42,5 г, 200 доль) в 200 лгл безводного дпоксана и 200,ил водного 1 н, раствора гидроокиси натрия. Смесь выдерживают в течение 1 часа при 20 температуре 0 С. Затем ее промывают большим объемом холодного эфира, отделяют от окружающего воздуха слоем холодного этилацетата и подкисляют до рН 2,5. Органический слой отделяют, промывают его холодной во дой, сушат над сульфатом магния и упаривают досуха под вакуумом. Образовавшееся кристаллическое твердое вещество весом 45 г растворяют в 150,ц,г бензола. Раствор фильт55 60 65 руют и разбавляют 40 мл петролейного эфира.В результате этого получают осадок весом 30,2 г Х- (2,2,2-трихлорэтплкарбспшл) -Р-а-фенилглицерина т, пл. 142 - 144 С.Изобутиловый эфир хлормуравьиной кислоты (11,6 г, 85 моль) растворяют в 420 кл ацетона, содержащего несколько капель диметплбензиламина. Раствор охлаждают в смеси льда со спиртом и в течение 30 кан добавляют к нему по каплям при перемешивании Х-(2,2,2-трпхлорэтилкарбонил)- Р-и-фенилглицина (28 г, 85 моль) и триэтиламнн (8,7 г, 86 моль) в 420 лл ацетона. После этого смесь перемешивают на холоду в течение 15 лин. К полученному раствору смешанного ангидрида добавляют в один прием раствор 6-амипопенициллановой кислоты (18,6 г, 85 моль) и триэтиламип (8,7 г, 86 лоль) в 70 мл холодной воды. После этого смесь перемешивают на холоду в течение 2 час. Реакционную смесь концентрируют в вакууме до удаления ацетона. Оставшийся водный раствор разбавляют 1:1 водой, отделяют от атмосферного воздуха слоем этилацетата, охлаждают и нодкисляют до рН 2,5 1 н. водным раствором соляной кислоты. Затем этилацетатный слой отделяют, промывают холодной водой и подвергают обратному титрованию в воде до рН 6,7 водным 1 и, раствором гидроокнси натрия. Затем водную фазу отделяют и упарпвают досуха под вакуумом. Остаток после растирания в безводном ацетоне представляет собой аморфный порошок весом 24,6 г и, как показали инфракрасный спектр и спектр ядерного магнитного резонанса, имеет предполагаемую структуру, т. е. представляет собой натриевую соль 6-Х-(2,2,2- трихлорэтплкарбонил)-Р-а - амино-а - фенилацетамид-пенициллановой кислоты.Полученный продукт (18 г, 33 лоль) растворяют в 300 кл воды и подкисляют до рН 5,4 1 н. соляной кислотой. К этому раствору добавляют отдельными порциями при перемешивании натриевую соль метайодной кислоты (7,2 г, 33 моль) и продолжают перемешивать в течение 2 час при комнатной температуре. Реакционную смесь отделяют от наружного воздуха слоем этилацетата, охлаждают и подкисляют до рН 2,5. Затем органический слой отделяют, промывают холодной водой, сушат сульфатом магния и упаривают досуха под вакуумом. Сырой остаток весом 16 г растворяют в 64 мл М,М-диметилацетамида. Раствор разбавляют 640 мл безводного эфира, фильтруют и еще раз медленно разбавляют 40 кл петролейного эфира. Очищенный продукт весит 11,6 г и имеет т. пл. 153 - 155 С, Анализ показывает, что полученный продукт представляет собой сульфоксид б-Х- (2,2,2-трихлорэтилкарбонил) - Р-к-амино-а-фенилацетамид- пенициллановой кислоты, сольватированный 1 молем К,Х-диметилацетамида.Полученный сульфоксид (7 г, 11,2 моль) растворяют в 85 мл безводного тетрагидрофурана, содержащего пиридин (1,77 г,22,3 моль). Раствор охлаждают в смеси льда со спиртом и 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 перемешивают, добавляя раствор 2,2,2-трихлорэтилового эфира хлормуравьиной кислоты (3,6 г, 16,7 моль) в 20 кл безводного тетрагидрофурана. Эту смесь размешивгот на холоду в течение 2 час, а затем при комнатной температуре в течение 2 час и, наконец, слегка нагревают с обратным холодильником в течение 15 лин. После этого выпаривают растворитель под вакуумом, Остаток помещают в холодный этилацетат и раствор промывают последовательно водой, водным 5%-ным раствором бикарбоната натрия и водой, Промытый раствор сушат сульфатом магния и упаривают досуха под вакуумом. Аморфный остаток весом 5,2 г кристаллизуют из 7 мл этанола и получают 4,5 г очищенного продукта с т. пл. 180 - 182 С. При дополнительной перекристаллизации из водного этанола получают 2,2,2-трихлорэтиловый эфир сульфоксида 6-Х- (2,2,2-трихлорэтилкарбонил) - Р-и-амин-а-фенилацетамид) -пенициллановой кислоты с т. пл. 185 в 1 С.Этот сульфоксидный эфир (3,2 г, 4,5 моль) растворяют в 125 мл ксилола, добавляют 0,25 г паратолуолсульфокислоты и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа, Полученный раствор упаривают при пониженном давлении. Остаток помещают в 50 мл 95%-ной уксусной кислоты и охлаждают льдом. После добавления цинковой пыли (10 г, 153 люль) смесь перемешивают на холоду в течение 3 час, а затем фильтруют. Цинк промывают уксусной кислотой, фильтрат и промывную жидкость объединяют и упаривают досуха в вакууме. Остаток помещают в 100 мл воды, охлаждают, подкисляют до рН 1 трифторуксус. ной кислотой и экстрагируют метилизобутилкетоном, Экстракт сушат сульфатом магния и упаривают досуха под вакуумом. Остаток растирают в порошок в безводном эфире и получают трифторуксуснокислую соль 7-(Р-альфаамино-альфа-фенилацетамид) -3-метил-Лз - цефем-карбоновой кислоты в виде аморфного порошка розового цвета.Хроматограмма продукта на бумаге, проявленная бутанолом, уксусной кислотой и водой (3:1:1) и биоавтографированная в отношении Вас 111 цз ЯцЬИ 1 з, посеянного на агаровой пластине, показала единое биологически-активное пятно, точно соответствующее по величине К 1 пятну аутентичного продукта, полученного другим способом. Ядерный магнитный резонанс показал характеристическую Сз-метильную группу в виде синглета при т 7,90. Предмет и зо брет ения 1, Способ получения производных 7=а-аминобензил -3-метилцефалоспорина общей фор- мулы Я-СН-СО-ЫН-СН-СН СНг1МН 2 О=С - Х ,С-СнзСООН289595 НзН" 1 1о о " соой Составитель С. Полякова Корректор В. И. Жолудева Рсдактор Л. Бердник Изд,104 Заказ 975/13 Тираж 473 Подписное ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий прп Совете Министров СССР Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 где К - фенил или фенил, замец 1 енн 11 й галогеном, оксигруппой, алкилом С, - С, нитро- или аминогруппой, алка оилом С 1 - С, трифторметилом, алкоксигруппой С, - С, или алкилмеркаптогруппой С, - С, отличаощийся тем, что сульфоксил пенициллина общей формулы где К имеет вышеуказанное значение, а аминогруппа в положении 3 и карбоксильная группа в положении 6 содержат обычные защитныс группировки, нагревают при температуре 100 в 1 С в присутствии кислоты, например серной или фосфорной, с последующим удалением защитных групп известными приемами, полученные при этом продукты отбирают или переводят в соли известным способом.10 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, чтопроцесс ведут в среде органического растворителя.