398036 — SU 398036 (original) (raw)
О П И С А Н И Е 398036ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз СоветскихСоциалистицескихРеспублик К ПАТЕНТУ Зависимый от патентаМ. Кл. С 07 с 101/01389887/23 Заявлено 26.Х.1919270/6 иор итет 27.Х 11.196 Швейцария асударственный камитоСапата Министрав СССРпа делам изааретенийи аткрытий 73. Бюллетеньано 17,Х. 547.466.07(088 публ та опубликования описания 4.11.1974 АвторызобретенияА ИностранцыШеер, Вернер Хойзерма(Швейцария) Кайзер, Марце тиЛео Заявител СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1;3-(3,4-ДИОКСИф ЕН ИЛ)-АЛАН И НАИзобретение относится к способам получе ния 1.-3-(3,4 - диоксифенил) - аланина.Известен способ получения 1.-3-(3,4-диоксифенил) - аланина, по которому 0,1.-И-бензил-З-(3,4 - диоксифенил) - алании переводят циНхонином в диастереомерные соли с последующим их разделением и выделением целевого продукта, Однако такой, способ связан с использованием труднодоступных реагентов.Предлагается способ получения 1.-3- (3,4 диоксифенил) - аланина с использованием доступного дегидроабиетиламина в качестве расщепляющего агента и легко получаемого рацемического Р, 1.-Х-бензил - 3 - (4-окси-метоксифенил) -аланина.Расщепление рацемического Р,1.-И - бензоил - 3 - (4 - окси - 3 - метоксифенил) аланина осуществляют через диастереомерные соли этого соединения с дегидроабиетиламином. Расщепление целесообразно проводить в низшем спирте или в смеси вода - низший спирт, лучше в метаноле или этаноле, при температуре в пределах от 40 С до температуры кипения реакционной смеси.На 1 моль рацемата, подлежащсго расщеплению, предпочтительно использовать 0,5 моль дегидроабиетиламина. Целесообразно 1 моль этого рацемата подвергать реакции обменас 0,5 моль гидроокиси щелочного металла, например натрия, или,первичного, вторичного или третичного амина, в частности аммиака, диэтиламина, пиперидина или триэтпламина, ис 0,5 моль дегидроабиетиламина. Смесь вещества, подлежащего расщеплению, и расщепляющего агента нагревают до температуры в интервале температур от 40 С до температуры кипенияпока все не растворится, и затем охлаждают до температуры в интервале температур от 0 С до комнатной. При этом осаждается соль дегидроабпетиламина 1.-Х - бензоил - 3 - (4 - окси-метоксифенил)- аланина, которую известным способом, например обработкой кислотой пли основаНием, можно псрсвсстн в 1.-Х-бснзонл-З- (4-окси- З.хетоксфеннл) -ланин, а последни Одно или двухступенчатым способом - в желаемый 1.-3- (3,4-диоксифенил) -алании.Одноступенчатый способ осуществляют нагреванием, предпочтительно до температуры кипения, с концентрированной галогеноводородной кислотой, например с постоянно кипящей бромистоводородной кислотой пли концентрированной соляной кислотой, при температуре в интервале температур от 120 С до 200 С и под давлением.Двухступенчатый перевод 1. - И - бензоил 3-(4-оксн-метоксифенил)-аланина в 1. - 3- (3, 4 - дноксифенил) - алании осуществляют при нагревании, предпочтительно до температуры кипения, примерно с 2 - 4 н. водной мп 398036неральной кислотой, например с соляной или серной. При этом отщепляется только бензоилгрупна и образуется 1. - 3 - (3 - окси- метоксифенил) -алании. По выше приведенному способу это соединение можно перевести в желаемый 1.-3-(3,4 - диоксифенил) - аланин.Полученную при расщеплении рацемата соль Р-антипода можно известным способом перевести в Рч - бензоил - 3 - (4-окси-метоксифенил) -алании. Последний можно рацемизировать, обрабатывая его сильным неорганическим основанием, например гидроокисью щелочного или щелочноземельного металла, или органическим основанием, в частности гидро- окисью тетраалкиламмония, и ангидридом низшей алифатической карбоновой кислоты, содержащим до 4 атомов углерода, например уксусным или,пропионовым, или ангидридом ароматической карбоновой кислоты, например бензойной, и затем рацемат можно вводить обратно в процесс.П р и м е р 1, 31,5 г Р, 1.-Х-бензоил-(4-окси-метоксифенил) -аланина и 28,5 г дегндроабиетиламина добавляют приблизительно в 80 мл абсолютного метанола и нагревают, При килячении все растворяется. Раствор охлаждают. После выдержки в течение 22 час при комнатной температуре отфильтровывают на нутче и по порциям дополнительно промывают 50 мл холодного как лед метанола, затем простым эфиром и,сушат при 60 С в вакууме. Для перекристаллизации эту соль растворяют в 800 - 1000 мл кипящего метанола, отфильтровывают в горячем состоянии, сгущают,примерно до 100 мл (причем начинается кристаллизация вещества) и выдерживают 1 час при комнатной температуре, после чего прибавляют к ней 700 мл простого эфира и выдерживают в течение ночи при 0 С. Затем фильтруют, промывают, простым эфиром и сушат, Получают 28,6 г соли дегидроабиетиламнна Е-антипода в виде белых кристаллов, т, пл. 232 - 233 С. 1 а 4 =+55,0 (с=1, в метаноле). Вторая,перекристаллизация,не повышает вращения плоскости,поляризации,К 27 г полученной соли в воронке для взбалтывания прибавляют 800 мл холодного метанола и 200 мл 2 н. едкого натра. Прозрачный раствор экстрагируют, используя,две порции по 600 мл,петролейного эфира. Из водно-метанольного слоя выпаривают метанол, с прибавлением льда доводят остаток концентрированной соляной кислотой до кислой реакции по,конто и экстрагируют его дважды, применяя по 600 мл эфира уксусной кислоты. Вытяжки эфира уксусной кислоты промывают дважды насыщенным раствором поваренной соли, сушат над безводным сульфатом .натрия и выпаривают в масло, Этот остаток смешивают с изопропиловым эфиром и выдерживают его при комнатной температуре с целью выкристаллизации, после чего прибавляют небольшое количество петролейного эфира и выдерживают в течение ночи при 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 0 С. После отфильтровывания и дополнитель. ного промывания петролейным эфиром это вещество для перекристаллизации,растворяют в горячем эфире уксусной кислоты, затем охлаждают до комнатной температуры (причем начинается кристаллизация) и постепенно добавляют к нему немного петролейного эфира, После выдержки в течение ночи при 0 С отфильтровывают и дополнительно промывают петролейным эфиром. Получают 11,7 г чистого 1.-К-бензоиЛ-З- (4-окси-метоксифенил)- алапина, т. пл. 154 С. а 4 = - 32,7 (с=1, в метаноле). Дальнейшая перекристаллизация не изменяет величину угла вращения плоскости поляризации.К 5 г полученного соединения в ,среде инертного газа прибавляют 40 мл бесцветной 48%-ной бромистоводородной кислоты и нагревают 2,5 час при 140 С. Темно окрашенный остаток осторожно выпаривают в ротационном вьвпарном аппарате; при этом образуется кристаллическая масса, Последнюю поглощают " 80 мл дистиллированной воды и экстрагируют двумя порциями,простого эфира (при этом экстрагируют образовавшуюся бензойную кислоту), Водный слой выпаривают в масло, удаляя бромистый водород, после чего прибавляют немного дистиллированной воды и выпаривают еще раз сильно. Затем операцию повторяют. Далее поглощают темно окрашенное масло при помощи 20 мл дистиллированной воды и 10 мл ацетонитрила, охлаждают темный прозрачный раствор до комнатной температуры и добавляют к нему 5 мл окиси,пропилена. Через 15 мин проверяют рН и дальнейшим прибавлением окиси пропилена доводят его до 5,5 - 6. При этом осаждаются почти бесцветные кристаллы, Затем постепенно прибавляют 100 мл ацетонитрила и выдерживают смесь в течение ночи при 0 С. После отфильтровывания и промывания (сначала смесью дистиллированная вода - ацетонитрил (1: 5), затем ацетонитрилом и после этого простым эфиром) с целью перекристаллизации к находящимся в колбе для сульфирования кристаллам добавляют при перемешивании дистиллированную воду, насыщенную сернистым газом, после чего нагреваютпока все не растворится. Затем нагревание прекращают и через раствор пропускают струю инертного газа, госле чего начинается кристаллизация. Далее выдерживают, смесь при 0 С и отфильтровывают на следующее утро, промывают смесью дистиллпрованная вода - ацетонитрил (1; 1), затем одним ацетонитрилом и после этого простым эфиром и сушат. Получают 2,2 г 1.-3-(3,4-диоксифенил) - аланина, т, пл. 281 - 282 С. а)4 = - 11,8 С (с=1, в1 н, НС 1).П р имер 2, 31,5 г Р, 1.-К-бензоил-(4-окси-метоксифенил)-алаппна растворяют в 50 мл метанола при 50 С. Одновременно при той же температуре растворяют 14,2 г (0,05 моль) дегидроабиетиламина в 20 мл метанола. Мета.55 60 волглый раствор основания вливают в раствор кислоты и дополнительно ополаскива:от колбу 5 мл метанола. После смешения постепенно начинается кристаллизация соли дегидроабиетиламина 1.-антипода. Затем раствор выдерживают в течение ночи при комнатной температуре и отфильтровьпают па следующее утро. После промывания 50 мл метанола (температура которого 0 С) и высушивания н вакууме при 60 - 70 С получают 18,8 г соли дегидроаоиетиламина .-антипода, ад = =-+49,9 (с=1, в метаноле).К 27 г полученной соли дегидроабиетиламина 1.-антипода прибавляют в воронке для взбалтывапия 800 мл холодного метанола и 200 мл 2 гсь едкого натра. Прозрачный раствор экстрагируют двумя порциями по 600 мл петролейного эфира, Затем из водно-метанольного слоя выпаривают метанол, прибавляют лед, доводят остаток концентрированной соляной кислотой до кислой реакции по конго и экстрагируют дважды, используя по 600 мл эфира уксусной, кислоты. Вытяхкки эфира уксусной кислоты промывают дважды насыщенным раствором поваренной соли, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в масло. Этот остаток обрабатывают изопропиловым эфиром. Затем с целью выкристаллизации выдерживают его при комнатной температуре, прибавляют к нему немного петролейного эфира и выдерживают в течение ночи,при 0 С. После отфильтровывания и дополнительного промывания петролейным эфиром растворяют это вещество для перекристаллизации в горячем эфире уксусной кислоты, затем охлаждают до комнатной температуры (причем начинается криста,члизация) и,постепенно добавляют к нему немного петролейного эфира. После выдержки в течение ночи при 0 С отфильтровывают и дополнительно промывают петролейным эфиром. Получают 11,7 г чистого .-И-бензоил-(4-окси-метоксифенил) - аланина, т. пл. 154 С. Яр --- 32,7 (с=1, в метаноле). Дальнейшая перекристаллизация не изменяет величину угла вращения плоскости поляризации.14 г полученного соединения нагревают 15 час с обратным холодильником в 150 мл 3 и. водной соляной кислоты. Охлажденный раствор экстрагируют дважды, используя,по 100 мл простого эфира, после чего выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в 10 мл воды и 20 мл этапола. К полученному раствору добавляют 10 мл окиси пропилена и нагревают с обратным холодильником 14 час. Выделяющиеся,при охлаждении кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают один раз из воды. Получают 8 г 1.-3-(4-окси-метоксифенил) - аланина, т, пл. 233 - 236 С. Ярд = - 5,8 (с=1 в 1 н, НС 1), Дальнейшее 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 превращение этого соединения в 1-3-(3,4-диоксифенпл -алании осуществляют по примеру 1.Пример 3. К 31,5 г (0,1 моль) .-Ы-бензоил-(4-окси- метоксифенил) - аланина прибавляют 50 мл 1 н, едкого натра (0,05 моль) и 80 мл метанола. При нагревании до 50 С кислота растворяется. Одновре., енно прп той же температуре растворяют 14,2 г (0,05 моль) дегидроабиетиламина в 30 мл метано,ча. Метанольнып раствор приливают к раствору кислоты и дополнительно промывают колбу 10 мл метанола. Очень быстро начинается кристаллизация соли дегидроабиетилампна 1.-антипода. Затем выдерживают раствор в течение ночи при комнатной температуре и фильтруют его на следующее утро. После повторного промывания 50 мл смеси метанол - вода (1: 1) температурой10 С и высушпвания получают 27 г соли дегидРоабпетиламина 1.-антипода. а)р =+49,5 (с=1, в метаноле). Дальнейшую переработку соли дегидроабпетиламина .-антипода в 1.-3-(3,4-дпоксифенил) - алании осуществляют по спосооу, описанному в примере 1 или 2.Пример 4. К 31,5 г (0,1 моль) Р,.-Х- бензоил- (4-окси-метоксифенил) - аланина прибавляют 50 мл 1 и. аммиака (0,05 моль) и 80 мл метанола, При нагревании до 50 С кислота растворяется. Одновременно при той жс температуре растворяют 14,2 г (0,05 моль) дегидроабнетиламина в 30 мл метанола. Затем метапольньш раствор приливают к раствору кислоты и дополнительно промывают колбу 10 мл метанола. Очень быстро начинается кристаллизация соли дегидроабиетиламина 1.-антипода. Далее выдерживают раствор в течение ночи при комнатной температуре и отфильтровывают на следующее утро. После дополнительного промывания 50 мл смеси метанол - вода (1: 1) температурой "-10 С и высушивания получают 26,7 г соли дегидроабиетиламина 1.-антипода. а 1О =49,8 (с=1, в метаноле. Дальнейшую переработку соли дегидроабиетиламина 1.-антипода в 1.-3- (3,4-диоксифенил) -алании осуществляют методом, описанным в примере 1 или 2. Предм ст изобретения Способ получения 1.-3-(3,4 - диоксифенил) аланина, оглссчаюсссиссся тем, что, с целью упрощения процесса, Р, .-И-бензои,ч-З-(4-окси-З- метоксифенил) - алании переводят дегидроабиетиламином в диастереомерные соли и разделяют их с последующим превращением полученного 1.-изомера в целевой продукт известным способом.