Способ получения производных нитрофурил (или тиенил) амидина — SU 421188 (original) (raw)

(1 42 И 88 ОП ИСАН И ЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистицеских Республик(61) Зависимый от патента 22) Заявлено 18.06.71 (21) 1677748/2351) М. Ед, С 07 с 1 5,22С 07 с 1 39/10 С 07 с 1 63/12 С 07 с 1 51,04(33) ФРГОпубликовано 25,03.74. Бюллетень030581 Государственнай номитеСовета Министров СССРпо делам изооретенийи отнрвтий 53) УДК 547.722.57Дата опубликовани писания 11.09.74(72) Авторы изобретени Иностранц Херберт Бергер, Руди Галл, М Фемель и Винфри(71) Заявитель рмам Гмб 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ НИТРОФУРИЛ (ИЛИ ТИЕНИЛ) АМИДИНА,йК Х СН=СН- Нет -М 15 где Х и Нс 1 имеют указанные значения,или его соль подвергают взаимодействию 20 амидосоедицсццсм формулы 111 0=С-Х,Э,К-.,гц ые значения, ил и спроизводпым с,по- целевых соединений Изобретение относится к:получеию производных амидина, которые обладают лекарствеыми свойствами и могут,найти:применение в фармацевтической промышленности.Известен способ получения производны.; ,цитрофурил (или тиепил) амидина, в которых гетероциклом является пиридазин или хиполин,Однако для получения производных итрофурил (или тиенил) амидинов, имеющих в качестве гетероциклической части ядра нафтиридина и симм-т 1 риазоло (4,3-6) пиридази,на, этот способ применяется впервые, хотя эти,соединения обладают повышенной биологической активностью по,сравнению с аналогичными соединениями.Предлагается способ получения производных цитрофурил (или тиенил) - амидица общей фор,мулы 1 ПК Х СН=СН - Нет - К= С -Х где К - К, - водород, низший алкил, низший алкоксиалкил или низший алкилмеркапоалкилпричем также два остаточка вместе с томами, с которыми оци связаны, могут образовывать 5- или 6-членные кольца, которые могут дополнительно еще содержать один или два атома азота, кислорода цли серы;Х - атом кислорода цли,серы;Не 1 - системы цафтиридица или симм-триазоло (4,3-6) пиридазица, которые могут быть замещены низшим алкилом, ампцогруппой или оксигруппой,или их солей.с Способ получения соединений формулы 1заключается в том, что соединение общей формулы 11 где 1 с - йз имеют указа его реакциоццооцособцы следующим выделениемизвестными приемами в свободном виде или в виде солей.При;взаимодействии амида 111 с аминогетероциклом 11 рекомендуется добавлять водоотнимающее средство, например хлорокись фосфора, В качестве реакционпоспособных производных амидов имеются,в виду тиоамиды, ацетали, имипоэфиры, тиоиминоэфиры и нитрилы, Тиоамиды замещаются в теплом спирте, ацетат - в инертных растворителях, таких как диоксан или диметилформамид. Имино- или тиоиминоэфиры, а также нитрилы подвергают реакции в раоплаве или в горячем растворе, Соединения 11 могут быть применены также в виде, солей, предпочтительно в виде гидрохлоридов или толуолсульфонатов. И-моноалкилированные амиды 111 можно пре,вратить при помощи пятихлористого фосфора в имидохлорид.Фармакологически совместимые соли получают, например, путем нейтрализации свободных аминогрупп соединений формулы 1 при помощи нетоксичных неорганических или органических кислот. Для этого пригодны кислоты; соляная, серная, фосфорная, бромистоводородная, уксусная, молочная, лимонная, малеиновая, малоновая, янтарная или алкилсульфоновые кислоты.П р и м е р 1. 2- 2- (5-Нитро-фурил) -винил- (диметиламинометилепамино) - 1,8- ,нафтиридин,К 0,67 мл сухого К,К-диметилформамида в 3,5 мл сухого диоксана добавляют при 25 - 30 С 0,8 мл хлорокиси фосфора и продолжают перемешивание еще 1 час. Затем добавляют 1 г 2- 2- (5-,нитро-фурил) -винил -7-амино,8-нафтиридинаперемешивают в течение 5 час при комнатной температуре, затем выливают на,измельченный лед (50 г), после стояния через некоторое время отсасывают от перастворенной части жидкость, твердую часть промывают разбавленным водным раствором аммиака и затем водой. Полученный неочищенный продукт (0,93 г) кристаллизуют из 7 мл диметилформамида с применением активированного угляпри этом получают 0,5 г желаемого вещества с т. пл. 210 - 212 С.П р,и и е р 2. 3- 2- (5-Нитро-тиенил) -винил-(диметиламинометилепамино) - симмтриазоло (4,3-Ь) пиридазин.Если подвергать реакции 6-амино- 2- (5- нитро-тиенил) - винил - симм - триазоло (4,3-Ь) пиридазин с аддуктом диметилформамида-хлорокиси фосфора, то получают желаемое соединение, определенное бумажной хроматографией, в форме оранжево-желтых кристаллов с т. пл. 233 - 237 С.П р и м е р 3. 3-2-(5-Нитро-фурил) -винил -6- (диметиламинометиленамино) -,симмтриазоло - (4,3-Ь) - пиридазин.А. Суспензию, состоящую из 0,5 г 6-амипо- 2- (5-нитро-фурил) -винил - симм - триазоло - (4,3-Ь) - пиридазина и 0,5 г диметилформамиддиэтилацеталя в 3 мл диметилформамила навревают в течение 1 часа до 100 С,15 20 25 Зо 35 40 45 50 55 60 65 затем охлаждают, отжимают желто-коричнева тые кристаллы и промывают диметилформамидом и метанолом. Получают 0,5 г (83/о от теоретического) производного формамидина с т. пл. 297 - 199 С.Б. Если, согласно примеру 1, подвергать реакции б-амино- 2- (5-нитро-фурил) -винил -симм-триазоло (4,3-Ь) пиридазин с аддуктом диметилформамид - хлорокись фосфора, то также получают 3- 2- (5-нитро-фурил) -винил - б - (диметиламинометиленамино)-симмтриазоло(4,3-Ь) пиридазин.П р и м е р 4. 3- 2- (5-Нитро-фурил) чвинил - 6 - (диметиламинометил) - метиленамино-симм-триазоло (4,3-Ь) пиридазин,Если описанные в примере 3 исходные материалы, согласно примеру 1, подвергать,реакции с аддуктом, полученным из диметилацетамида и хлорокиси фосфора, то получа ют 3- 2- (5-нитро-фурил) -винил -6- (диме тиламинометил) - метиленамино - симмтриа золо-(4,3-Ь)-пиридазин в виде оранжевых кри сталлов с т. пл. 278 - 282 С.П р и м е р 5 . 1-Метил-13-2- (5-нитрофурил)-винил-симмтриазоло-(4,3-Ь) - пири дазинил-б) в ,иминопирролидин.2,08 мл 1-метил-пирролидона растворяю в 8,6 мл абс. диоксана и к раствору по кап лям в течение 1 часа добавляют 1,92 мл хлор окиси фосфора и в течение часа перемешивают при 25 - 30 С. Затем добавляют суспензию из 2,7 г 6-амино- 2-(5-нитро-фурил)- винил -,симм-триазоло - (4, 3-Ь) - пиридазина в 6,2 мл абс. диоксана и перемешивают в течение 1,5 часа при 30 - 35 С. Затем выливают на лед, нейтрализуют разбавленным, водным раствором аммиака и отжимают выпавшие кристаллы. После промывки водой и метанолом и сушки получают 2,8 г целевого соединения, которое перекристаллизовывают из диметилформамида с добавкой угля. Оранжево- желтые кристаллы плавятся при 254 - 258 С.П р,и м е р 6. 3- 2- (5-Нитро-фурил) -ви,нил - 6 - (диэтиламинометил) - метилен амино-симм-триазоло- (4,3-Ь) -пиридазин.Если подвергать реакции описанные в примере 3 исходные материалы с аддуктом, полученньгм из И,К-диэтилацетамида и хлорокиси фосфора, согласно примеру 1, то получают целевое соединение в виде желтоватых кристаллов, которые при 124 С окрашиваются в красный цвет и плавятся,при 175 - 178 С.Пример 7. 3-2-(5-Нитро-фурил)-винил - 6 - (диметиламинометоксиметил) - метилен - амино - симм - триазоло - (4,3-Ь)-пиридазин.В качестве аддукта применяют М,1 Ч-диметилметоксиацетамид - хлорокись фосфора, который подвергают реакции с исходным материалом, описанным в примере 3, согласно примеру 1. Желтые кристаллы плавятся при 205 в 2 С.П р им ер 8. 4-2-(5-Нитро-фурил) -винил -2-метил- (диметиламинометиленамино)- 1,8-н афтиридин.421188 ХХ021 г Х СН = СН - Не 1-11 Н,гфО=С-ЯВ,Кь 30 П р едмет из о бр етен и я Составитель ф. Михайлицын Корректор А Васильева Редактор Н. Джарагетти Техред 3. Тараненко Заказ 2026 г 9 Изд.618 Тираж 506 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий Москва, Ж, Раугиская наб., д. 45Типография, пр. Сапунова, 2 Аналогично примеру ЗА получают, подвергая реакции 4-2-(5-нитро-фурил)-винил 1-2- метил-амино,8-,нафтиридин,с Х, Хдиметилформамид диэтилацеталем указанное соединение в виде желтоватых кристаллов, которые плавятся с разложением при 220 С.П р и м е р 9. Исходя из 3- 2- (5-нитро-фурил)-винил - 6 - амино - симм - триазоло- (4,3-Ь)-:пиридазина, получают способом, описанным в примере 5, при применении аддукта - ацетилпирролидин-хлорокиси фосфора:3 - 2-(5-,нитро-фурил)-винился - 6 - 1-(1- пирролидинил) - этилиден - амино - симмтриазоло - (4,3-Ь)-пиридазин с т. пл. 240 - 243 С;при применении аддукта - метил-ппперидон-хлорокиси фосфора - 1-метил-(3-2-(5- нитро-фурил)-винил) - симм - триазоло (4,3-Ь) -пиридазвнил 6) - иминопиперидин с т. пл. 246 - 248 С с разложением;при применении аддукта И,И-диэтилформамид-хлорокиси фосфора - 3-2- (5-нитро-фурил) -винил -6- (диэтиламинометиле) - аминосимм-триазоло-(4,3-Ь)-пиридазин с т. пл, 192 - 196 С.Аналогичным способом получают 3- 2- (5- нитро-фурил)-винил - 6 - пиперидинометилен - амино - симм - триазоло - (4,3-Ь) - пиридазин с т. пл. 212 - 214 С л 3-2-(5-нитро- фурил) -винил - 6 - морфолинометиленампносимм-триазоло - (4,3-Ь) - пиридазин с т. пл.214 в 2 С,Способ получения производных нитрофурил(или тиенил) амидина общей формулы где К 1 - Кз - водород, низший алкил, низший алкоксналкил или низший алкилмеркаптоалкил, причем также два остатка вместе с атомами, с которыми они связаны, могут об разовать 5- пли 6-членные кольца, которые могут дополнительно еще содержать один или два атома азота, кислорода или серы;Х - атом кислорода или серы;Не 1 - системы нафтиридина или симм триазоло - (4,3-Ь) - пиридазина, которые могут быть замещены низшим алкилом, аминогруппой или оксигруппой;или их солей, отличающ.ийся тем, чтосоединение формулы20 25 где Х и Не 1 имеют указанные значения, или его соль подвергают взаимодействию с амидом оощей формулы где К 1 - Вз имеют указанные значения, или с его реакционноспособным производ ным с последующим выделением целевых соединений известными приемами в свободном виде или в виде солей.

Смотреть

Способ получения производных нитрофурил (или тиенил) амидина