Способ получения производных имидазола — SU 502605 (original) (raw)
11502605 ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАеЕНТУ Сова Советских Социалистических Республик(23) Прио 50/72 (33 1) 6967/71;3) Опублик5) Дата опт еицария Государственный комитет Совета Министров СССР 53) УДК 547,781.78(088,8) ано 05.02,76. Бюллетень ло делам нзобретени и открытийсания 14.06.76 бликования Авторизобретения Иностранец Конрад фитци(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИИМИДАЗ где Кь Кг и Кз имеют указанные выше значения, с аммиаком, преимущественно с форма- мидом, с выделением целевого продукта в свободном виде, переводом в К-окись или в соль известными приемами.Например, можно нагревать в автоклаве оксазол со смесью жидкого аммиака и формамида до 180 - 220 С или смесь указанного оксазола и формамида до температуры кипения или разложения формамида, Используемые в качестве исходных, веществ новые оксазолы можно получитьнапример, .взаимодействием а-оксикетонов общей формулы ваппып на ения произв ы звестно ых имиг- С=Оз- СЙгде Вг и с галог гидридан- С (= гидридам сложных имодейст ния, ранул цих вза- вой Изобретение относ ния новых производи ющих физиологическо Известно, что взаи аммиаком приводит зола. Педл а гас гся осп реакции способ получ дазола общей формулится к способу получеых имидазола, обладай активностью.модействие оксазола с к образованию имидагде Е, - низший алкил, циклоалкил или фснил, замещенный в соответствующем случае галогеном, низшим алкилом или низшей алкэксигруппой;одна из групп Кг и Кз - фенил, замещенный ,в соответствующем случае галогеном, низшим алкилом, окси-, низшей алкоксигруппой, низшей алкилтиогруппой илн низшим алкилсульфонилом, а вторая - шестичленный, гетероароматический остаток с 1 - 2 кольцевыми атомами азота,а также их М-окисей или солей, заключающийся в том, что подвергают взаимодействию оксазол общей формулы Кз имеют указанные выше знач ен ангидрида ми, например хл и карбоновых кислот фор ) - ОН, или с соопветствующими и с образованием соответству эфиров. Последние подвергают вию при нагревании с аммонисолью низшей алкановой кислоты, например кипятят с обратным холодильником с избытком ацетата аммония в ледяной уксусной кислоте, При этом образуется соответствующий оксазол,По другому способу оксазолы получают дегидратацией амида общей формулы 5 10 15 20 25 Зо Е -СО СО-Ж2в, - Сн - ме 35 40 45 50 55 60 65 где Кг, К и Кд имеют указанные выше значениянапример кипячением с тионилхлоридом в присутствии или в отсутствии инертного растворителя, например бензола, до прекращения образования хлористого водорода, или обработкой концентрированной серной кислотой при температуре от 0 С до комнатной.П р и м е р. а) Бензил-(3-пиридил) -кетон, К смеси 27,4 г (0,2 моль) сложного метилового эфира никотиновой кислоты и 30 г (0,2 моль) сложного метилового эфира фенилуксусной кислоты прибавляют по порциям при 20 - 25 С в атмосфере азота 16,2 г (0,3 моль) метилата натрия. Реакционную смесь перемешивают 20 час при 60 - 70 С, причем слабым потоком азота отдувают образующийся спирт. Затем к твердой массе прикапывают 60 мл концентрированной соляной кислоты и кипятят 3 час с обратным холодильником. К еще горячему желтому раствору приливают 30 мл воды и охлаждают до 50 С. Далее прибавлягот 60 мл хлороформа и реакционную смесь охлаждают до 5 С. Образовавшиеся белые кристаллы фильтруют на нутчфильтре и промывают хлороформом. Температура ,плавления кристаллов 225 С (из этанола).б) 1-Фенил-(3-пиридил)-глиоксаль.23,4 г (0,1 моль) бензил-(3-пиридил)-,кетон-пдрохлорида растворяют в 180 мл диметилсульфоксида и приливают 20 мл 48%-ной бромистсводородной кислоты. Реакционную смесь перемешивают 18 час при 80 - 85 С и затем выливают в смесь 800 г льда и 1000 м,г воды. Я(елтую эмульсию экстрагиругот дважды, применяя по 200 мл этилацетата, Обе органические фазы объед.гнягот, промывают водой и высушивают над сульфатом натрия. Красный раствор концентрируют в ротапионном вьгпарнох аппарате до получения в качестве Остатка масла которое перегоняют В труоке с шаровым расширением при 140 - 150 С/0,1 мм рт. ст. Температура плавления полученного создинения 56 - 57 С.з) 2-Окси- (3-пиридил) -ацетофенон, К раствору 12,6 г (60 ммоль) 1-фенил- (3-ппридил) -глиоксаля в 180 мл аосолютного метанола прибавляют по порциям при перемошпвании, при 3 - 6 С в течение 30 мин 970 мг (17,34 ммоль) боргидрида калия. Реакционный раствор перемешивают 40 мин при 5 - 10 С, прибавляют 50 г льда, 100 мл 5,н. соляной кислоты и отгоняют в вакууме метанол. К оставшемуся желтому, водному раствору прибааляют 100 г льда и 300 мл 2 н, раствора карбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, суша над сульфатом натрия и выпаривают, причем остается 2-окси- (3-пиридил) -ацетофенон в Виде ."ь асла,г) 2-Пивалоилокси- (3-пиридил) - ацетофенон.К смеси 3,5 г (16,4 ммоль) 2-окси- (3-пнридил)-ацетофенона, 2,7 мл триэтпламина и 40 мл абсолютного бензола прикапывают при 22 С (начальной температуре) раствор 2,91 г (27 ммоль) хлорангидрида пивалиновой кислоты в 15 мл абсолютного бензола. При этом температура повышается до -30 С. Суспензию перемешивают 4 час при 40 С, приливают 50 мл воды и перемешивают 0,5 час при 20 - 25 С. Затем прибавляют 100 мл этилацетата и смесь промывают 2 н. раствором карбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, Органическую фазу отделяют, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток растворяют в толуоле и фильтруют через колонку, наполненную 100 г силикагеля. Фильтрат выпаривают, причем остается 2-,пивалоилокси- (3- пиридил) -ацетофенон, т. пл, 73 - 76 С, применяемый далее без очистки.д) 2-Трет-бутил-фенил- (3-пиридил) -оксазол.Смесь 2,6 г (8,7 ммоль) 2-пивалоилокси- (3-пиридил) -ацетофенона, 50 г пивалиновой кислоты и 50 г аммониевой соли пивалиновой кп"лоты перемешивают 1 час при 110 С. Горячий раствор выливают в смесь,200 г льда и 180 мл концентрированного водного раствора аммиака и экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу промывают концентриро:занным водным раствором аммиака и насыщзнньгм раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. О:таток хроматографируют 20-кратным количеством силикагеля. Получают 2-трет-бутгт-фенил- (3-пиридил) -оксазол в виде масла.е) 2-трет,-Б утгл 4 (5) -фенил(4) - (3-пири дпл) -имидазол.Смесь 2,78 г (10 ммоль) 2-трет-бутил 4- фенил-(3-пиридил)-оксазола с 30 г жидкого аммиака и 21 г формамида нагревают в автоклггве 5 гас прн 200 С. Г 1 ри этом давление в автоклаве поднимается до 185 атм. После охлаждения смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия до нейтральной реакции, высушивают над сульфатом натрия и упаривают. Остаток растворяют в смеси толуол - эгилацетат (50: 50) и фильтруют через колонку, наполненную 50 г силикагеля. Фильтрат упарявают и остаток перекристаллизовывают из толуола, причем получают 2-трет-бу502605 Формула изобретения з,"-а,В 5 Ю Составитель Г. Жукова Техред Е. Подурушииа Редактор 3. Горбунова Корректор И. Симкина Заказ 563,85 Изд.257 Тираж 576 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж.35, Раушская наб., д. 4/5Тип. Харьк. фил, пред. Патент тил(5) -фенил(4) -(3-пиридил) - имидазол, т. пл. 188 - 189 С.Аналогично пункту 1 е из 2-трет.-бутил- (гг-метоксифенил)-5-(3-,пиридил) - оксазола с аммиаком получают 2-трет,-бутил 4(5) -(и-метоксифенил) -5 (4) - (3-пиридил) - имидазол, т. пл, 202 - 204 С (из толуола), а из 2-(п-хлорфенил) -4-(и-метоксифенил) -5-(3 - пиридил) оксазол а - 2- (и-хлор фенил(5) -гг-метохсифенил) -5(4) - (3-пиридил) -имидазол, т, пл.200 - 203 С,П р и м е р 2. К раствору 27,8 г (0,10 ммоль) 2-трет.-бутил 4 (5) нфенил - 5(4) -(3-пиридил)- имидазола в 900 г,г ацетона прибавляют при 20 - 25 С 9,61 г (6,5 м,г; 0,10 ммоль) метансульфокислоты и затем перемешивают - 15 час, Белые кристаллы фильтруют на нутчфильтре. После пврекристаллизации,из смеси этанол - простой эфир полученный 3-трет-бутил(5) -фенил(4) - (3-пиридил) имидазол-метансульфонат плавится при 238 - 240 С. 1. Способ получения производных имидазола общей формулы где К, - низший алкил, циклоалкил или фенил, замещенный в соответствующем случае галогеном, низшим алкилом или низшей алкоксигруппой;одна из групп К, и Кз - фенил, замещенный в соопветствующем случае галогеном, низшим алкилом, окси, низшей алкоксигоуппой, низшей алкилтиогруппой или низшим алкилсульфонилом, а вторая - шестичленный, гетеро- ароматический остаток с 1 - 2,кольцевыми атомами азота,5 а также их М-окисей или солей, о т л и -ч а ю щ и й с я тем, что подвергают взаимодействию оксазол общей формулы где Кь х 2 и 1 хз имеют указанные выше значения, с аммиаком с выделением целевого про 5 дукта в свободном виде, переводом в 1 х 1-окисьили в соль известными приемами.2. Способ по п. 1, отличающийсятем, что аммиак используют в виде формам пда,2 о Приоритет по признакам:11.05.71 при К, - алкил, циклоалкил, содержащий максимально 6 атомов углерода,или фенил, незамещенный или замещенныйфтором, хлором или бромом, метилом, эти 25 лом, метокси-,или этоксигруппой;К, - фенил, незамещанный или замешенный хлором, метилом, метокси-, этокси-, метилтио-, этилтиогруппой, метилсульфонилом,этилсульфонилом или оксигруппой;эо Вз - ,пиридин, пиразин.22.03.72 при К, - низший алкил, циклоалкил, фенил, замещенный в соответствующемслучае галогенэм, низшим алкилом или низшей алкоксигру 1 ппой;35 одна из групп Р, и 1 хз - фенил, замещенный в соответствующем случае галогеном,низших алкилом, окси-, низей алкоксигруппой, низшей алкилтиогруппой илп низшималкилсульфонилом, а другая - шестичлен 40 ный, гетероароматический остаток с 1 - 2 коль.цевымн атомами азота.