Способ получения производных цефалоспорина или их солей — SU 578890 (original) (raw)
ОП ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз СоветскихСоциалистическихРеспублик4,75 (32) 02.05,74 (33) Франци асудорстеенньи комитетСовета Министров СССРпо делам изобретенийи открытий Опубликовано 30. 0.77, Бюл УДК 547,86.0 1088,8)нь 4 б) Дата опубликования описания 29.12.7(72) Авторы изобретения Иностранцы Берже, Даниель Форж, Жо и Клод Мутоннье"1) Заявит 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ Изобре ювых ц могут най Извес производицетокснтруппа и В ен алкиой, галоруппа, то и = 1; 2,солей, отличающимола общей формулНз -МпЛ ся тем, чт1 роизвод. ное и орииового слотой или 20 1 ЗК 1.=3 (атка сп расши- живой где и имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с производным цефалоспорина обшей формулы(61) Дополнительны (22) Заявлено 25.03 (23) Приоритет 300 (31) 7415226 тение относится к способу полученияфалоспориновых производных, которыети применение в медицине.тен способ получения цефалоспооиновыхых общей формулы где В, - имидазолил или имидазолниВ 1 - водород или ацетоксигруппимидазольный остаток может быть замлом, алкоксилом, алкилтио., окси- группгеном,ацилированием 7 аминоцефалоспроизводного имидазолилкарбоновой киее реакционноспособным производнымЦелью изобретения является разрабба получения производных цефалоспоринряющих арсенал средств воздействияорганизм,Это достигается способом получения произвол.ых цефалоспорина общей формулыХСНС ОН тле Х -. галогец;В Вг имеют указанные зцачецця, в оргаци. ческом растворителе прц 20 - 60 С с иослелуюшим выделением продуктов в свободном виде или в вцле соли.В качестве растворителей берут диметилформа. миЛ, хлористый метилец илц их смесь,Когда в общей формулеВг - карбоксигруппа, прелпочтцтельцо сначала зашитить кислотную фуцкциоцалъцую группу продукта группой, такой, как трет-бутил, которая легко удаляется, напри. мер, отшеплеццем в кислой среде.Новые производные пефалоспорица по предла. гаемому способу могут быть очищены физическими методами, такими как хроматография илц кристал. лиза ция.Продукты облей формулыв которой Вг - карбоксцгруппа, могут быть преврашецы в металлические соли илц соли присоелгцеция аэотсодержаших оснований известным способом. Эти соли могут быть получены воздействием шелочцого или шелочцоземельцого основания, аммиака или амина ца продукт общей формулы в соответствующем растворителе, таком, как спирт, эфир, кетоц или вода, или путем реакции обмена с солью органической кислоты. Образовавшаяся соль выпадает в осадок после возможного концентрирования ее раствора и ее выделяют фильтрованием или декан. талией.П р и м е р 1. К раствору 0,840 г 2. мезилимидазола в 15 см диметилформамида добавляют в атмо сфере азота 0,240 г гидрида натрия (в виде 50%-цой суспецзии в минеральном масле). Охлаждают до .30 С, затем прикапьвают 2,25 г 3 - ацетоксиметила - 7 - бромзацетамидо - 2 . трет - бутоксикарбонил. оксо . 5 тиа - 1 - аза - бицикло 4,2,0 - 2- октена в 10 см диметилформамида, Оставляют затем реагировать в течение двух часов при темпе. ратуре -20 С, затем экстрагируют реакционную смесь 200 см этилацетата. Промывают последовательно 200 см воды, 120 см водного насыщенного раствора бикарбоната натрия и 200 см воды. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, обрабатьвают углем для обесцвечивания, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.). Получают 3,4 г маслянистого остатка, который хубматографируют на колонне с 10 г двуокиси кремния. Злюируют смесью циклогексан-этнлацетат (80:20 по объему). Первые фракции (40 см) отбрасывают. Затем элюируют фракцию 25 см, которую концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.). Таким образом получают 1,7 г смеси примерно эквива лецтцых пропорций 3 . ацетоксиметил . 2 трет . .бутоксцкарбоцил - 7 (2 мезцл - 1 . имилазолцл) ацетамидо - 8 - оксо . 5 . тца . 1 аза-бицикло 4,2,0 2 - октсца и 3 - ацетоксиметил - 2 трет . бутоксикарбоцил - 7 . (2 - мезил 1- .имцдазолил) - ацетамидо 8 . оксо . 5 - тиа . 1- -аза - биццкло 4,2,0 - 3- октеца. Выделяют 3 - ацетоксиметил . 2 . трет-бицикло 4,2,7 - 2 . октен вторым хроматографи.рованием ца 35 г двуокиси кремния. Первые фракции (335 см ) отбрасывают. Затем элюируют 8 фракций по 10 ем, которые объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.), получают 30 мг 3 - ацетоксиметил. трет . бутоксикарбоцил . 7 . (2 . мезил - 1- -имидазолил) - ацетамило . 8 . оксо - 5 -. тиа - 1- -аза - бицикло 4,2,0 - 2. октена, характеристики 2 Окоторого следуюшие: 3,.6 (расширенный синглет, 2 Н - ЯОНг - )465 - 5 (АВ, тГ = 13,Н/ - СНг ОСО); 5,15 (мультиплет. ЗН/Нб иМСНг СО - ); 5,8(двойной дублет. т 1, = 8 и 4.1 Н/ - Н,); 2,22 (сицглет, 1 Н/Н,); 7,55 (синтлет, 251 Н/Н,); 9,3 (дублет. 4 Г = 8; 0,5 Н. частично обмененный/ - М НСО - ) .6 г 3 . ацетоксиметил 2 - трет. бутоксикарбонил . 7 - (2 . мезил . 1 . имидазолил)-4,2,0 - 2 - октена (полученного,как описано выше) растворяют в 60 см трифторуксусной кислоты. Оставляют в контакте 3 ч, поддерживая температуру -4 С. Затем концентрируют досуха при пониженном давлении (1 мм рт.ст.) при 40 С. Оста.35ток перекристаллизовывают из 15 см ацетонитрила, получают 4 г 3 . ацетоксиметил - 2 . карбокси- (2 . мезил - 1 - имидазолил) - ацетамидо . 8.-оксо - 5 - тиа - 1 - аза - бицикло 4,2,0 - 2- октена,т.пл, 223 С, а+ 78,9 + 1,5 (с 1; диметилформамид).Следуя указанндных соедине ой методике, из пригодных исний можно получить следуюшие578890 3 о 0)п 10 15 1 С СО Спос общеи форму нзсз указанные значения ри 20 60 Г с ов в свободном ство )иге кием п 0 - 2;- ацетокси-,ил) тио- илиил)тиогр тил 1,3метил тиади.2,3,4 В,зол - 290 ч лХ 07 О 5060 а; л ь С Полякова орректор Л. Небо актор Э. Ходяков Техред 3833/708 Тарана 553одпнсноеосударственного комнтета Совета Мнн ветров (Х,. Рпо делам нзобретеннй н открытий3035, Москва, Ж - 35, Раушская наб., л. 4/5 ИИПИ Фнлнал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. П П р и м е р 6. 2- карбокси. 7 - 12- мезил - 1. -имидазонил) - ацетамидо - 8. (5. метил. 1,3,4. -тиадиазол . 2 - ил) тиометил 1 - 8. оксо - 5. тиа.1 - аза - бицикло 4,2,01 - 2. октен, т.пл. 196 С.П р и м е р 7. 3 - ацетоксиметил - 7 (2- мезил- - имидазолил) - ацетамидо) - 2 - пивалоилоксиметоксикарбонил - 8- оксо. 5- тио. 1- аза - бицикло,2,03 - 2 . октен, в форме меренги. а)а 111,4+ 1,8 (с 1,1; диметилформамид).Найдено, %: С 47,0; Н 5,4; М 9,75; О 28,2; Я 10,9Вычислено,%: С 46,15; Н 4,93; ч 9,78; О 27,34;8 11,20. Формула изобретения олучения производных цефалоспориналы В, -карбокси или пивалонлоксил 1 стоксикарбоннлгруппа,при условии,если В, -. апетоксигруппа и В,карбоксигруппа, то и = 1; 2,5 или их солей, о т л и ч а юц и й с я тем, что про.изводное имидаэола о пней формулы П где п имеет укаэанные значения, подвергают взаимодействию с производным пе.фалоспорина общей формулыгде В, и В, имеюХ - галоген,в органическомпоследующим выделе5виде или в виде соли.Источники инфорпри экспертизе:1. Патент СССР30. 12.68. мании. принятые во внимали