Способ получения производных цефалоспорановой кислоты — SU 580839 (original) (raw)
А Н П И Союз Советскин Социалистических Республик. (23) т 1 риори С 0 дсудерстеенный немет Сдвета етнннстрдв ССС дд делам нзддретеннйллетеи дтнрытн 07(088,8 145)" Дата опублико ии описании 25.11.77(72) Автор т изобретети Иностранецли Гриннелл Джексо (СтА) Иностраннли Лилли(ирма Компани 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ цеФАлОспОРАИОВОЙ кислОтт(43) Оиубликоваио 15,11,77,Изобретение относится к новому пособу получения про .зводных цефалоспорановой кислоты, которые язляются полупродуктами при получении антибиотиков цефалоспоринового ряда, нашедших шкро. б кое применение в медицине.Известно несколько способов долучения производных цефалосп зрановой кис лоты путем удаления сложноэфкрныхгрупп в соответствующих эфирах, например 10 тркхлсрэтильную группу удаляют цинком в уксусной кислоте(11, бензгидрильнуютрифторуксусной .кислотой в аниэоле Кроме того, известен прямой путьполучения дельта 3-дезацетоксицефа:спорановых кислот химической трансформацией соответствующих сульфоксидов пенициллинов (31,Известно несколько способов получения производных дельта 3-дезацетоксицефалоспсрановой кислоты, в том числепутем снятия и -нитробензильной защиты. Один из них заключается в гидрировании в сттирте прк давлении 3,5 кг/смв присутствии катализатора паладия,нанесенного на окись алюминия, П -нитробензилового сложного эфира дезацетосицефалоспорина 141. Аналогично)21 снимают и - нитробензильную сложноэфирную группу пр повышенном давлении в водном ацетонитриле на окиси палладия 15,Недостатками известных способов являетс.я применение повышенного давления для снятия и -нитробензильной защиты образоваттке побочных продуктов реакци: к трудоемкие процессы выделения при работе с цинком в уксусной или дру. гих кислотах, Способ прямой трансформации кмеет нссколько недостатков, которые отражаются на низком выходе и качестве конечного продукта реакции и очень сложном способе его выделения Мз реакционной среды. Целью изобретения является упрощепроцесса отщепления и -нитробензильной сложноэфирной группы. цель досткгается путем проведения способа при рН 7-8 с использованием в качеств расщепляющего агента дитионита щелочного металла, Проведение процесса в таких условиях оказалось неожиданным и дало хорошие результаты, Известные способы расщепления П -нитробензилового эфира с получением цефалоспо раковой кислоты осуществляют в кислых условиях.Способ получения производных цефалоспорановой кислоты общей Формулытом водо тиенил Фенили фен где Р, - а-аминоацетилсиацетил,р - атом вс, о килтио или С С - ал заключается в том, ч зилоный эфир 3-цефем лоты формулы ода,цетил оода, С- Скоксигруппа,то пара-нитробен-карбоновой кис)0 енные в где й и 01 имеют принедзначения,подвергают взаимодействию в водноорганической среде, причем органический 25растворитель смешивается с водой, сдитионитом щелочного металла при рН7-9 и 20-40 С.Этот способ намного позволяет упростить процесс, что выражается в значительном сокращении времени (от нескольких часов до нескольких минут) упрощении выделения и очистки целевогопродукта, причем способ осуществляютпри умеренных температурах 20-40 С35и атмосферном давлении.В качестве дитионита предпочтительно использовать дитионит щелочных металлов, как-то дитионит натрия илидитионит калия. 40Как указывалось выше, реакцию. осущестнляют н основных условиях, т,е.при рН больше 7, рН реакционной смесйудобно регулировать с помощью любогооснования, не вступающего в реакцию среагентами. Пригодными основаниямиявляются гидроокиси щелочных материалов (например, едкий натр, едкое калиили гидроокись лития), гидроокись аммония, а также органические основания,и в том числе вторичные, третичныеамины (например, триэтиламин, диэтиламин, пиперидин и др.)Не имеет решающего значения и количество дитионита. Обычно следует использовать не менее 1 моля дитионитана 1 моль сложного эфира цсфалоспорановой кислоты, Наилучшие результатыобеспечиваются при применении 5-б молей дитионита на 1 моль сложного эфи"ра. Избыточные количества дитионитатолько полезны для полного осуществления реакции.П р и м е р 1, Тозилатную сольп -нитробензильного сложного эфира7 -амино- гР -дезацетоксицефалоспора" 65)новой кислоты (5,39 г, 10 ммолей)растноряют в 100 мл смеси равных объемов ацетонитрила и воды. рН раствораотрегулировали до 7,5 путем добавки1 н.едкого натра, После добавки едкого натра часть твердого сложного эфира осадилась, образовав в растворешлам,В полученный шлам в течение нескольких минут вводят ,2 .г (30 ммолей) дитионита натрия н 45 мл 1 н. едкогонатра. Температура раствора повышает.ся с 21 до 31 С и твердое веществорастворяется. По окончании введениядитионита натрия смесь размешиваютпри температуре окружающей среды в течение 5 мин, а рН понижают концентрированной соляной кислотой до 3,7.Смесь размешивают при таком рН 15 мин,после чего образовавшееся твердое вещество отфильтровывают. Его промывают водой, ацетонитрилом и ацетоном исушат в вакууме пгн 40 С. Получают1,89 г 7 - амино- ьз -дезацетоксицефалоспорановой кислоты 98-ной чистоты,т,пл. 241-243 (с разложением).П р и м е р 2. Образец 3,75 г(5 ммолей) тозилатной соли и -нитробензильного сложного эфира 7-(2-фенил-аминоацетамидо) - а -дезацетоксицефалоспораноной кислоты размешиваютс 36 мл метанола. Затем добавляют 0,7триметиламина, чтобы поднять рН раствера выше 7. Затем добавляют 10 млводы и раствор 2,б г (15 ммолей) дитионита натрия в 15 мл 1 н. едкогонатра. В процессе добавки одного натра температура реакционной слеси возрастает от 27 до 39 С, а рН после добавки дитионита становится равным 8,9,Смесь размешивают и охлаждают до5 С, чтобы осадить твердое неорганическое вещество, которое отфильтроныФнают и промывают холодной смесью метанола и воды (соответственно 3:2, пообъему) .Добавкой соляной кислоты рН снижают до 4,2 и отгоняют метанол во нраща 10 щемся испарителе. Добавляют 50 мл ацетонитрила и затем слесь засеивают кристаллами цефалексина. Затем добан яют еще 50 мл апетонитрила и получе ую смесь охлаждают 2 ч в холодильни л н к Полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают смесью ацетонитрила с водой (объемное соотношение 4:1) и сушат н вакууме при 40 С). Получают 0,84 г 7-(2-фенил-аминоацетамидо)- -Ьз -дезацетоксицефалоспораноной кислоты 84нОЙ чистоты аП р и м е р 3. Образец и -нитробензильного сложного эфира 7-(2-тиенилацетамидо)"Г -дезацетоксицефалоспораноной кислоты растворяют н смеси ацетонитрила и воды, а рН доводят едким натром до 8,3. Затем н реакцион80839 СООСБ иэи твв ютиоди т хоты. нятые в Формула изобрет знля М 504471, кл.Я4, кл. 12 р,1. Способ полученияфалоспорановсй кислоты производных цебщей Формулы 1. РГ 9 2012955 Выложенная заявка12 р 4/01, 24,09.70. Патент С 1 Ж Р 3632 04.01,72,л О, к 260243,Состави Техред Редактор Т,тк акаэ 3862/712 ЦНИета Совет открытий я наб., д.4илиал ППП "Патент, г. Ужгород, ул, Проектна ную смесь добавляют раствор дитионита натрия в едком натре, причем температура повышается до 37 С.Неорганические твердые вещества отделяют, как описано в примере 2, фильтрат подкисляют для осаждения 7-(2"тиенилацетамидо) - д -деэацеток 3сицеФалоспорановой кислоты.П р и м е р 4, Повторяют опыт, описанный в примере 2. п -Нитробензильный сложный эир 7-амино-метоксиметил- Ь -цеФалоспорановой кислоты растворяют в метаноле и добавляют для доведения рН до щелочного уровня триэтиленамин. Затем добавляют дитионит калия, причем температура реакционной (8 смеси поднимается от 25 до 34 фС.Смесь охлаждают до 5 С, чтобы осадить неорганическое твердое вещесгво которое отФильтровывают. Фильтрат подкисляют и продукт отбирают так как 20 Описано в примере 2. Получают 7-амино-метоксиметилцеФалоспорановую кислоту.П р и м е р 5, Повторяют опыт, опи" санный в примере 1, с использовани- Яб ем в качестве исходного материала и. нитробенэильного сложного эФира 7-е-, ноксиацетамидо-метилтиометил д цеФалоспорановой кислоты. В качестве дитионита используют дитионит натрия, 80Получают хороший выход 7-Феноксиацетамидо-метилтиометил- дэ -цеФалоспорановой кислоты.и р и м е р 6, повторяют опыт, описанный в примере 4, с испол,сованием в качестве исходного матер,.:;.па и -нитробензильного сложного эФира 7-(2 тиенилацетамидо)-3-метоксиметил дэ цеФалоспорановой кислоты. Получаю росший выход соответствующей кисло Тираж 55 ПИ Государственного коми по делам изобретений 35, Москва, Ж, Раушскгде й, -атом водорода, 2-енил-аминоацетил, тиенилацетил или Феноксиацетил,Р - атом водорода, С -С-алкклтио- или С-С - алкоксигруппа, на оснОЬве снятия защитной и -нитробензильнойгруппы с и -нитробенэилового эфира 3-цеФем-карбоновой кислоты в смесиводы и органического растворителя,смешивающегося с водой, о т л и ч а ющ и й с я тем, что с целью упрощенияпроцесса, пара-н:-;тробензиловый эФир3-цеФем-карбоновой кислоты Формулы где й 1 и Й имеют приведенные выше значения, подвергают обработке дитионитом щелочного металла при рН 7-9 и 20-40 оС 2, Способ по п.1, о т л и ч ащ и й с я тем, что процесс ведутприсутствии основания, выбранногогидроокисей щелочных металлов, илвторичных или третичных аминов.3. Способ по п.1, о т л и ч аш и й с я тем, что дитионит щелоного металла используют в количесминимум 1 моля из 1 моля эФира.4, Способ по п.1, о т л и ч ащ и й с я тем, что в качестве динита щелочного металла используюттионит натрия.Источники инФормации, привнимание при экспертизе:1. Патент ГДР Р 70093, кл. 12 р4/01, 05,1269,2. Патент ШвейцарииС 07 ц 99/ 15, 04. 71.3 Патент ГДР Р 99584/01,.12,08.73,ль Е. ЗинченкоКорректор А Власенко