Способ получения проивзодных бензилпиримидина или их солей — SU 609465 (original) (raw)
ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯ. К ПАТЕНТУ Сеюз Совекнии Сфциалжтичеснии Ресиублин(23) Приоритет 11.09.74, (32) 12. о 9.73 С 07 З 239/48гУА 61 К 31/505 Государственный комитетСовета Министров СССРпо дедам изобретенийи открытий(31) 13 057/73 (33) Шв ей цари я (43) Опубликовано 300578. Бюллетень20 (45) Дата опубликования описаиия 1506,78(У 2) Авторы изобретения ИностранцыИван Компис(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗИЛПИРИМИДИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ 2или их солей, основанный на известной реакции и заключающийся в том, что соединение общей формулы 1Е н,ю2 СНг -ЬГНг (П) где Х- хлор или брому3 , Я и Х имеют укаэанные энагчения;восстанавливают водородом в моментвыделения с последующим выделениемцелевого продукта в виде основания илиего соли,В качестве восстановителя лучшеиспольэовать системы цинк " ледяная ук-сусная кислота, амальгамированныйцинк - натровый щелок,Алкил с 1-3 атомами углерода - метилэтил, пропил, иэопропил Среди. этихсоединений предпочтительными являютсяте, где Я и В - метокси- и этоксиггруппаЗамещение брома.или хлора, помимоукаэанного способа с использованием водорода в момент выделения с помощьюсистем цинк-ледяная уксусная или фз Сн . )мн, (т- алкил с 1-3 атомксигруппа с 1-3 ат где % и и1углерода, алкоуглерода;У- амино", иФормул ЙНЙ э, Нй маСООЯ, где Мв -. 30 иррологруппа, г йг)а, Р 1 ий+алкин с 1-3 ат каноилгруппа с Изобретение относится к способу получения новых производных бензилпиримидина, которые могут найти при+ менение в медицине.Известна реакция восстановления 8 галогензамещенных соединений водородом в момент выделения 111 .д целью синтеза производных пиримидина, обладающих ценными фармакологическими свойствами, предлагается 10 способ получения производных бенэилпИ-. римидина общей формулыамальгамированиой цинк-иатровый ще.лок, может быть проведено путем об;работки йодистым водородом или ка"талитическим гидрированием, напримерв присутствии палладия в спирте.Для получения кислотно-адцитивныхсолей, В частности солей, применяемых 5в Фармацевтических препаратах, исполь"зуют йеоргайические кислоты, напримерсоляную, серную, фосфорную, или орга-.Нические кислоты, например, муравьиную,уксусную, янтарную, молочную, лимонную,малеиновую, фумаройую, винную, метансульфоновую, й -толуолсульфоновую.П р и м е р 1. В раствор 1,5 г1,4-диамино-(4-амино,5-диметоксибензил) -б-хлорпиримидина В 15,5 мл ле 15дяной уксусной кислоты:.добавляют раст,Вор 0,1 г хлористой ртути (2+) в 2 млВоды и 1,5 Г порошкОВОГО цинка,затем в течение ночи кипятят с обратным холодильником при перемешивании,На следующий день Фильтруют в горячемвиде, на Фильтре цинк промывают 5,млуксусной кислоты, объединенные фильтраты при перемешивании по каплямдобавляют при температуре ниже О СЮк 40 мл концентрированного аммйака.Затем еще 1 ч размешивают при 20 фС,твердый продукт отфильтровывают нанутче, промывают водой, высушиваюти перекристаллизовывают нз метанола,получая 0,95 г (71) 2,4-диамино"(4-амина.-З 5-диметоксибензил)-пириУмидина т.пл. 214 С.Получение 2,4-диайнно-(4-амино 3,5"диметоксибензил)-б-хлорпиримидинае35А. К 138 г 4-амина,5-днметокси- о(, - (метилсульфонил)-метил)-бензклового спирта в 250 мл днметилсульфоксиде добавляют 9,75 г амида натрии,перемешивают 1,25 ч при комнатной : 40температуре, затем выливают в 2 л воды. Образовавшийся осадок экстрагируют этилацетатом (2 л), этнлацетат"ные Фазы промывают водой (2 ф 1 л) доотсутствия ионов хлора, Высушивают 45над сульФатом магния, Фильтруют и ввакууме упаривают досуха. Кристалли. ческий остаток растворяют в горячемвиде в 250 мл метилового спирта, враствор добавляют 150 мл воды и 18 ч 50выдерживают при 4 С. Выкристаллиэовавшийся 14-амина,5"диметоксибенэальдегид отсасывают, промывают доЬтсутствия ионов хлора смесью иэ 40 млметнлового спирта н 20 мл води и вы- у,сушивают в вакууме; выход 73 г(80,7), т.пл. 90-93 С,Б. Смесь 18,1 г полученного в п.Асоединения, 11,3 г этилового эФирацнануксусной кислоты и 3 капель пипе"ридина нагревают 1 ч в открытом сосуде60одо 120 С, Остаток перекристаллизовыВают из этилацетата-петролейного эфира, получая 23 г (83,5) этиловогоэфира 4-амина-д. -циан,5-диметоксикоричной кислоты, т.пл. 134-136.С,В, 13,8 г полученного в и. 3 эфира ГЯДРируют В 500 мл этанола в присутСтвии 3 Г палладия на уГле при комнат ной температуре и 1 ати. По поглощении теоретического. количества водорода реакцию прекращают. Катализатор отделяют Фильтрат упаривают В Вакууме, остаток хроматографически очищают. Выделяют 10,8 г (78) этилового эфира 4 аюно- а -циай-Э 5-диметоксигидрокоФричной кислоты, т.пл. 77-78 С (иэ этилацетата-петролейного эФира) .Г. Б раствор 1,15 г натрия в 50 мл этанола добавляют 13,9 г полученного В п.В эфира и раствор, полученный из 1,15 г натрия в 50 мл этанола и 5 ггуанидин"гидрохлорида, 1 ч размешиваюВс обратным холодильником, упаривают досуха, остаток растворяют в небольшом количестве воды, Фильтруют, ук" суеной кислотой доводят до слабокислой реакции, бикарбонатом натрия- до щелочной реакции, отфильтровывают на нутче и выделяют 10,2 г (70) 2,6- -диамино-(4-амина,5-диметоксибен-, зил)-4 пиримидинола, т.пл. 267-269 С (иэ этанола-воды) .Д. К 2,9 г полученного в п.Г соединения в 15 мл фосфороксихлорида При перемешивании па каплям добавляют 2,5 г диметнланилина, смесь в,течение 1 ч доводят ДО теМпературы ки пения и 4 ч кипятят с обратным холодильником. 8,9 мл . Фосфороксихлори да отгоняют при пониженном давлении, остаток при перемешивании выливают на 80 г льда, 6 дней выдерживают при комнатной температуре, затем порциями добавляют 35 мл аммиака (концентрированного), 2 ч выдерживают, твердый продукт отфильтровывают на нутче, высушивают и перекристаллиэовывают из диметилформамнда-эфира, получая 1,9 (62) 2,4-диамино-(4-амнно,5-диметоксибенэил -б-хлорпиримидина, т.пл. 222-224 С. П р и м е р 2. Аналогично при" МЕРУ 1 из 3,4 г 2,4-диамино-(4-диме- тиламино-.3,5-диметоксибенэил) -б-хлорпиримидина получают 2,24 г (74) 2,4- -днамино-(4-диметиламино5-диметокФф сибензил)-пиримидина, т.пл, 218-219 С (иэ метанола).П р и м е р 3, Аналогично примеру 1 из 3,24 г 2,4-диамино-(4-метиламина,5-днметоксибензил)-б-хлорпиримиднна получают 2,1 г (72,5) 2,4- -диамино" 4-,метиламино-З 5-диметокР сибензил)-пиримидина, Т.пл. 204 С ,(нз этанола),П р и м е р 4. Аналогична примеру 1 из 3,96 г 2,4-днамино-(4-этоксикарбонилметиламино,5-диметоксибензил) -б-хлорпиримидина получают 2,75 г (76) 2,4-диамино-(4"этоксикарбонилметиламино,5"диметоксибензил) -пнримндина, т,пл, 187-188 С ,(нз этанола).60946 П р и м е р 5. Аналогично примеру 1 из 3,25 г. 2,4-диамино"(4-ацет" амино,5-диметоксибензил)-6 хлорпиримидина получают 2,57 г (81) (2,4- диамино- (4-ацетамино,5-диметок сибенэил)-пиримидина, т.пл. 278-279 С.6П р й м е р 6, Аналогично примеруиэ 3,6 г 2,4-диамино-(35-диметокси-пирролобензил)-6-хлорпиримидина Получают 2,67 г (82) 2,4 дйамино- -"(3,5-диметокси-пирролобензил)-лиримда, т,пл,220 фС,П р и м е р 7. Аналогично примеруиз 2,78 г 2,4"диамино-(4-амино,5-диметилбенэил)-б-хлорпиримиднна получают 1,65 г (68) 2,4-диамино- -(4-амино,5-димеуилбензил )-пиримидина, т.пл. 258-260 С. ймСн -н (и) ЯЭгде Х - хлор или бром,Я , Вф, Х -имеют укаэанныезначения, восстанавливают водородом вмомент выделения с последующим выделением целевого продукта в свободномИ виде или в виде ,его соли.2. Способ по и1, о т л и ч а ю"щ и й с я тем, что в качестве восстановителя используют систему цинкледяная уксусная кислота или амальгам мированный цинк-натровый щелок.Источники ийФормации, принятыево внимание при экспертизе:1. Вейганд-Хнльгетаг, Методы зкспе"30 римента в органической химии. МХимия, 1968,с. 70,1. нэи/1 Тираж 559 Подпи ИИПИ Государственного комитета Совета Министпо делам изобретения и открытий113035, Москва,.Ж, Раушская наб., д, 4/ оев СССР ППфПатент 1,Проектная, 4 Ужгоро илиал Формула изобретения пособ получения пронзводн ириМидина общей Формуль 1 Редактор В. Мирэаджанов б2- амино-, пиррологруппа, группк Формул ,Я й И, НЯ ф)э, К НЯфМЗС.ООЯ где я- алкил с 1-3 атомамн углерода, Яф - алканоилгруппа с 1-4 атомами углерода,или их солей, о т л и ч а ю щ и йа я тем, что соединение общей Форму