Диметиловый эфир 2, 4, 6-триамино-3-оксофеноксазин-1, 9 дикарбоновой кислоты в качестве ингибитора днк-зависимого синтеза рнк — SU 790658 (original) (raw)
7 с 0650 триэтиламина с последующим восстановлением образующегося метиловогоэфира -нитро"3-окси"1.-карбобензокси -аминобензойной кислоты гидросульфитом натрия в среде метанола до метилового эфира 2-амино-окси-карбобензоксиаминобензойной кислоты,взаимодействием с феррицианидомкалия в фосфатном буфере (рН 7,2), 1 Ов среде метанола, гидрированиемобразующегося диметилового эфирач,б-дикарбобензоксиаминоцианнабориновой кислоты в присутствии палладиевой церни и окислением образующегося при этом лейкосоединения кисло"родом воздухаП р и м е р. Раствор 2 г метилового эфира 2-нитро-окси-аминобензойной кислоты и 5 мл триэтиламина в35 мл безводного бензола нагреваютдо кипения и добавляютг карбобен"зоксихлорида в 3 мл безводного бензола, смесь кипятят 3 ч, Отфильтровывают осадок гидрохлорида триэтиламина, Фильтрат упаривают досуха,остаток обрабатывают абсолютным спиртом 1 выделяют 2-нитро-карбометокси-карбобензоксиаминофенолят триэтиламмония. Т,пл, 2 П С (с разл.) . ЗООранжевые кристаллы из смеси бензол"петролейный эфир.Найдено,: С 59,32; Н 6,84;И 9,38,Сгг ус 1 Из 0Вычислено,"; С 59,05; Н 6,53;35И 9,39.Метиловый эфир 2-нитро-окси-"карбобензоксиаминобензойной кислотыполучают обработкой водного раствора полуценного фенолята разбавленМОной соляной кислотой, Т.пл, 83( раствору 1 г метилового эфира2-нитро-окси-карбобезоксиаминобензойной кислоты в 100 мл метаноладобавляют 30 мл насыщенного растворагидросульфита натрия при комнатнойтемпературе и перемешивании. Через1 ч реакционную массу разбавляютводой до 100 мл и отфильтровываютметиловый эфир 2-амино-окси-л-карбобензоксиаминобензойной кислоты.Выход 0,59 г (83). Т.пп, 1 ПЯГ,4Йайдено,й; И 8,69.С,НбИ ОВычислено,": И 8,86.Для полуцения диметилового эфира4,б-дикарбобензоксиаминоцианнабариновой кислоты раствор 0,3 г метилового эфира 2-амино-окси-ч-карбобензоксиаминобензойной кислоты в 100 млметанола по каплям добавляют приперемешивании в 50 мл фосфатного буфера (рН 7,2), нагретого до 50 С.Полученный .раствор по каглям приэнергицном перемещивании добавляютк раствору ,5 г Феррицианида калияв 50 мл Фосфатного буфера (рН 7,2)перемешивают 2 ч при 50 С и оставляют на ночь при комнатной температуре. Отфильтровывают осадок, промывают его последовательно водой, спиртом, эфиром, Выход близок к количест.венному. Т.пл. 236-237 ОС, красныекристаллы из водного диметилформамида) . Я 1 нм (Е 10 4) (метанол);428 (2,10) (плечо) ч 41 (2,) .Найдено,. С 61,08; И 4,46;И 9,03.Снг,И 409,Выцислено: С 61,34; Н 4,18;И 8,94( суспензии 0,3 г диметиловогоэфира 4,6"дикарбобензоксиаминоциннабариновой кислоты в 3 П мл диоксана добавляют равное количество свежеприготовленной палладиевой чернии гидрируют при атмосферном давлениив течение нескольких дней, периодически продувая систему водородомдля удаления образующегося углекислого газа. Окончание гидрирования контролируют методом ТСХ на пластинах Силуфол в системе изоамиловый спиртмуравьиная кислота - вода, 3:2:1, Светло-желтый раствор отфильтровывают откатализатора, катализатор промывают15 мл воды, объединяют Фильтрат ипромывные воды и оставляют на воздухе на 1, ц, Отфильтровывают темнокоричневые хлопья диметилового эфира24,6-триамино-оксофеноксазин,9 дикарбоновой кислоты, Т.пл. 300 С,,10-ф синтезаР 1 К о: Контроль 15Предла гаемое сое 1 О 39," 43,6 4 Р,3 бО,О 2,52 динение 1 О 2,35 1 О 10 2,16 1,о 7 Актиномицин Р 10 4,03 10 3,233,09 1 О 2,43 22,6 25,9 Корректор А. Обручар Редактор Т, арганова Техред М,Моргентал Заказ 2310 Тираж ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета ио изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР113035, Москва, Ж, Раушская наб д. 4/5 Производственно-изд,.тельекцй комбинат "Патент , г.ужгород, ул. Гагарина,О 1 в натрийФосФатном буФере (ц 0,1, рН 7,0) раствора ЛНК из селезенки крупного рогатого скота марки А) наблюдаются характерные изменения в спектре поглощения указанного димети. лового эФира, свидетельствующие о его комплексообразовании с ДНК, Полоса поглощения (%455 нм) гипохромно смещается в длинноволновую часть спектра на 30 нм. По данным спектроФотометрического титрования константа комплексообразования К = 1,510 величина 8, характеризующая количество молекул комплексона, приходящееся на пару оснований ДНК, составляет 0,7-0,8.Лля полученного целевого диметилоВого эФира ЕЛ щ т е доза Вызы вающая 503-ное торможение синтеза суммы нуклеиновых кислот в системе краткосрочных 20 ч клеточных культур С, 1. 517 РУ, опухоли Эрлиха и ИК/1 Ч составляет 10, 10-50, 10-50 и 10-50 мкг/мл соответственно.Приведенные данные свидетельствуют о том, что диметиловый эФир 2,4, б-триамино-оксоФеноксазин,9-дикарбоновой кислоты на четырех изученных культурах клеток показал способность подавлять синтез нуклеиновых кислот.На основании изучения включения метки (Н уридина) в нуклеиновые кислоты культуры эмбриональных дипло - идных Фибробластов человека в присутствии диметилового эФира 2,4,6-триамино-оксоФеноксазин,9-дикарбоновой кислоты установлено, что названное вещество является высокоэФФек-.П р и м е ч а н и е, Усредненные данные из трех параллельных опытов,Как следует из приведенных данных диметиловый эФир 2,4,6-триамино-оксоФеноксазин,9-дикарбоновой кислоты является более эФФективным ингибитором ЛК-зависимого синтеза РК, чем актиномицин Вобладает значительной широтой действия (эФФективен в низких и высоких концентрациях).