Бромпроизводные (адамантил-1)-диоксибензола, обладающие противовирусной активностью — SU 938529 (original) (raw)

,80938 СОЮЗ СОВЕТСНИХ ЦИАЛИСТИЧЕСНИХ СПУБЛИХ С 07 С 33/261 С 07а) А 61 К 31/055(56) 1. Ковалев И.Е. 1 Биологическаяактивность адамантансодержащих ве, ществ", ХФЖ, 1977, й 3, 19-27.2. Шведов В,И., Сафонова О.А.,Корсакова И.Я., Богданова Н.СНиколаева И.С., Петерс В.В Пер- обладашин Г,Н, "Синтез и противовируснаяактивность галогенировэнных адамантил.фенолов", ХФЖ 1980, й 2, с,54-57.3, Авторское свидетельство СССРй 707150, кл. С 07 С 46/22,С 07 С 39/08, 28.08.78." бром,й активно-ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТ Ш (54) БРОМПРОИЗВОДНЫЕ (АДАМАНТИЛ) - -ДИОКСИБЕНЗОЛА, ОБЛАДАОЦИЕ ПРОТИВО. ВИРУСНОЙ АКТИВЙОСТЫ 093852Изобретение относится к области биологически активных химических со единений, конкретно к бромпроизводным ( адамантил)-диоксибензола, обладающих противовирусной активностью, .Известно, что среди аминопроизводных адамантана имеются лекарственные средства противовирусного действиямиВ последнее время обнаружена про тивовирусная активность и у производных адамантана содержащих окси" фенильную группу 2 3, 3 31Из числа таких соединений с,выраженной противовирусной активностью известны два вещества, имеющую общую Формулу А: где Я - атом водорода, метил.Наиболее активным из этих соедине ний является 4-(адамантил)-1,2-диоксибунзол (А ) .Следует отметить, что соединение имеет сравнительно невысокую противо- вирусную активность и не отличается широтой терапевтического действия.Целью изобретения является улуч" шение противовирусного действия производных (адамантил) оксибензола и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.Поставленная цель достигается но" выми бромпроизводными (адамантил) диоксибензола общей Формулы 1:335 2где при к - метил, К - водород,или Й 1 и В каждыи - водород4или К- водород, В 2 - бром, которые обладают противовирусной активностью.Эти соединения представляют собой твердые кристаллические вещества, 5устойчивые на воздухе, растворимые в;1 органических растворителях найример в ацетоне, хлороформе, а структура подтверждается спектральными данными и элементным анализом.Способ получения заявляемых соеди нений основан на известных реакциях бромирования Фенола 4 3 . 55 9 2Соединение общей формулы (т ), лчают путем взаимодействия (адамантил"1,)- 1,2-диоксибензола (А ) с эквивалентным количеством брома в метанолев диоксанФ или с избыткомброма в метаноле в присутствиикислоты.Противовирусная активность заявляемых соединений изучена в опытах1 п Ч 1 йго с вирусом гриппа А 1 Рй -8/34(ною)3,Вещества в концентрации 100, 10 и1 мкг/мл смешивали с 1, 10 и 1001001-ными эмбриональными инфекционными дозами (ЭИД 1 оо). После часовогоконтакта в пробирках при +14 С смесями заражали 10:-ти дневные куриныеэмбрионы в аллантоисную полость, Че-рез 48 ч инкубации при 37 С определяли результаты по реакции гемаГглютинации.Соединения 2-бром-(адамантил)-4- адамантил-1,2-диоксибензолв концентрации 100 мкг/мл нейтрализуют 100 ЭИД Оо вируса гриппа, в товремя как их фармакологический аналогсоединение А в той.же концентрациинейтрализует только 1 ЭИДо.Кроме того, соединение (б ) и3,6-дибром-(адамантил)-1,2-диоксибензол ( в ) превосходят фармакологи-,ческий аналог по широте противовирусного действия, Так, указанные соединения ( б, в ) в концентрации 10 мкг//мл; а соединение ( в ) и в концентрации 1 мкг/мп, нейтрализуютЗИДвируса гриппа, тогда как их фармакологический аналог в этих концентрациях противовирусным действием не обладает.Таким образом, новые соединенияобладают в 10-100 раз более выраженным вирулицидным действием.. Изучена также токсичность заявляемых соединений. Все соединения невызывают гибели животных в дозах 250500 мг/кг. Максимально переносимаядоза известного соединения А- 4(адамантил"1)-1,2"диоксибензола (Фармакологический аналог ) - также состав.ляет 500 мг/кг.П р и м е р 1. Получение 2-бром-(адамантил)-б-метокси-оксибензола (аКраствору 2,53 г (0,01 моль)4-(адамантил)-1,2-диокси"бензолаполугидрата (А) в 30 мл е.танола3 9385 прибавляют при перемешивании и комнатной температуре 3,2 г (1025 мл, 0,02 моль) брома. Примерно через 2 ц начинает выпадать осадок, для завершения реакции смесь перемешивают еще 2 ч, осадок отфильтровывают. Маточник разбавляют водой, выделившееся твердое вещество отфильтровывают, сушат, Объединенные осадки перекрис" таллизовывают. 0Получают 2,85 (873) 2-бром-(адамантил)-б-метокси-оксибензола в виде кристаллов белого цвета, растворимых в эфире, ацетоне, хлороформе, нерастворимых в воде, т.пл. 15 141-143 С (из метанола).Найдено, Ж: С 60,531 Н 6;37Вг 23,8429 4виде полугидрат а и белых кристаллов,1 растворимых в эфире, ацетоне, нерастворимых в воде, т.пл. 134- 135 С.Найдено, Ф: С 58,37; Н 6,07;Вг 24,03,С Н. 02 Вг 1/2 Н 20Выцислено, Ъ: 1 Б 7,8 м; н 6,07,Вг 24,05,ПМР-спектр, м,д.: дублеты при6,94 и 6,85 (ароматические протоны,1.,82, 1,79, 1,75 (протоны адамантана 7Масс-спектр, м/е: 323.П р и м е р 3. Получение 3,6-дибром- (адамантил)- 1,2-диоксибензола (в ).К суспензии 2,53 г (0,01 моль)4-(адамантил)- 1,2-диоксибензола в20 мп метилового спирта приливают2,4 мл (0,04 моль ) 50-ной уксуснойкислоты и прибавляют по каплям 1,03 мл(3,2 г, 0,02 моль ) брома в 10 млметанола при перемешйвании и охлаждении льдом. Выпавший осадок отделяют,промывают последовательно небольшимколичеством гептана, охлажденногометанола и охлажденного ацетона, сушат.Получают 7 г (58) 3,6-дибром"4-(адамантил)- 1,2-диоксибензола ввиде кристаллов желтого цвета, растворимых в эфире, ацетоне, хлороформе,нерастворимых в воде, т.пл. 141143 С. Аналитический чистый образецполучвют перекристаллизацией иэ этанола.Найдено., Ж:, С 47,50; Н 4,60;Вг 39,82.С. Н 1 ВВг 20,Вычислено,.Ъ: С 47,791 Н 451Вг 39,74.ПМР-спектр, м.д;: 6,41 и 6,39 (ароматический протон), 1,82 и 1,72-4-(адамантил -1,2-диоксибензола(б )К раствору 2,53 г (0,01 моль)4-(адамантил).1,2-диоксибензола в25 мл диоксана приливают 2,4 мл( 0,04 моль ) уксусной кислоты .и прибавляют по каплям при перемешиваниии комнатной температуре 1,03 мл .(,3,2 г, 0,02 моль ) брома. При этомначинает выделяться осадок, Для за 35вершения реакции содержимое, колбы перемешивают 2 ц. Осадок отфильтровы. вают, матоцник наполовину упаривают,охлаждают, отделяют осадок. Объедийенные осадки перекристаллизовывают,,- Получают 1,98 г (89) 6-бром,.-4-(адамантил)-1,2-диоксибензола в Техред.И.надь КорректорИ,Эрдейи Редактор П. Горькова Тираж 418 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5

Смотреть

Бромпроизводные (адамантил-1)-диоксибензола, обладающие противовирусной активностью