Способ получения 2-амино-6-меркапто-9 -d рибофуранозилпурина — SU 986090 (original) (raw)

(51) 5 С 07 Н 19 1 б 7 Аб 1 К 31 70 СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ Р ЕННОЕ ПАТЕНТНОЕСССР (ГОСПАТЕНТ СССР ОСУДАРЕДО АНИЕ ИЗОБРЕТЕН ЬСТВУ ТОРСКОМУ СВИД 21) 3302065/0422) 17.06.8146) 15.1193 Ьой. Ив 41-42(71) Институт биоорганической химии АН БССР72) Шуринов АС; Квааок ЕИ; Михайдопупо ИА; Н.М.Предлагается усовершенствованный способ получения известного соединения - 2-амино-меркапто- ф-О-рибофуранозилпурина (тиогуанозина), проявляющего высокую противоопухолевую и противолейкозную активность,Известен способ получения 2-амино- меркапто-ф-О-рибофуранозилпурина путем взаимодействия гуанозина с хлористым бенэоилом в пиридине. превращения полученного 9-(2,3,5-три-О-бензоил- фО-рибофуранозил)-2-амино-оксипурина в 9-(2,3,5-три-О-бензоли- -О-рибофуранозил)-2-амино-меркаптопурин действием пентасульфида фосфора в смеси пиридин - вода с последующим. снятием защитных групп действием раствора метилата натрия в метаноле и выделением целевого продукта путем добавления воды, отгонки с водяным паром, фильтрации оставшегося раствора и подкисления уксусной кислотой. Выход целевого продукта, считая на исходный гуанозин, составляет 43%. Стадию взаимодействия бензоильного производного гуанозина с пентасульфидом фосфора проводят следующим образом: трибензоат гуанозина кипятят в пиридине в присутствии пентасульфида фосфора в течение 6 ч (при этом необходим постоянный контроль за тем, чтобы смесь оставалась мутной, путем добавления воды, иначе резко снижается выход целевого продукта - тиогуанозина), Последующая обработка реакционной среды состоит в декантировании охлажденного раствора с выпавшего осадка, упаривании пиридинового раствора, Остаток после упаривания пиридина объединяют с осадком и всю массу медленно при сильном перемешивании добавляют к кипящей воде, При этом наблюдается сильйое вспенивание и обильное выделение сероводорода, Затем смесь перемешивают до Формирования твердого осадка, Горячую суспензию фильтруют, осадок моют кипящей водой, а затем растирают в смеси спирт: эфир 1:1 до тех пор, пока Фильтрат не станет бесцветным, Полученнь 1 й кремовый порошок Фильтруют, мОют эфиром, сушат на воздухе и используют в последующей реакции дебензоилирования.Недостатком известного способа пол. учения является низкий выход целевого продукта и сложность проведения процесса и выделения целевого продукта.Целью изобретения является повышение выхода тиогуанозина и упрощение процесса его получения,Поставленная цель достигается описываемым способом г 1 олучения 2-амино5 10 15 20 25 30 35 40 45 меркапто-У-,О-О-рибофуранозилпурина (тиОгуанОзына), заключающимся в том, что гуанозин подвергают взаимодействию с хлористым бензоилом в пиридине, полученное бензоильное производное гуанозина взаимодействует с хлористым тоинилом, 6- хлорпроизводное обрабатывают тиомочевиной с последующим снятием защитных групп действием раствора метилата натрия в метаноле и выделяют целевой продукт подкислением реакционной смеси ледяной уксусной кислотой при температуре 0 - 5 С, Выход целевого продукта, считая на исходный гуанозин, составляет 60,Стадия получения меркаптопроизводных гуанозина через 6-хлорпроизводное путем обработки последнего тиомочевиной протекает в течение 3 ч.Существенными отличиями настоящего способа получения 2-амино-меркаптофО-рибофуранозилпурина являются взаимо. действие бензоильного производного гуанозина с хлористым тионилом, обработка полученного 6-хлорпроизводного тиомочевиной и выделение целевого продукта подкислением реакционной смеси ледяной уксусной кислотой при температуре 0 - 5 С,П р и м е р, 2-Амино-меркаптофО- рибофуранозилпурин,К суспензии 9,6 г(33,9 ммоль) гуанозина в 150 мл сухого пиридина при перемешивании по каплям добавляют 23,5 мл (140,0 ммоль) хлористого бензоила. Реакционную смесь перемешивают при 45-55 С в течение 5 ч и оставляют на ночь при комнатной температуре. Отфильтровыают выпавший осадок гидрохлорида пиридина, раствор упаривают в вакууме досуха, а остаток соупаривают несколько раэ со смесью толуола и спирта. Сиропообразный остаток растворяют в 300 мл хлороформа. промывают разбавленным раствором соляной кислоты ,2 х 100 мл). раствором бикарбоната натрия (2 х 100 мл) и водой, Хлороформный раствор сушат сульфатом натрия, упариваот, остаток обрабатывают эфиром и отфильтровывают осадок 9-(2,3,5-три-О-/3-О-рибоф уранозил)-2- амино-б-оксипурина. Выход 19,0 г,7,7 г(12,9 ммоль) полученного бензоильного производного без дополнительной его очистки растворяют в 150 мл хлороформа, добавляют 8,5 мл диметилформамида и 25,5 мл хлористого тионила и кипятят раствор 1,5-2 ч, После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в 200 мл смеси льда и воды и отделяют хлороформный слой. Водную Фракцию промывают хлороформом (1 х 100 мл) и обьединенные986090 Составитель Л.НикулинаТехред М,МоргенталКорректор Н.Ревская Редактор М.Кузнецова Тираж Подписное НПО "Поиск" Роспатента Заказ 3239 113035, Москва, Ж. Раушская наб., 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101 хлороформные растворы промывают раствором бикарбоната натрия (2 х 50 мл), водой, сушат сульфатом натрия и упаривают досуха. Остаток растворяют в 100 мл спирта, прибавляют 2 г(25,6 ммоль) тиомочевины и кипят 1 ч. Раствор охлаждают до температуры 0 - 5 С, отфильтровывают выпавший осадок и промывают его холодным спиртом, Получают 6,5 г (83%) 9-(2,3,5-три-О-бензоил- В-О-рибофураноэил)-2-а мино-меркаптопурина, который растворяют в 150 мл метанола, содержащего 0,7 г металлического натрия, и выдерживают при комнатной температуре 0,5-1 ч. В раствор добавляют 2 мл ледяной уксусной кислоты (до рН 5-6) и оставляют при температуре 0 - 5 С в течение 1-2 ч. Выпавший осадок тиогуанозина отфильтровывают, фильтрат упаривают доФормула изобретенияСПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-АМИНО- МЕ Р КАПТО-ф-О-РИБО ФУРАН О 3 ИЛ ПУРИНА путем взаимодействия гуанозина с хлористым бензоилом в пиридине, превращения полученного бенэоильного производного в меркаптопроиэводное с последующим снятием защитных групп действием раствора метилата натрия в метаноле и выделением целевого продукта, отличающийся тем, что, с целью повышесуха, обрабатывают водой и отфильтровывают дополнительное количество тиогуанозина. Получают 2,3 г тиогуанозина с т,пл.223 - 226 С, суммарный выход которого в5 расчете на исходный гаунозин,составляе60,5%;УФ-спектр, Яйкс: 257 нм (е 8800), 340 нл(56) Рох О., Меареп 1., Наар 1 оп А, Ооегг 0.Тиопроизводные нуклеоэидов. .Авег.Спев. Зос., 1958, 80, 1669. 20 ния выхода и упрощения процесса, превращение полученного бензоильного производного в меркаптопроиэводное осуществляют путем взаимодействия бензо ильного производного гуанозина с хлористым тионилом, полученное 6-хлорпроизводное обрабатывают тиомочевиной, а выделение целевого продукта осуществляют подкислением реакционной смеси ле дяной уксусной кислотой при температуре 0- 5 С,

Смотреть

Способ получения 2-амино-6-меркапто-9 -d рибофуранозилпурина