Способ получения производных 2-оксоиндол-1-карбоксамида — SU 1445556 (original) (raw)
17 20 сию 4,5-диметилизатин в 4,5-диметил-оксиьщол с т,пл. 245,5-247,5 С.Аналогичным образом обработкой гидразингьщратом, а затем этоксидом натрия в этаноле в основном в соответствии с процедурой примера 39 проводят конверсию 5,б-диметилизатина в 5,б-диметил-оксиндол с т.пл.196,5-198 С. 10П р и м е р 41. 4-Хлор-оксиндол и б-хлор-оксиндол.А. З-Хлоризонитрозоацетанилид.В перемешиваемый раствор 113,23 г (0,686 моль) хлоральгидрата в 2 л 15 воды добавляют 419 г (2,95 моль) сульфата натрия, а затем раствор,при" готовленный из 89,25 г (0,70 моль) З-хлоранилина, 62 мл концентрирован" ной соляной кислоты и 500 мл воцы, В результате образуется густой оса. - док. Затем в реакционную смесь добавляют с перемешиванием раствор 155 г (2,23 моль) гидроксиламина в 500 мл воды. Перемешивание продолжают и реакционную смесь постепенно подогревают, после чего ее выдерживают прио60-75 С в течение приблизительно 6 ч, причем с целью упрощения перемешивания добавляют дополнительно 1 л воды. Да- З 0 лее реакционную смесь охлаждают и выпавпп",й осадок отцеляют фильтрованием. Твердый продукт высушивают с получением 136,1 г 3-хлоризонитрозоацетанилида. 35В. 4-Хлоризатин и б-хпоризатин.В 775 мл концентрированной .серной кислоты, предварительно подогретойьдо 70 С, добавляют с одновременным перемешиванием 136 х 3-хлоризонитро зоацетанилида с такои скоростью,чтобы гемпературу реакционной среды поддерживать в интервале 75"85 С. После добавления всего количества твердого материала реакционную смесь Ф,анагревают до 90 С и выдерживают при ней в течение еще 30 мин. Далее реакционную смесь охлаждают и постепенно выливают приблизительно в 2 л льда с одновременньи перемешиванием. 50 Добавляют дополнительное количествс льда с учетом необходимости поддер. живать температуру на уровне ниже комнатной. Образовавшийся красно- оранжевьпЪ осадок, который отделяют 56 фильтрованием, промывают водой и высушивают. Полученный твердый материал суспендируют в 2 л воды, после чего его переводят в раствор добавле 56 18нием примерно 700 мл 3 н. растворагидрата окиси натрия. Раствор профильтровывают, а затем величину егорН доводятдо 8 добавлением концентрированной соляной кислоты. На данном этапе добавляют 120 мл смеси80 ч. воды с 20 ч. концентрированнойсоляной кислоты, Твердый материал,который выпадает в осадок, собираютфильтрованием, промывают водой и высушивают с получением 50 г сырого4-хлоризатина. фильтрат, из котороговьщеляют 4-хлоризатин, дополнительноподкисляют до величины рН, равной О,с использованием концентрированнойсоляной кислоты, в результате чего образуется дополнительное количествоосадка. Последний отделяют фильтрованием, промывают водой и высушивают сполучением 43 г сырого б-хлоризатина.Сырой 4-хлоризатин перекристалли-зовывают из уксусной кислоты, в результате чего получают 43,3 г Материала, температура плавления которого составляет 258-259 С,Сырой 6-хлоризатин перекристалли"зовывают из уксусной кислоты с получением 36,2 г материала, плавившегосяпри 261-262 С.С. 4-Хлор-оксиндол. В шлам 43,3 г4-хлоризатина в 350 мл этанола добавляют 17,3 мл гидразингидрата, а затемреакционную смесь, выдерживают притемпературе кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Далее реакционную смесь охлаждают и выпавшийосадок вьщеляют фильтрованием, в результате чего получают 43,5 г 4-хлор 3-гидразин-оксиндола с т.пл. 235236 С.В перемешиваемъп раствор 22 г натрия в 450 мл безводного зтанола отдельными порциями добавляют 43,5 г4-хлор-гидразоно-оксиндола и ко-нечньпЪ раствор выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 мин,Далее охлажденный раствор концентрируют до образования смолоподобноймассы, которую растворяют в 400 млводы, и обесцвечивают с иснользованием актквированнсго угля, Образовавшийся раствор выливают в смесь 1 лводы с 45 мл концентрированной соляной кислоты. Осадок, который выпадает,выделяют фильтрованием, высушиваюти перекристаллизовывают из этанола, врезультате чего получают 22,4 г 49 14хлор-оксиндола с т.пл. 216-218 С(с разложением).П, 6-Хлор-оксиндол. В результатереакции 36,2 г 6-хлоризатнна с гидразингидратом, а затем с этоксидом натрия в этаноле в основном в соответствии с вышеприведенным и. С получают14,2 г 6-хлор-оксиндола с т.пл.196198 С.П р и м е р 42. 5,6-Лифтороксиндол,В результате реакции 3,4-дифторанилина с. хлоральгидратом и гидроксиламином с последующей циклизациейсерной кислотой аналогично вышеизложенному в п.п. А и В примера полу-.чения 41 получают 5,6"дифторизатин,который затем вводят в реакцию с гидразингидратом, а затем с метоксидомнатрия в метаноле аналогично вышеизложенному в примере получения 39, получив соединение с т.пл, 187-190 С.П р и м е р 43, В перемешиваемыйраствор 11,1 г (0,1 моль) 4-фторанилина в 200 мл дихлорметана при температуре от -60 до -65 С по каплямдобавляют раствор 1,0,8 г (0,1 моль)трет-бутилгипохлорита в 25 мл дихлорметана, Перемешивание продолжают втечение 10 мин при температуре от -60до -65 С, а затем по каплям добавляютораствор 13,4 г (0,1 моль) этил-(метилтио)-ацетата в 25 мл дихлорметана.Перемешивание продолжают при темпераотуре -60 С в течение 1 ч, после чего /по каплям добавляют при температуреот -60 до -65 С раствор 11,1 г(0,11 моль) триэтиламина в 25 млдихлорметана. Охлаждающую баню удаляют, а когда реакционная смесь г .гревается до комнатной температуры в неедобавляют 100 мл воды. Происходит 1разделение на Фазы, после чего органическую Фазу промывают насыщеннымраствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в350 мл диэтилового эфира и в раствордобавляют 40 мл 2 н. соляной кислоты,Эту смесь перемешивают при комнатнойтемпературе в течение ночи. В результате она делится на Фазы, причемэфирную фазу промывают водой, а затемнаСыщенным раствором хлорида натрия.Высушенную над сульфатом натрия эфирную фазу выпаривают в вакууме с получением 17 г оранжево-коричневоготвердого материала, который растира 20 45556 30 35 40 использованием 4-метоксианилина аналогично процедуре, изложенной в примере получения 43, за исключениемтого, что начальную стадию хлорирова ния осуществляют с помощью растворагазообразного хлора в дихлорметане,а не трет.бутилгипохлорита. Получаютуказанный продукт с т.пл. 150,5151,5 С.50 П р и м е р 45. 6-Хлор-фтороксиндол.В 130 мл толуола при перемешивании добавляют 24,0 г (0,165 моль)3-хлор"4-Фторанилина и 3,5 мл 55 (0,166 моль) пиридина. Образовавшийся раствор охлаждают до температурыприблизительно 0 С и добавляют в неого 13,2 мл (0,166 моль) 2-хлорацетилхлорида. Реакционную смесь перемеши 5 10 15 20 25 ют в изопропиловом эфире. Далее твердый материал перекристаллизовывают из этанола, в результате чего получают 5 58 г 5-Фтор-метилтио-оксинФо дола с т,пл. 15 1,5-152,5 С.Вычислено, Е: С 54,80; Н 4,09; И 7, 10.Найдено, 7: С 54,74; Н 4,11; И 7,11.Образец весом 986 мг (5,0 ммоль) 5-фтор-метилтио"2-оксиндола добавляют к двум чайным ложкам никеля Ренея в 50 мл абсолютированного этанола, после чего реакционную смесь выдержпвают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Катализатор удаляют декантацией и промывают абсолютированным этанолом. Объединенные этанольные растворы выпаривают в вакууме и остаток растворяют в дихлорметане. Этот дихлорметановый раствор высушивают над сульфатом натрия и выпариг.ают в вакууме с получением 475 мг 5-фторо оксиндола с т.пл, 121-134 С.Аналогичным путем проводят реакцию 4-трифторметиланилина с трет.- бутилгипохлоритом, этил-(метилтио)ацетатом и триэтиламином с последующим восстановлением полученного та-, ким образом 3-тиометил-трифторметил-оксиндола с использованием никеля Ренея, в результате чего получают 5-трифторметил-оксиндола с т.пл. 189,5-190,5 С.П р и м е р 44. 5-Метокси-оксиндол,5-Метокси - 2-оксиндол получают с22 вают при комнатной температуре в течение 5 ч, после чего ее подвергаютдвукратной экстракционной обработке100 мл 1 н, раствора соляной кислоты,а затем 100 мл насыщенного растворахлорида натрия. Образовавшийся толуо-ловый раствор высушивают с использованием сульфата магния, после чего егоконцентрируют в вакууме, получая 1032,6 г (88%-ный выход) Я-(2-хлорацетил)-З-хлор-фторанилина.Образец весом 26,63 г И-(2-хлорацетил)-3"хлор-фторанилина тщательно смешивают с 64 г безводного хлорис того алюминия и смесь выдерживаютпри 210-230 С в течение 8,5 ч. Далеереакционную смесь выливают в смесьльда с 1 н.раствором соляной кислоты.с одновременным перемешиванием.После 20этого перемеШивание продолжают в течение 30 мин, а затем фильтрованиемсобирают 22,0 г твердого продукта.Этот твердый продукт растворяют всмеси зтилацетата с гексаном в соот"ношении 1:1 и раствор подвергают хроматографической обработке на 800 гсиликагеля. В результате элюированияколонки с последующим выпариваниемфракций получают 11,7 г И-(2-хлорацетил)-З-хлор-фторанилина, а затем 3,0 г 6-хлор-фтор-оксиндола,Этот последний материал перекристал"лизовывают из толуола, получив 1,70 г(7%-ный выход) указанного в заголовкео,продукта с т.пл. 196-206 С. ЯИР-спектроскопический анализ показывает, чтоданный продукт загрязнен некоторымколичеством 4-хлор-фтор-оксиндола. 40П р и м е р 46. 6-Фтор-метил 2-оксиндол.Гомогенную смесь 11,62 г(57;6 ммоль) И-(2-хлорацетил)-3-фтор 4-метиланилина с 30,6 г (229,5 ммоль) 4 с;безводного хлорида алюминия нагревают до 210-220 С, По истечении 4 чвыдержки при этой температуре реак"ционную смесь охлаждают, а затем добавляют в 100 мл 1 н.раствора соляной 50кислоты и 50 мл льда, Образуется рыжевато-коричневый твердый материал.который собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из водного этанола. 65Таким образом, собирают три порции продукта весом соответственно4,49, 2,28 и 1,0 г. Порцию весом1,0 .г дополнительно перекристаллизо 1445556вывают иэ воды, получив 280 мг указанного соединения с т,пл, 168,5-,171 С.П р и м е р 47. 6-Бром-оксиндол.К 9,4 г гидрида натрия добавляют195 мл диметилсульфоксида, после чегопо каплям добавляют 22,37 мл диметилмалоната, В конце операции добавлецния смесь нагревают до 100 С и выдерживают при этой температуре в теченче40 мин. На данном этапе в виде одной порции добавляют сразу 25 г 1,4-дибромнитробензола. Реакционную смесь выдерживают при 100 С в течение 4 ч,после чего ее добавляют в 1,0 л насыщенного раствора хлористого аммония.Образовавшуюся смесь подвергают зкстракционной обработке этилацетатом иэкстракты промывают раствором хлористого аммония, водой и насыщенным раствором хлористого натрия. Послесушки над сульфатом магния удаляютрастворитель и остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетата с гексаном, получая 22,45 г диметил-(4 бром-нитрофенил)-малоната.Раствор 17,4 г диметил-(4-бром-,2-нитрофенил)-малоната и 4,6 г хлористого лития в 150 мл диметилсульфоксида помещают на масляную баню стемпературой 100 С.По истечении 3 ч выдеркки при этой температуре реакционную смесь охлаждают до комнатнойтемпературы, затем ее выливают всмесь 500 мл этилацетата с 500 млнасыщенного раствора хлористого натрия. Образовавшиеся слои разделяют иводные слои подвергают экстракционнойобработке дополнительным количествомэтилацетата. Объединенные органические слои промывают насыщенным раст"вором -пористого натрия, высушиваютс использованием сульфата натрия, азатем выпаривают в вакууме. Остатокподвергают хроматографической обработке с использованием силикагеля вкачестве адсорбента и смеси этилацетата с гексаном в качестве элюента.Таким образом получают 9,4 г метил 2-(4-бром-нитрофенил)-ацетата.В раствор 7,4 г метил-(4-бром 2-нитрофенил)-ацетата в 75 мл уксусной кислоты добавляют 6,1 г порошкообразного железа. Реакционную смесьпомещают на масляную баню с темпераотурой 100 С. По истечении 1 ч растворитель удаляют выпариванием в ва23 1445 кууме и остаток растворяют в 250 мл этилацетата, Раствор профильтровывают, промывают насьпценным раствором хлористого натрия, высушивают с использованием сульфата натрия, обесцвечивают с помощью активированного угля и выпаривают в вакууме. В результате получают 5,3 г 6-бром- оксиндола в виде белого кристалличес кого твердого материала с т.пл. 213- 214 С.Подобным же образом с использованием 1,4,5-трихлор-нитробензола получают 5,6-дихлор-оксиндола с т.пл. 209-210 С.П р и м е р 486-Фенил-оксиндол вК 3,46 г (0,072 моль) гидрида натрия добавляют 50 мл диметилсульфок- .20 сида, после чего по каплям добавляют раствор 8,2 мл (0,072 коль) диметилмалоната в 10 мл диметилсульфоксида с одновременным перемешиванием. После завершения операции добавления пе ремешивание продолжают в течение 1 ч, а затем добавляют раствор 10 г (0,036 моль) 4-бром-нитродифенила в 50 мл диметилсульфоксида. Эту реака ционную смесь выдерживают при 100 С в течение 1 ч, охлаждают и выливают в смесь воды со льдом, содержавшую 5 г хлористого аммония. Полученную таким образом смесь подвергают экстракционной обработке этилацетатом; экстракты промывают раствором хлористого натрия и высушивают над сульфатом магния. В результате выпаривания в вакууме получают маслоподобный продукт, который подвергают хроматогра О фической обработке с использованием силикагеля, а затем перекристаллизо- . вывают из метанола, получая 6 г диметил-(3-нитро-дифенил)-малоната с т.пл, 82-83 С.45 Часть (5 г) вышеуказанного нитросоединения восстанавливают водородом над платиновым катализатором в смеси 50 мл тетрагидрофурана с 10 мл мета О нола под давлением приблизительно 5 кг/кв, см, получая соответствующий амин. Это последнее соединение кипятят с обратным холодильником в этаноле в течение 16 ч, а затем продукт выделяют выпариванием растворителя и перекристаллизовывают из метанола, получая 1,1 г этил-фенил-оксиндол-карбоксилата с т.пл. 115-117 С. 556 241,0 г вышеуказанного этилового эфира и 100 мл 6 н. соляной кислоты выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч, а затем выдерживают при комнатной температуре в течение 3 дней. Выпавший в осадок твердый материал собирают фильтрованием и высушивают, получая 700 мг 6-фенил-оксиндола с т,пл. 175-176 С.П р и м е р 49.5-Ацетил-оксиндол.В 95 мл сероуглерода добавляют 27 г (0,202 моль) хлористого алюминия, а затем по каплям с одновременным перемешиванием добавляют раствор 3 мл (0,042 моль) ацетилхлорида в 5 мл сероуглерода. Перемешивание продолжают в течение 5 мин, после чего добавляют 4,4 г (0,033 моль) 2- оксиндола. Приготовленную смесь выдерживают при температуре кипения в течение 4 ч с обратным холодильником, после чего охлаждают. Сероуглерод удаляют декантацией, остаток растирают в воде и выделяют фильтрованием. После сушки получают 3,2 г соединения с т,пл. 225-227 С.В результате реакции 2-оксиндола с бензоилхлоридом и 2-теноилхлоридом в присутствии хлористого алюминия в основном согласно вьппеизложенной процедуре получают соответственно нижеследующие соединения: 5-бензоил-оксиндол с т.пл 203-205 С (ия метанола) и 5-(2-теноил)-.2-оксиндола с т.пл. 211-213 С (из СН СИ) .П р и м е р 50. 5-Бром-оксиндол может быть получен бромированием 2-оксиндола.5-н-бутил-оксиндол может быть получен реакцией 5-н-бутилизатина с гидразингидратом, а затем с метокси-дом натрия в этаноле в соответствии с процедурой примера получения 5.5-н-бутилизатин может быть получен из 4-н-бутиланилина его обработкой хлоральгидратом и гидроксиламином с последующей циклизацией с помощью серной кислоты в соответствии с частями А и В примера получения 7.5-Этокси-оксиндол может быть получен конверсией 3-окси-нитротолуола в 3-этокси-нитротолуол по стандартным методам (карбонат калия и иодистьпЪ этил в ацетоне) с последующей конверсией 3-этокси-нитротолуола в 5-этокси-оксиндола по методу, 144555635 описанному Бекеттом и др для конверсии 3-метокси-нитротолуола в 5 метокси-оксиндол, 5-н-бутоксиоксиндол может быть получен аналогич 5ным путем, но с использованием н-бутилиодида вместо этилиодида.П р и м е р 51. 3"(2-Фуроил)-2 оксиндол.В перемешиваемый раствор 5,5 г 10(0,24 моль) натрия в 150 мл этанолапри комнатной температуре добавляют13,3 г (0,10 моль) 2-оксиндола. Приготовленный шлам охлаждают до температуры баии со льдом, а затем по каплям в течение 10-15 мин добавляют15,7 г (0,12 моль) 2-фуроилхлорида.Баню со льдом удаляют и добавляютдополнительно 100 мл этанола, послечего реакционную смесь выдерживают 20при температуре кипения с обратнымхолодильником в течение 7 ч. Далеереакционной смеси дают постоять в течение ночи, а затем из нее отфильтровывают твердое вещество. Это твердое вещество добавляют в 400 мл водыи приготовленную смесь подкисляют сиспользованием концентрированной соляной кислоты; Смесь охлаждают льдоми твердый материал собирают фильтро- ЗОванием. Этот твердый остаток перекристаллизовывают из 150 мл уксуснойкислоты, в результате чего получают8,3 г желтых кристаллов с т.пл. 209210 С (с разложением),Вычислено, %: С 68,72; Н 3,99;И 6,17.НОБНайдено, %: С 68,25; Н 4,05;И 6,20, 40П р и м е р 52. В результате реакции 2-оксиндола с соответствующимхлорангидридом кислоты согласно методу примера получения 51 получают дополнительные соединения: 3-(2-тенойл)-2-оксиндол с т,пл. 189-190 С,17%-ный выход; 3-12-(2-тиенил)-ацетилен-оксиндол с т.пл. 191-192,5 С,38%-ный выход и 3-(2-феноксиацетил)2-оксиндол с т.пл. 135-136 С, 42%-ный 50выход.П р и м е р 53, 3-(3-Фуроил)-2 ок синд ол вВ перемешиваемый раствор 2,8 г(0,12 моль) натрия в 200 мл этаноладобавляют 13,3 г (0,10 моль) 2-оксиндола, а затем 16,8 г этил-фуроата.Эту смесь выдерживают при температурекипения с обратным холодильником в течение 47 ч, охлаждают, а затем иэнее выпариванием в вакууме удаляютрастворитель. Остаток растирают в 200 млдиэтилового эфира, а твердый материал собирают фильтрованием и отбрасывают в отход. Фильтрат выпаривают ввакууме, а остаток растирают в изопропиловом спирте и удаляют фильтрованием, Твердый материал суспендируютв 250 мл воды, которую затем подкисляют концентрированной соляной кислотой. Эту смесь перемешивают с получением твердого продукта, которыйвыделяют фильтрованием. Продукт перекристаллизовывают из уксусной кислоты, а затем из ацетонитрила, получив705 мг соединения с т.пл. 185-186 С.Вычислено, %: С б 8,72; Н 3,99;М 6,17,С НОРНайдено, %: С 68,72; Н 4,14;И 6,14./ П р и м е р 54. 5"Амино-оксиндол- карбоксамид.В раствор 5,0 г 5-нитро-оксиндол-карбоксамида в 110 мл И,И"ди"метилформамида добавляют 0,5 г10%-ного палладия на угле и приготовленную смесь подвергают встряхиванию в атмосфере водорода под начальным давлением 5 кг/кв.см до прекращения процесса поглощения водорода.1(атализатор удаляют фильтрованием,фильтрат разбавляют рассолом и подвергают экстракционной обработкеэтилацетатом. Экстракты высушиваютнад сульфатом магния и выпаривают ввакууме, получив маслоподобный продукт темной окраски, который послерастирания в воде затвердевает. Врезультате в виде желтого твердогопродукта получают 3,0 г соединенияс т.пл, 189-191 С.Соединения формулы 1 обладаютанальгетическим действием. Это действие продемонстрировано на мышахпутем блокирования брюшинного стягивания, вызванного введением в организм 2-фенил,4-бензохинона (ФБХ).Использованная при этом методика основана на методике Зигмунда и др.,приспособленной для высокого расходав единицу времени, В качестве подопытных животных в ходе проведения данных экспериментов использовали самцов мышей Каруорта альби 2носов расы СРвесом 18-20 г,Передвведением лекарственных препаратови испытаниями всем животным в течение ночи не давали корма.Соединения формулы 1 растворяли или суспендировали в основе для приготовления лекарств, которая включала 5% этанола, 57. продукта "эмульфор 260" (смесь эфиров полиоксиэтиленовой жирной кислоты) и 907 соли. Эта основа для приготоьления лекарств служила также в качестве контрольного материала. Дозировки готовили в соответствии с логарифмической шкалой, т.е.0,32; 1,0; 3,2;10,32мг/кг, и рассчитывали по весу соли, когда применяли или не применяли кислоту. Вводили в организм перорально в концентрациях, которые изменяли с целью обеспечить постоянную дозировку 10 мг/кг веса животного. Вышеуказанная методика Милна и Туми была использована для определения эффективности и потенции. Соединения вводили мышам перорально спустя 1 ч после внутрибрюшинного введения ФБХ в количестве 2 мг/кг живого веса. Мышей немедленно после этого помещали в индивидуальные теплые прозрачные камеры, и по истечении 5 мин после введения ФБХ подсчитывали число перетяжек брюшины в течение последующих 5 мин. Степень анальгетической защиты (САЗ, 7) рассчитывали с учетом эффективности подавления перетяжек брюшины в сравнении с их числом у параллельных животных контрольной группы на тот же самый день. По меньшей мере четыре таких определения (ИЪ 5) позволяли получить данные реакции на дозировку и рассчитать САЗ т.е, лучшую расчетную дозировку,которая снижает число перетяжек брюшины на 507 в сравнении с числом. у животных контрольной группы.Соединения формулы 1 обладают также противовоспалительным действием. Это действие продемонстриро" вано на крысах по методике, основанной на стандартном испытании на отеке лапы крысы, вызываемом введением коррагенина.Неанастезирсванных взрослых самцов белой крысы весом 150-190 г пересчитали взвесили и на правые боковые лодыжки животных нанесли чернильные метки. Кажцую лапу погрузили в ртуть точно до уровня чернильной метки. Ртуть при этом содержалась в5 10 15 го 25 ЗО 35 40 45 50 55 стеклянном цилиндре, соединенном с преобразователем давления Статхема. Выход преобразователя через регулирующее устройство соединялся с микровольтметром. Это позволяло отйечать объем ртути, вытесненный погруженной в нее лапой. Лекарственные препараты давали животным насильственным скармливанием. Спустя 1 ч после введения в их организм лекарственного препарата у них вызывали отек инъекцией 0,05 мл 17-ного раствора каррагенина в ткань подошвы помеченной лапы. Немедленно после этого измеряли объем лапы с вздутием в результате инъекции. Увеличение объема лапы спустя 3 ч после инъекции каррагенина составляло индивидуальную воспалительную реакцию.еПолученные при этом результаты приводятся как в 7 ингибирования образования отека, обусловленного каждым испытуемым соединением по сравнению с контролем (т.е. только носителем, не содержащим никакого соединения) (табл. 6).Анальгетическое, действие соединений формулы 1 подтверждает их полезность для экстренного введения в организм млекопитающих с целью утоления боли, например послеоперационной боли и бопи при травмах. Кроме того, соединения формулы 1 могут быть использованы для постоянного введения3 в организм млекопитающих с целью смягчения симптомов хронических заболеваний, в частности воспаления при ревматоидном артрите, и боли, связанной с остеоартритом и другими мышечно-скелетными расстройствами,В том случае, когда соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль необходимо использовать в качестве либо анальгетического агента, либо противовоспалительного агента, его можно вводить в организм млекопитающих либо индивидуально либо,что предпочтительнее, в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями (наполнителями) или разбавителями в составе фармацевтической композиции согласно стандартной фармацевтической практике. Это соеди.- нение следует вводить пероральным или парентеральным путем.Перентвральный путь включает внутривенный, внутримышечный, внутрибрюшинный,подкожный и местный методы введения.30 29 144555При пероральном применении соеди"нений формулы 1 такое соединениеможно вводить в организм, в частности, в форме таблеток или капсул,или в виде водных растворов или суспензий, В случае таблеток для перо-,рального применения носители, которыеобычно используют с этой целью,включают лактозу и кукурузный крахмал, 10Кроме того, обычно добавляют смазывающие агенты, в частности стеаратмагния. При пероральном применениив формекапсул полезными разбавителями служат лактоза и сухой кукурузный 15крахмал, В случае необходимости приготовления водных суспензий для перорального применения активнодействующий компонент совмещают с эмульгирующим и суспендирующим агентами. 20При желании .можно добавлятьподслащивающие и/или ароматизирующие вещества При внутримышечном,.внутрибрюшинном, пбдкожном и внутривеыном введении обычно готовят стерильные растворы активнодействующих компонентови при этом следует соответствующимобразом регулировать величину рН раствором и добавлять буфер, При внутривенном введении в организм общая концентрация растворенных веществ должнабыть отрегулирована с учетом образования изотонических растворов.-1 Н 12 где Х - водород, фтор, хлор, бром,трифторметил, метил, метокси,метилтио, нитро, фенил, бензо"ил теноил или ацетил;7 " водород, фтор, хлор, метокси,метил или Х и У вместе образуют 5,6-метилендиоксигруппу,4-СН-СН-СН, 5-СН -СН- , СН, 6-СН-СН-СН 2-СН,5-СН=СН-СН=СН,5-0-СН-СН 2-6,5-СН-СН 2 - -0-6, 5-Я-СН- СН,-6, 5-0-СН=СН, 5-Б-СН=СН-б, 5-СН=.СН-Б, где цифрыобозначают место присоединения к бензольному кольцу;К - фурил, тиенил, тиенилметил,фурилметил, феноксиметил,феноксиэтил, фенилэтил,С -Сб-циклоалкил, метил,изопропил, дицикло-(2,2,1) гептан-ил, днцикло-(2,2,1)гепт-ен-ил, фенил, фенил,замещенный одним или двумяатомами хлора или метилом,бензил, бензил, замещенныйхлором или трифторметилом,пирролил, пнримидинил трифторметил, тетрагидрофурил,В случае применения соединения фор мулы 1 или его соли при лечении человека ежедневная дозировка обычно определяется лечащим врачом. Кроме того, такая дозировка изменяется в зависимости от возраста, веса и реакции ин дивидуального пациента, а также от ,серьезности симптомов пациента и потенции конкретного соединения, которое предусмотрено для лечения. Однако при экстренном введении с целью ослабения боли эффективная дозировка в :большинстве примеров находится в интервале от 0,01 до 0,5 г в зависимости от потребности (например, каждые 4-6 ч). Для постоянного введения в 50 организм в большинстве случаев эффек - тинная дозировка находится в ийтер;зле от 0,01 до 1,0 г в день, предпоч. тительнее от 20 до 250 мг в день н единовременной или дробной порциях,Терапевтический показатель (т,1.Ы 1/Ед о) для этого соединения бу" дет лежать в интервале от 24 до 60. Биологические данные.Значение ЕД для 5-хлор-(2-теноил)-2- оксиндол-карбоксамида (где Х - хлор и находится в 5 положении молекулы, У - водород и К - 2-тиенил), продукта примера 1, при проведении испытания на отечность лапы у крысы по С.А. У.пгег еС а 1. равно 125 мг/кг (орально).Значение ЬП для 5-хлор-(.-тено" ил)-2-оксиндол-карбоксамида, продукта примера 1, у крыс самцов равна 300-500 мг/кг при оральном введении.Значение ЬЭ для 5-хлор-(2-теноил)-2-оксиндол-карбоксамида, продукта примера 1, для крыс самок равно 500-750 мг/кг при оральном введении. Формула изобретения Способ получения производных 2-оксоиндол-карбоксамида общрй формулыОоТе плеьС Элементный анализ С Н 55,06 3,09 9,32 2,98 9,20 Зь 31 8 ь 37 2,90 9,23 3,03 8,61 53,40 54,89 8,37 3,31 2,98 53,81 9,19 55,1952,44 2,83 8,74 51,86 2-Тиенил 201-202 6-С 1 2- (2-Тиенил) -метил 219-220 6-С 1 3,45 8,38 3,13 9,О 3,00 9,28 53,70 67,99 55,49 3,31 8,37 3,15 9,72 2,98 9,21 53,83 56,76 3,48 8,81 3,48 8,80 56,59 где Х и У имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с хлорангидридом или ангидридом соответствующей кислоты в присутствии полярного 20 апротонного инертного растворителя, такого как ИьИ-диметил-формамидь и основного агента, такого как 4-(ИьИ- диметиламино)пиридин, при (-5)+25 С с последующим выделением целеового продукта или переводом его в фар,мацевтически приемлемую соль. 5-С 1 2-Фурил 234 (разл, ) 55,18 2-(2-Тиенил)- метил 240 (раэл.) 6-С 1 2-Фурил 218-219 2-Фурил 232 (разл,) 58,34 2-Тиенил 231 (разл.) 55,25 2-(2-Тиенил) -метил 234 (разл,) Приоритет по признакам19,03.87 при Х - водород, фтор, хлор, бром, трифторметил, метил, метГ окси, метилтио, нитро, фенил, бензоил, теноил, ацетил; У - водород, фтор, хлор, метокси, метил или Х и Увместе образуют 5,6-метилендиоксигруппу; К - фурил, тиенил, тиенилметил, фурилметил, феноксиметил, феноксиэтил, фенилэтил, С-С 6-циклоалкиль метил, иэопропил, дицикло-(2,2,1) гептан-ил, пирролил;21,12.84 при Х и У - вместе образуют 4-СН-СН-СНь 5-СН-СН.-СН, 6-СН-СН -СН-СН-ь 5-СН=СН-СН=СН, 5-0-СН-СН-бь 5-СН-СН-бь -5-Я-СН -СН-бь 5-0-СН=СН, 5-Я-СН=СН-бь 5-СН=СН-Б-бь где цифры обозначают место присоединения к бензольному. кольцу; К - дицикло-(2,2, 1) гепт- ен-нл, фенил, замещенный трифторметилом, пиримидинил, трифторметил, тетрагидрофурил, иэотиазолил, тиазолил, 1-метил-пиразолиль 5-метил- иэоксаэолил, 1 ь 2 ь 3-тиадиазолкл-иль 1,2,5-тиадиаэолил.,72 7,90 52-(2-Тиметил 7,6 51 2-Фурил 3)26 2,68 0,86 2,56 52,2-Тиенил 177-18 0,69 91 Все соединения были кристаллизованы из уксусной кислслучаев, которые специально оговорены,ты, за исключением а б л 9леу С Т-Тиенил)-м гзз Н 213 Циклог ексилИзопропил Н 208,5 Н клопропил Феноксиметил 18 19 орФенокси)т 201 МетилЦикло век сил азл.) 0 202 (ра симетил азл.) 23 пил6-С 1 5-Сг Н Н 5-сг н 5-СР Н 5-СР 5-сг 5-сг 5-СР,Н Изопропил б-сг н 6-сг н 192-198 214-215 6-Бсн н 4-8 СН, Н 200-202 188-191 6-Р Н 6-БСН Н Изопропил 5-СРЗ 5-СГ 5-сг 6-СН 5-СН,5-СН74-СН 7 4-Сн,5 СН7 5-СН 7 6-Р 5-СН 7 6-СН 7 Дицикло (2;2, 1) гептан-ил МетилМетил2-ТиенилЦиклогексилИзопропилЦиклопропил4-Хлорфенил4-МетилфенилБензил1-(Фенил)-этил Циклопропил Цикло гек силМетилфенил4-Хлорфенил4-Метилфенил Дицикло(2,2,1)гептан-илИзобретение относится к органической химии, а именно к способу получения новых производных 2-оксоиндол-карбоксамида общей формулы10где Х - водород, фтор, хлор, бром,трифторметил, метил, метокси,метилтио, нитро, фенил, бензоил, теноил или ацетил;Т - водород, фтор, хлор, метокси,метил или Х и 7 вместе образуют 5,б-метилендиоксигруппу,4-СН-СН-СН, 5-СН -СН==СН -6, 6-СН в . СН-СН-СН,),.5-СН=СН-СН=СН, 5-О-СН-СН,6, 5-СН-СН-6, 5-8-СН -СН -,6, 5-0-СН=СН-б, 5-Б-СН СН-б,5-СН=СН-Б, где цифры обозначают место присоединения кбензольному кольцу;К - фурил," тиенил, тиенилметил,фурилметил, феноксиметил,феноксизтил, фенилэтил,С -Сб-циклоалкил, метил,изопропил, дицикло-(2,2,1)гептан-ил, дицикло-(2,2, 1) гепт5-ен-ил, фенил, фенил, замещенный одним или двумя атомами хлора или метилом, бензил, бензил, замещенный хло"ром или трифторметилом, пирролил,пиримидинил, трифторметил, тетрагидрофурил, изотиазолил, тиазолил, 1"метилпиразолил, 5-метил-изоксазолил, 1,2,3-тиадиаэолилФл, 1,2,5-тиадиазол-ил,или их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть использованыв медицине, так как обладают противовоспалительными и анальгетическимисвойствами,Целью изобретения является разработка доступного способа получениясоединений формулы , обладающихрядом полезных фармакологическихсвойств.Изобретение иллюстрируется следующими примерами.П р и м е р 1. 5-Хлор-(2-теноил)-2-оксиндол-карбоксамид. Перемешиваемый шлам 21,1 г (0,1 моль) 5-хлор-оксиндол-карбоксамида и 26,9 г (0,22 моль) 4- (М,Б-диметиламино) пиридина в 200 мл И,М -диметилформамида охлаждают до температуры бани со льдом, а затем в шлам по каплям добавляют раствор 16, 1 г (О, 11 моль) 2-теноилхлорида в 50 мл Б,И-диметилформамида.Перемешивание продолжают в течение приблизительно 30 мин, после чего реакционную смесь выливают в смесь 1 л воды с 75 мл 3 н. соляной кислоты. Образовавшуюся смесь охлаждают в бане со льдом, а затем фильтрованием собирают твердый материал. Этот твердый материал промывают водой, после чего перекристаллиэовывают из 1800 мл уксусной кислоты, в результате чего получают 26,6 г указанного соединения в виде легких желтых кристаллов с т.пл. 230 С (с разложением).Вычислено, Е: С 52,42; Н 2,83; М 8,74.СН С 1 ИО 8Найдено, Е: С 52, 22; Н 2, 81; М 8,53.П р и м е р 2. В результате реакции соответствующего 2-оксиндол- карбоксамида с требуемым хлорангидридом кислоты в основном согласно процедуре примера 1 получают соединения, приведенные в табл, 1.П р и м е р 3. 5-Хлор-ацетил-оксиндол-карбоксамида.Перемешиваемый шлам 842 мг (4,0 ммоль) 5-хлор-оксиндол- карбоксамида и 1,08 г (8,8 ммоль) 4-(И;И-диметиламино) пиридина в 15 мл И,И-диметилформамида охлаждают до температуры бани со льдом,а затемпо каплям в шлам добавляют раствор 449 мг (4,4 ммоль) уксусного ангидрида в 5 мл Й,Я-диметилформамида, Перемешивание продолжают в течение приблизительно 30,мин, а затем реакционную смесь выливают всмесь 75 мл воды с 3 мл. 3 н.соляной кислоты. Образовавшуюся смесь охлалдают в бане со льдом и твердый материал удаляют фильтрованием. Далее твердый материал перекристаллизовывают из уксусной кислоты, получив 600 мг легких бледно-розовых кристаллов с т.пл.237,5 С (с разложением).Вычислено, 7: 0 52,29; Н 3,59;И 11,09.(2-Тиенил)метил2-Фурил 5-СН=СН-6 Цифра слева от формулы укаэывает на точку присоединения этого конца радикала к 2-оксиндоловому циклу, а цифра справа укаэывает на точку присоединения этого конца радикала к 2" оксиндоловому циклу а Таблица 4 Температураплавления,С Данные аналиэа Вычислено НайденоГ Н И С Н И 5-СИ55-0 СН1445556 Продолжение табл 4 Температураплавления,С Данные анализа Вычислено н Н 5-СР 214 1,48 48,90 3,02 64,57 5,94 2 64,52 6,67 3 43,98 2)55 2,89 5-СН 222 й 4,69 4 ф 69 СН,92 13,7 ,92 13,7 ,47 11,4 14,5 56-С 45 й 44,1 1,58 з этанола;з ацетонитрила;3 уксусной кислоты. Табл Температурплавления,6-Вг 0 т 5-Р 5-Р Реакцию проводят в толуоле в каестве растворителя. Как исходный маериал, так и продукт загрязнения неоторым количеством соответствующего -хлор-йторизомера. Т а ц а Х ингиби- рования Дозировка,мг/кг,4-ХлорФенокси) - 32метил Н 32 32 Н 2-Тиенил2-Тиенил2-Тенил2-Тенил2-Тенил2-Тенил2-ТенилЦиклогексилИзопропилЦиклопропилФеноксиметилФе ,:он симе тил Феноксиметил МетилЦиклогексил Лродолжение табл,Ь Дозировка, 7. ингибимг/кг рования3,2 3,2 47 32 2-Фурил 10 25 3,2 2-Фурии2-Тиеннл2-Тиенил 59 46 10 2-Тиенил 3,2 50 32 40 10 22 3,2 32 3,2 33 60 32 46 10 3,2 51 32 47 10 33 3,2 32 42 10 19 3,2 38 10 19 3,232 52 28 10 Изопропил 20 3,2 Изопропил2-Тиенил 2-Тиенил 2-Тиенил 32 38 10 22 3,2 32 43 10 ЦиклогексилМетил2-Фурил Феноксиметил Феноксиметил феноксиметил 2-Тенил2-Текил2-ТекилИзопропилИзопропилИзопропилЦиклогексилЦиклогексил Циклогексил Метил Фенил 4-Хлорфенил 4-Толил 2-Тиенил 2-Тиенил 2-иенил Бицикло (2, 2, 1) -гептан-ил Бицикло(2,2,1)гептан-ил Бицикло (2, 2, 1) -гептан-ил Бензил1-Фенилэтил1-Фенилэтил1-ФенилэтилФеноксиметил2-Фурил Продолжение табл. 6 Дозировка, % ингибимг/кг рованияС и НэС 1 ИОНайдено, Е: С 52,08; Н 3,63; И 11, 04.П р и м е р 4. В результате реакций соответствующих 2-оксиндол-карбоксамидов с активированными производными требуемой карбоновой кислоты формулы К -СО-ОН в основном согласно вышеизложенному в примере 1 или примере 3 получают соединения, приведенные в табл. 2.П р и м е р 5, В результате реакции 2-теноилхлоридаи 2-фуроилхлорида с 5,6-метилендиокси-оксиндол-карбоксамидом в соответствии с процедурой примера 1 получают соединения:5,6-метилендиокси-Э-(2-теноил)-2- оксиндол-карбоксамид с т.пл. 215- 217 С (с разложением);5,6-метилендиокси-З-(2-фуроил)-2- оксиндол-карбоксамида с т,пл. 234- 235 С (с разложением),П р и м е р 6. В результате реакции соответствующего хлорангидрида кислоты с требуемым 2-оксиндол-карбоксамидом согласно процедуре примера 1 могут быть получены соединения, приведенные в табл. 3.П р и м е р . 5-Хлор-(2-теноил)-2-оксиндол-карбоксамид.В перемешиваемый шлам 429,9 г (2,04 моль) 5-хлор в -оксиндол-карбоксамида в 4 л И,И-диметилформамида добавляют 547,9 г (4,48 моль) 4-(И,И- диметиламино)пиридина, а затем смесьоохлаждают до 8 С. В эту смесь при перемешивании добавляют раствор 328 г (2,23 моль) теноилхлорида в 800 мл И,И-диметилформамида в течение 30 мин, причем температуру поддерживают в интервале 8-15 С. Перемешивание продолжают в течение 30 мин, а затем реакционную смесь выливают при перемешивании в смесь 510 мл концентрированной соляной кислоты с 12 л воды. Перемешивание далее продолжают в течение 2 ч, после чего твердый материал собирают фильтрованием, промывают вначале водой, а затем метанолом.Твердый материал высушивают с получением 675,6 г указанного соединения,Часть (673,5 г, 2, 1 моль) указанного соединения добавляют в 13 л метанола и смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником. В перемешиваемую смесь далее добавляют 136 г (2,22 моль) этаноламина. Готовый раствор охлаждают доо50 С, добавляют в него 65 г обесцвечивающего угля, после чего растворповторно нагревают до температурыкипения с обратным холодильником ивыдерживают в этих условиях в течение 1 ч. Горячий раствор профильтровывают через продукт "сьюперсел"10 (диатомовая земля) и фильтрат охлажодают до 40 С. В фильтрат добавляютпостепенно в течение 30 мин 392 млконцентрированной соляной кислоты.Эту смесь охлаждают до 20-23 С, пе 15 ремешивают в течение 30 мин, послечего твердый материал собирают фильтрованием и,промывают метанолом. Твердьд материал высушивают, в результате чего получают 589 г указанного20 соединения с т,пл. 229-231,5 С (сФразложением).П р и м е р 8. Этаноламиноваясоль 5-хлор-(2-теноил)-2-оксиндол 1-карбоксамида,2 Б Шлам 321 мг (1,0 ммоль) 5-хлор(2-теноил)-2-оксиндол-карбоксамидав 25-3 Д мл диизопропилового спиртанагревают до температуры кипения, после чего добавляют в него раствор30 67 мг этаноламина в 1 мл диизопропилового спирта. В результате получаютв течение 2-3 мин желтый раствор.Этот раствор упаривают до обьема 1213 мл, после чего ему дают остыть.З 5 Полученный твердый материал выделяютфильтрованием, в результате чего ввиде желтых кристаллов получают255 мг указанной соли с т.пл. 165,5167 С (со слабым разложением),40 Вычислено, 7.: С 50,32; Н 4,22;И 11, Од.СН,.6 С 1 и,о, я.Найдено, 7: С 50,52; Н 4,44;И 10,88.45 П Р и м е р 9. Натриевая соль5-хлор-(2-теноил)-2-оксиндолкарбоксамида.Часть А. В перемешиваемый шлам20 г (62,4 ммоль) 5-хлор-(2-тено 5 О ил)-2-оксиндол-карбоксамида в400 мл метанола по каплям при комнатной температуре добавляют 4,14 мл(68,6 ммоль) этаноламина. В приготов"ленный таким образом раствор добав 55 ляют раствор (6,74 г, 124,7 ммоль)метоксида натрия в метаноле. Конечную смесь нагревают до температурыприблизительно 90 С, после чего ейдают охладиться и перемешивают в те-:6-802 СНэ6-С 1 17 25 32 32 5-00 37 32 5-00 5-Яо 5-ИО 5-10 10 19 3,2 32 10 5-Ю 3,2 30 32 5-ОСН5-ОСНэ6-С 1 32 26 23 32 Циклобутил Циклопентил Циклопентил Трифторметил Циклобутил Циклобутил Циклопентил Циклопентил 2-Тиенил 1-Фенилэ тил 1-фенилэтил Феноксиметил Феноксиметил Феноксиметил Бицикло (2, 2, 1) -гептан-ил Бицикло(2,2,1)- гептан-ил Бицикло(2,2,1)гептан-ил 2-Фурил2-Фурил2-Тиенил1-фенилэтилТрифторметил2-Тиенил2-Тиенил2-ТиенилБензилБензилБензилФенилэтил2-ТиенилФенил Продолжение табл, 6 Дозировка, Ж ингибимг/кг рования5-сР 5-ОСН,5-ОСН 3 6-СР 6-СР 3 6-СР, 4-Хлорфенил Бицикло(2,2, 1)гептан-ил Трифторметил Трифторметил Трифторметил 2-Тиенил 2-Тиенил Бензил 2-Тиенил 2-Тиенил Бицикло(2,2,1)гептан-ил Трифторметил Бензил Бензил Бензил Бензил Бензил Бензил Бензил Бензил 2-Пирролил 2-Пирролил 2-Пирролил2-Пирролил 2-Пирролил 3-Фурил Продолжение табл. 6 Дозировка, 7 ингибимг/кг рования68 67 3445556 Продолжение табл. 6 3 ингибиДозировка, мг/кг х ров ания 12-Хлор-фтор- фенил Н 5-С 1 32 6-С 32 35 32 Н 3-Нитробензил 32 4-Нитробензил 32 Н фенилбутазон 10 10 32 32 Составитель В. МякушеваТехред М.Ходанич Корректор С, Шекмар Редактор Н.Киштулинец Заказ 6517/59 Тираж 370 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/520 чение ночи, Образовавшийся твердыйматериал выделяют фильтрованием ивысушивают при комнатной температурев вакууме в течение ночи в резульФ 5тате чего получают 18,12 г сырогопродукта. Зтот сырой продукт перекристаллиэовывают иэ смеси метанолас изопропанолом, в результате чегополучают 1,73 г первой порции и 1010,36 г второй порции моногидратанатриевой соли 5-хлор-(2-теноил)2-оксиндол-карбоксамида, Обе порции продукта плавятся при 236-238 С.Вычислено, %: С 46,48; Н 3,06; 15М 7,74.С 4 НС 1 МОБМа Н 0Найдено, %: 1-я порция; С 46,99;Н 2,68; М 7,98;2-я порция: С 46,71; Н 2,70;М 7,79.Остаток первой порции высушивают.В результате получают безводную натриевую соль 5-хлор-(2-теноил)-2 оксиндол-карбоксамида с т.пл. 237- 25238 С,Данные элементарного анализа дляостатка первой порции продукта.Вычислено,%: С 48,92; Н 2,64;М 8,15. 30С Нв С 1 М О БМаНайдено, %: С 48,23; Н 2,81;М 7;89.Часть В.Вперемешиваемыйшлам 20 г(62,4 ммоль) 5-хлор-(2-теноил)-2 оксиндол-карбоксамида в 400 мл метанола добавляют 4,14 мл (68,6 ммоль)этаноламина (по каплям, прикомнатной температуре). В приготовленньй таким образом прозрачный раствор 0добавляют 6,74 г порошкообразного метоксида натрия и смесь. Твердый материал, который при этом выпал в осадок, собирают фильтрованием и высушивают в глубоком вакууме в течениейчи. В результате получают полугидрат 5-хлор-(2-теноил)-2-теноил)-2 оксиндол-карбоксамида с т,пл, 238239 С.Вычислено, %: С 47,67 Н 2,85;М 7,94,С, Н С 1 М О БМа.0,5 Н ОНайдено, %: С 4 7, 72; Н 2, 73;М 7,70,П р и м е р 10, 1(алиевая соль.Б-хлор- (2-теноил)-2-оксиндол-карбоксамида,Процедуру примера 9 части В повторяют полностью, за исключением того,что вместо порошкообразного метоксицанатрия используют раствор 7,00 г гидрата окиси калия в метаноле. В рекзультате получают моногидрат калиевойсоли 5-хлор-(2-теноил)-2-оксиндол 1-карбоксамида с т.пл. 214-216 С.Вычислено, %: С 44,30; Н 2,93;М 7,41.С, НС 1 М О БК Н ОНайдено, %: С 44,29; Н 2,67;М 7,22.П р и м е р 11, Аммониевая соль5-хлор-(2-теноил)оксиндол-карбоксамида.Указанную соль получают в основномв соответствии с процедурой примера9 части В с использованием растворааммиака в метаноле вместо порошкообраэного метоксида натрия. В результате получают безводную соль с т.пл.203-204 С.Вычислено, %: С 49,64; Н 3,86;М 12,41.СНбс 1 МБО МННайдено, %: С 49, 75; Н 3, 53;М 12,20,П р и м е р 12. 2-Оксиндол-карбоксамид.В раствор 194 мг (1,0 ммоль) 2-(2 уреидофенил)-уксусной кислоты в 4 млтрифторуксусной кислоты добавляют630 мг (3,0 ммоль) трифторуксусногоангидрида и затем смесь выдерживаютпри температуре кипения с обратнымхолодильником в течение примерно 1 ч.Далее реакционную смесь охлаждают ивыпариванием в вакууме удаляют из неерастворитель. Остаток растворяют в5-8 мл насьпценного раствор бикарбоната натрия, а материал, который выпадает из раствора в осадок, собираютфильтрованием. Полученный таким образом твердый материал перекристаллизовывают из этанола с получением 61 мгсоединения в виде бесцветных кристаллов с т.пл, 179-180 С (со слабым разложением).Вычислено, %; С 61,36; Н 4,58;М 15,91.С, НМ,О,Наидено, %: С 61,40; Н 4,80;15 ф 77П р и м е р 13. 5-Хлор-оксиндол 1-кар бок самид,Циклизация 4,78 г (0,021 моль),2(5-хлор-г-уреидофенил)-уксусной кислоты совместно с 8,0 г (0,063 моль)трифторуксусного ангидрида в 75 млтрифторуксусной кислоты в соответствии с процедурой примера 12 и последующая перекристаллиэация сырого продукта из ацетонитрила позволяет получить 80 мгосоединения с т.пл, 211 С (с разложением) .Вычислено, 7.: С 51,32; Н 3,52; И 13,30.Н С 11 О 10Найдено, 7: С 51,37; Н 3,37; Я 13,53.П р и м е р 14, 2-Оксиндол- карбоксамид.1,20 г (8,4 ммоль) хлорсульфонил изоцианата добавляют в смесь 0,94 (7,1,ммоль) 2-оксиндола с 30 мл диэтилового эфира и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Затем диэтиловый эфир удаляют 20 в вакууме и остаток обрабатывают 10 мл воды и 10 мл 1 н раствора соляной кислоты. Далее добавляют 25 мл этилацетата и смесь перемешивают в течение 1 ч. Отделяют этилаце татную Фазу, промывают ее одной 50- миллилитровой порцией 1 н. соляной кислоты, 2 порциями по 100 мл рассола и высушивают над сульфатом магния. В результате концентрирования получа ют 0,97 г (777-ный выход) сырого продукта, Перекристаллизация йз этанола позволяет получить 0,18 г продукта с т,пл, 177-179 С.П р и м е р 15, 2-Оксиндол-карбоксамид.В перемешиваемую смесь 5,86 г (44,0 ммоль) 2-оксиндола с 160 мл сухого толуола добавляют 7,47 г (52,8 ммоль) хлорсульфонилизоцианата. 40 Немедленно начинает выделяться хлористый водород. Эту смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 15 мин, после чего ее охлаждают до комнатной 45 температуры. В охлажденную смесь добавляют 50 мл воды (вначале выделяет- ся некоторое количество хлористого водорода), после чего эту смесь перемешивают в течение 1,5 ч, Твердый 50 продукт, который при этом выпадает в осадок, собирают Фильтрованием и высушивают (4,10 г). Фильтрат подвергают экстракционной обработке 100 мл этилацетата, а полученный экстракт промы вают 2 порциями по 100 мл рассола и высушивают над сульфатом магния. В результате выпаривания экстракта при пониженном давлении получают 4,16 г твердого материала. Объединенные порции твердого материала перекристаллизовывают растворением в 200 мл ацетонитрила с последующим концентрированием раствора под пониженным давлением до остаточного объема примерно 75 мл, Небольшое количество аморфного материала, который отделяется, отФильтровывают, фильтрат обесцвечивают и концентрируют под пониженным давлением до остаточного объема приблизительно 50 мл, после чего в него вносят затравочный материал. В результате получают 3,0 г (387-ный вы-. ход) соединения в виде темно-красных кристаллов, которые отфильтровывают и высушиваютП р и м е р 16. 6-Фтор-.5-метил- оксиндол-карбоксамид.В соответствии с процедурой примера 15 указанное соединение получают из 1,0 г (6,0 ммоль) 6-Фтор- метил в -оксиндола и 1,03 г (7,3 ммоль) .хлорсульфонилиэоцианата в 30 мп толуола. На стадии гидролиза используют 5 мл воды, в результате чего получают 0,58 г (467-ный выход) продукта с т.пл, 200-203 С. Вычислено7 о: С 5 7, 69; Н 4,36;И 13,46.Найдено, 7: С 57,02; Н 4,41;М 12,05,Образец хлорсульфонилового промежуточного продукта перед гидролизомудаляют и подвергают масс-спектрометрическому анализу с целью точногоопределения массы, в результате чегоустановлено, что молекулярная массаСю НвИОЯС 1 составляет 307,9848.П р и м е р 17. 2-Оксиндол-карбоксамид.В шлам 13,3 г (0,10 моль) 2-оксиндола в 150 мл толуола добавляют 15,6 г(0,11 моль) хлорсульфонипизоцианата иреакционную смесь выдерживают,над паровой баней в течение 10 мин, причемпочти немедленно после образования ивыпадения осадка в течение приблизительно 3 мин образуется прозрачныйраствор. Реакционную смесь охлаждаютна ледяной бане в течение 30 мин,после чего твердый материал отфильтровывают и высушивают на воздухе.Полученный таким образом хлорсульфониловый промежуточный продукт добавляют в 240 мл смеси уксусной кислотыбО7 ХО =С-ЖН2 где Х и У: 4-СН -СН-СН; 5-СН -СН- СН; 6-СН-СН-СН-СН5-СН= СН-СН=СН, 5-0-СН-СН; 5-СН-СН-6 5-8-СН - СН; 5-0-СН=СН; 50 5 Я-СН=СН; 5-СН=СН-Б-б (цифра слева от формулы указывает на точку присоединения данного конца радикала к 2-оксиндоловому циклу, а цифра справа указывает на точку присоединения пра лого конца радикала к 2-оксиндоловому кольцу) .П р и м е р 21. 6-Метилтио- оксиндол-карбоксамид. 9 14455 с водой в соотношении 2:.1 и полученный шлам выдерживают на водяной бане в течение 10 мин. Далее его охлаждают на бане со льдом, а не совсем белый твердый материал, который образовывается,отфильтровывают и высушиваютО на воздухе. В результате концентрации маточного раствора до вязкой массы и ее фильтрования получают дополнитель но 1,2 г продукта. Объединенный твердый материал перекристаллизовывают приблизительно из 250 мл этанола с получением 11,48 г (657-ный выход) продукта, 15П р и м е р18. Замещенные 2- оксиндол-карбоксамщы.Реакцией соответствующих 2-оксиндолов с хлорсульфонилиэоцианатом с последующим гидролизом в соответствии 20 с процедурой примера 17 получают нижеследующие соединения, приведенные в табл. 4,П р и м е р 19. 5,6-Метилендиокси-оксиндол-карбоксамид. 265,6-Метилендиокси-оксиндол- карбоксамид получают реакцией 5,6-метилендиокси-оксиндола с хлорсульфонилизоцианатом с последующим гидролизом в соответствии с процедурой 30 примера 17. После перекристаллизации из уксусной кислоты получают продукт с т.пл, 237-238 С (с разложением).П р и м е р 20. Реакцией соответствующих 2-оксиндолов схлорсульфонилизоцианатом с последующим гидролизом в соответствии с процедурой примера 17 можйо получить трициклические соединения: 40 56 10При 5-10 С 5,66 г (0,04 моль) хлорсульфонилизоцианата добавляют в шлам6,0 г (О, 033 моль) 6-метилтио-оксиндола в 60 мл ацетонитрила. Эту реакционную смесь перемешивают в течение1 ч. Затем добавляют 100 мл воды иперемешивание продолжают в течение10 мин. Водный раствор подвергаютэкстракционной обработке 600 мл этилацетата, после чего экстракт промывают последовательно водой и рассолом,высушивают над сульфатом магния и выпаривают под пониженным давлением сполучением серого твердого материала,который перекристаллизовывают изацетонитрила с получением 3,0 г продукта. Дополнительно .0,71 г продуктаполучают из маточного раствора, вследствие чего в общей сложности получают3,71 г (выход 50,67) продукта с т.пл.176-179 С,П р и м е р 22. 5,6-Диметокси- оксиндол-карбоксамид.В соответствии с процедурой примера 21 указанное соединение получают с использованием 8,0 г (0,042 моль) 5,6-диметокси-оксиндола, 7,08 г (0,05 моль) изоцианата и 75 мл ацето" нитрила. Сырой продукт, полученный после выпаривания этилацетатного экстракта, перекристаллизовывают из смеси ацетонитрила с уксусной кислотой в соотношении 1:1, в результате чего выделяют 6,02 г (607-ный выход) соединения с т.пл. 206,5-209 С.П р и м е р 23. 6-Трифторметил- оксиндол-карбоксамид.В шлам 8,0 г (0,04 моль) 6-трифторметил-оксиндола в 80 мл ацетонитрила добавляют 6,65 г (0,047 моль) хлорсульфонилизопианата и смесь перемешивают в течение 45 мин. Далее добавляют 100 мл воды и водную смесь перемешивают в течение 1 ч, Осадок, который при этом. образовывается, отфильтровывают и перекристаллизовывают из ацетонитрила, в результате чего получают 0,92 г продукта. Экстракционная обработка Фильтрата водной реакционной смеси 300 мл этилацетата с последующей сушкой экстракта над сульфатом магния и затем выпариванием под пониженным давлением позволяет получить дополнительное количество продукта. Перекристаллизация из ацетонитрила дает дополнительно 2,2 г продукта.1 14455Дополнительно 1,85 г продукта выделяют совмещением маточных растворовпосле перекристаллизаций из ацетонитрила и их концентрированием под пони 5женным давлением. В результате этого вобщей сложности получают 4,97 г(517.-ный выход) продукта с т.пл.207,5-210 С.П р и м е р 24. Повторением процедуры примера 23, но с использованием соответствующих замещенных 2-оксиндолов получают соединения, приведенные в табл. 5.П р и м е р 25, 6-фенил-оксиндол-карбоксамиц,К 4,5 г (21,5 ммоль) 6-фенилоксикдола в смеси 100 мл толуола с25 мл тетрагидрофурана при перемешивании и 5 С добавляют 2,2 мл 20(25,8 ммоль) хлорсульфонилизоцианата,Перемешивание продолжают в течениео1 ч при 0-5 С, а затем добавляют всмесь 100 мл воды. Твердый материалвыделяют фильтрованием и добавляют 25его в смесь 40 мл ледяной уксуснойкислоты с 80 мл воды. Образовавшуюо.:ся смесь выдерживают при 100 С в течение 1 ч, охлаждают и профильтровывают. Остаток высушивают с получением 303,1 г соединения с т.пл. 188-189 С.П р и м е р 26. 5-Бензоилоксиндол-карбоксамид.Смесь 10,1 г (42 ммоль) 5-бенэоил 2-оксиндола, 4,4 мл (51 ммоль) хлор- З 5сульфонилизоцианата и 300 мл тетрагидрофурана перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч, послечего растворитель выпаривают в вакууме. Остаток добавляют к 150 мл ледяной уксусной кислоты и 300 мл воды,после чего конечную смесь выдерживают при температуре кипения с обратнымхолодильником в течение 2 ч. Далеереакционную смесь охлаждают и верхний 45.слой жидкости удаляют декантацией.Остаточный смолоподобный материал растирают в ацетонитриле с получениемтвердого продукта, который выделяютфильтрованием, после чего его перекристаллиэовывают из смеси н-пропанола с ацетонитрилом в соотношении 1:1.В результате получают 4,1 г соединения в виде твердого вещества с т.пл.210-211 С.о55П р и м е р 27. В результате ре-акции 5-ацетил-оксиндола и 5-(2 теноил)-2-оксиндола с хлорсульфонилизоцианатом с последующим гидролизом 56 12водным раствором уксусной кислоты восновном согласно процедуре примера26 получают соответственно соединения: 5 - ацетил-оксиндол-карбокаамида (343-ный выход) с т.пл. 200 С(с разложением) (из смеси метанолас СНСИ); 5-(2.-тиенил)-2-оксиндолкарбоксамид (51 Е-ный выход) с т,пл.о200 С (с разложением) из смеси метанола с СН СМ.П р и м е р 28, 5-Ацетамидооксиндол-карбоксамид.Шлам 0,5 г (2,6 ммоль) 5-аминооксиндол-карбоксамида и 0,35 г 4(Н,М-диметиламино)пиридина перемешивают при 10 С, а затем в него добавляют 0,20 мл (2,8 ммоль) ацетилхлорида. Перемешивание продолжают в течеоние 20 мин при температуре -10 С ипри комнатной температуре в течение15 мин, после чего добавляют 20 мл1 н. раствора соляной кислоты.Твердый материал отделяют фильтрованиеми высушивают, получив 0,20 г продукта в виде твердого соединения, окрашенного в кремовый цвет.С использованием бутаноилхлоридавместо ацетилхлорида при осуществлении вьппеописанной процедуры можнополучить 5-бутанамидо-оксиндолкарбоксамид.П р и м е р 29. 5-Бензамицооксиндол-карбоксамид.В результате ацетилирования 5-амико-оксиндол-карбоксамида хлористым бензоилом в основном в соответствии с процедурой примера 28 с дос".:тижением 907.-ного выхода в виде окрашенного в кремовый цвет твердого продукта получают соединение с т.пл.223226 С.П р и м е р 30. 4-Метилсульфонил 2-оксиндол-карбоксамид.Указанное соединение получают г"окислением 2,5 г 4-метилтио-оксиндол-карбоксамида 2,4 мол. эквивалентами 3-хлорнадбензойной кислоты втетрагидрофуране при комнатной темпе-ратуре в соответствии со стандартными процедурами. 0,81 г (283-ный выход) продукта выделяют в виде твердого вещества.П р и м е р 31. 6-Метилсульфонил 2-оксиндол-карбоксамид,В результате окисления 1,25 г бметилтио-оксиндол-карбоксамида2,1 мол, эквивалента З-хлорнадбензой-,ной кислоты в тетрагидрофуране прикомнатной температуре в соответствиисо стандартными процедурами получают,1,13 г указанного соединения, загрязненного соответствующим сульфоксидом.П р и м е р 32. 4-Метилсульфинил 2-оксиндол-карбоксамид.В результате окисления 1,0 г 4-метилтио-оксиндол-карбоксамида1,1 мол, эквивалента 3-хпорбензойной 10кислотой в тетрагидрофуране при темопературе приблизительно 0 С получают0,9 г указанного соединения с т.пл,198,5-200 С.Аналогичным образом окисление 6- 15метилтио-оксиндол-карбоксамида3-хлорнадбензойной .кислотой дает бметилсульфинил-оксиндол-карбоксамцц.П р и м е р 33. 3-(2-Фуроил)- 20б-хлор-оксиндол-карбоксамид.В соответствии с процедуройпримерл 21 с достижением 17%-ного выходапри использовании 0,30 г (1,2 ммоль)3-(2-фуроил)-б-фтор-оксиндола, 250,20 г (1,4 ммоль) хлорсульфонилиэоцианата, 15 мл ацетонитрила и 10 млводы получают 60 мг соединения ст.пл. 231-235 С,П р и м е р 34. 3-(2-Теноил)-5- ЗОхлор-ок синдол-кар бок с амид.В перемешиваемый шлам 15 г(5;4 ммоль) 3-(2-теноил)-5-хлороксиндола в 15 мл сухого ацетонитрила добавляют 0,52 мл (5,9 ммоль) хлор"-З 5сульфонилизоцианата и реакционнуюсмесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, Выделяют небольшую пробу смеси, профильтровывают и выпаривают в вакууме с получением небольшого образца И-хлорсульфонил-(2-теноил)-5-хлор-оксиндоло1-карбоксамида с т.пл. 166-169 С, Востальную часть реакционной смеси приперемешивании постепенно добавляют30 мл воды и перемешивание продолжаютв течение 1 ч. Затем реакционную смесьвыливают в 50 мл 1 н. раствора солянойкислоты, содержащей стружки льда, иобразовавшуюся смесь перемешивают в -Отечение 20 мин. Желтый твердый материал выделяют фильтрованием, промывают водой и диизопропиловым эфиром иперекристаллизовывают из ледяной ук"сусной кислоты, получив 200 мг первойпорции укаэанного соединения с т,пл.213-215 С. Маточные растворы, из которых выделяют первую порцию, позволяют высадить в осадок дополнительное количество желтого твердого продукта. Этот твердый продукт выделяют фильтрованием с получением 470 мг второй порции соединения. Вторую порцию перекристаллизовывают из ледяной уксусной кислоты и объединяют с первой порцией, после чего перекристаллизовывают из ледяной уксусной кислоты. В результате получают 280 мг соединения с т.пл, 232-234 С.Примеры получения.П р и м е р 35. 2-(2-Уреидофенил)- уксусная кислота.Шлам 2,9 г (0,01 моль) И-циклогексилкарбонил-оксиндол-карбоксамида в 50 мл 1 н,раствора гидрата окиси калия перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 30 мин, причем за этот период време" ни твердый материал переходит в раствор. На данном этапе реакционную смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой с одновременнь 1 м охлаждением льдом, после чего ее подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Экстракты промывают насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме с получением масло- подобного твердого материала. Этот маслоподобный твердый материал промывают диизопропиловым эфирома затем перекристаллизовывают из этанола с получением 70 мг соединения, температура которого составляет 174,5 С (с разложением)Вычислено, %: С 55,66; Н 5,19, Б 14,43.С 1 Но 0 зНайдено, %: С 55,37; Н 5,33; Ы 14,38,П р и м е р 36. 2-(5-Хлор-уреидофенил)-уксусная кислота.Указанное соединение получают с достижением 43%-ного выхода гидролизом Г-иэобутирил-хлор, -2-оксиндол- карбоксамида 1 н. раствором гидрата окиси калия в основном в соответствии с процедурой примера 35. После завершения гидролиза реакционную смесь подкисляют и продукт выпадает в осадок. Его выделяют фильтрованием и перекристаллизовывают из этанола, в результате чего указанное соединение получают в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 187,5 С (с разложением).Вычислено, %: С 4728, Н 3,97; И 12,26.С Н С 1 ИОНайдено, Е: С 47, 11; Н 3,98;Я 12,20.П р и м е р 37. И-Циклогексилкарбонил-оксиндол-карбоксамид.В перемешиваемый шлам 20,0 г (0,15 моль) 2-оксиндола в 150 мл толуола добавляют 29,6 г (0,19 моль) циклогексилкарбонилизоцианата. Эту смесь выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение приблизительно 30 мин, а за-. тем ее охлаждают до комнатной темпе" ратуры. Твердый материал выделяют фильтрованием, после чего его перекристаллизовывают из этанола, В ре зультате в виде легких бесцветныхIкристаллов получают 26,5 г соединения с т.пл. 144,5-145,5 С.Вычислено, 7: С 67,11; Н 6,34; И 9,79.СН,Н,О,Найдено, 7: С 67,00; Н 6,36;И 9,77.П р и м е р 38. И-Изобутирил- хлор-оксиндол-карбокеамид.В шлам 8,38 г (0,05 моль) 5-хлор-оксиндола в 250 мл толуола добавляют 6,79 г (0,06 моль) изобутирилизоцианата и реакционную смесь выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в,течение 5,5 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и небольшое количество нерастворимого материала удаляют фильтрованием, после чего выпариванием в вакууме удаляют растворитель. Остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила (с помощью обесцвечивающего угля), после чего перекристаллизовывают из этанола, в результате чего в виде розовых кристаллов получают 3,23 г соединения с т.пл 139-141 С.Вычислено, 7.: С 55,62; Н 4,67;Н 9,98.СИНИ С 1 МХОЗНайдено, Ж: С 55,53; Н 4,48; Б 9,97.П р и м е р 39. 5-Хлор-оксиндолеВ перемешиваемый шлам 100 г (0,55 моль) 5-хлоризатина в 930 мл этанола добавляют 40 мл (0,826 моль) гидразингидрата, в результате чего образовывается красный раствор. Этот раствор выдерживают при температуреАналогичным путем обработкой гид разингидратом, а затем этоксидом натрия в этаноле проводят конверсию 5 метилизаолова в 5-метил-оксиндол.Температура плавления продукта сосотавляет 173-174 С.45.П р и м е р 40. 4 5-Диметипфоксиндол и 5,6-диметил-оксиндол.Реакцией с хлоральгидратом игидроксиламином проводят конверсию3,4-диметиланилина в 3,4-диметилизонитрозоацетанилид.Далее 3,4-диметил-,.изонитрозоацетанилид циклизуют серной кислотой в соответствии с методом Бейкера и др получая 4,5-диметилизатин с т.пл. 225-226 С и 5,6 одиметилизатин с т.пл, 217-218 С,Обработкой гщразингидратом, а за 1тем этоксипом натрия в этаноле в ос-новном в соответствии с процедуройпримера получения 5 проводят конвер 5 10 15 20 25 30 35 кипения с обратным холодильником в течение 3,5 ч, после чего появляется осадок. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, а затем осадбк отделяют фильтрованием, что позволяет в виде желтого твердого материала получить 5-хлор-гидразоно-оксиндола, который высушивают в вакуумной сушилке. Вес сухого вещества составляет 105,4 гЗатем отдельными порциями в течение 10 мин это высушенное твердое вещество добавляют в раствор 125,1 г метоксида натрия в 900 мл абсолютированного этанола. Образовавшийся раствор выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 10 мин, после чего его концентрируют в вакууме до смолоподобного твердого остатка. Этот смолоподобный твердый остаток растворяют в 400 мл воды и приготовленный таким образом водный раствор обесцвечивают активированным углем, после чего его выливают в смесь 1 л воды с 180 мл концентрированной соляной кислоты, содержащей стружки льда. В результате в осадок выпадает рыжевато-коричневое твердое вещество, которое собирают фильтрованием и тщательно промывают водой, Далее это твердое вещество высушивают и промывают диэтиловым эфиром. Наконец его перекристаллизовывают из этанола, получая 48,9 г соединения с т,пл. 193-195 С (с разложением).