Способ получения производных 6-алинопенициллановой кислоты или их солей — SU 206439 (original) (raw)
206439 ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских цизлистических Республик ависимый от патента Лз 12 ц, 6/01 12 р, 40 057 23-4 аявлено 24 Х 1.1964 (Мприсоединением заявриоритет ЪПК С 07 с С 07 с 1омитет по делам УДК 789,61: 66(088,8) Опубликовано 02.Х 1.1967. Бюллетень М Дата опубликования описания 6.11.1968 изобретений и открытипри Совете МинистровСССР Авторыизобретени Иностранцы, Маркус Циммермаи Андре Ганье(Швейцария)И, Р. Гейги А Франц Хефлиге Петер ма Г.( Ш вей цари Заявитель ностранная фирма СПОСОБ ПОЛПЕНИЦИЛЛА ЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ МИ т найти примснеизиологически акое изобретение мож бласти получения ф соединений.-ожен способ получ пенициллановой ки ей формулы Данн ние в о тивных Пред 6-амина лей общения производных лоты или их соОХБСН - СБСО - М - НСС Н,С-СООН(СНзСиз12,-е .С 12 Нз1 ООЦСНгде Е - водород, алифатический радикал, содержащий до 4 углеродных атомов, циклоалифатичсский радикал, содержагций до 6 углсродных атомов или моноциклическнй ароматический радикал;йз - водород или алкил, содержащий до 4 углеродных атомов, который может быть связан с К в двухвалентный алифатический радикал, содержащий от 2 до 8 углеродных атомов, заключающийся в том, что 6-аминонснициллановую кислоту или ее соль вводят в реакцию с соединением общей формулы где Ег и К имеют указанные выше значе.ния, и полученную кислоту отделяют или превращают в соль известными способами.В качестве таких соединений особенно при годны галоидангидрпды, предпочтительнохлор- и бромангидриды, ангидриды и смешанные ангидриды в присутствии акцепторовкислоты, свободные кислоты в присутствии веществ, связывающих воду, а также азиды и 10 реакционно способные сложные эфиры, как,например, и-ннтрофениловый эфир, В качестве акцепторов кислоты особенно пригодны бнкарбонат и карбонат натрия или калия или едкий натр и едкое кали в водно-органической среде, а также третичные органические основания, как-то: триэтиламин илн пнрнднн в органических растворителях, например дноксанс, тетрагидрофуране, ацетоне или хлороформе; в качестве веществ, связывающих воду, можно применять, например, дициклогексилкарбодиимид. Под смешанными ангидридами кислот, имеющих общую формулу 11, подразумеваются, с одной стороны, например, смеси с низшими алкановыми кислотами, в особен ности с уксусной кислотой, а с другой стороны. смеси ангидридов с полуэфнрами угольной кислоты, например, продукты, полученные реакцией кислот, имеющих общую формулу 11, с бензнловым эфиром хлормуравьи нон кислоты, а также с паранитробензиловым,55 б 0 65 изОбутилОВым, этиловы 1 или аллилоВлм эфи. рами хлормуравьиной кислоты.Выделение продуктов реакции из водно-Органических реакционных сред осуществляют, например, подкислепием на холоду и экстрак 6-ацилаинопенициллановопсмсшивающизся с Водоп орай Соки, ворителсм.П р и м е р 1. а-Адамантил-окспуксусио кислоты.а) 16 г (75 голь) 1-бромадамапгапа, 80 мл бутилового эфира гликолевой кислоты и О коллидина кипятят с обратным холодилышком в течение 15 час. После отгонки избытка эфира гликолевой кислоты при 86 С/16 мм продукт реакции растворяют в 500 лаг эфира, промывают 500г воды, затем 500 м г 0,5 и. соляной кислоты и 500 м г воды, сушат сульфатом магния и упаривают. Остаток неочищенный бутиловый эфир сс- (адамаптил-оксн) -уксусной кислоты кипятят с обратным хо- ЛОДИЛЬНИКОМ В 500 ЛЛ ЭтаНОЛа С раетворОМ 25 г едкого патра в 50 льг воды в течение 12 час, Этанол отгоняют, остаток смешивают с 500 л,г воды, прибавляют активировапный уголь и диатозт, кипятят нскоторос время, фильтруют и охлаждают до 0"С. Фильтрат подкисляют концентрированной соляной кислотой, фильтруют, осадок промываог водой и получают 13 г неочищенной кислоты, т. пл, 120 в 1 С.После перекристаллизацпи из циклогексана получают 11 г (72% от теории) а-(адамаптил-окси) -уксусной кислоты в виде белых кристаллов с т. пл. 129 - 132 С.б) 0,97 г а-(адамаитил-окси)-уксусной кислоты и 0,7 мл триэтиламина растворяют в 12 л диоксана и 10 м,г ацетона и охлаждают до 0,5 С. К раствору добавляют по каплям 0,63 л изобутилового эфира хлормуравьииой кислоты, растворенного в 5,гл диоксана; пе. ремешивают в течение 15 мпн при 0 С и Отфильтровывают хлоргидрат триэтиламина. К фильтрату, охлажденному до 0 С, добавляют раствор 1,16 г 86,12/,-ио 1 6-аминопенициллановой кислоты в 10 л,г воды и 1 21 триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают в тсчсние 60 ин при 20 С.Затем добавляют 10 мл воды, содсржаВшсй 1 г оикароопата натрия, и дважды промывают по 25 лгл эфира. К смеси приоаВляют 20,1,г метилизобутплкстона, подкисляют 10 н. серной кислотой до р 1 2,1. При псрсмешивании большая часть продукта рса- ции переходит в виде свободной кислоты в органический слой. Слои разделяют и водпып слой дважды экстрагируют по 5 льг мст лизобтилкстона. Экстракты ОбъединяО, Иро.;ываот 5 л,г Воды и сушат су;ьфатом натрия. Раствор встряхивают с 36/-ным растворо:, бпкарбоната натрия до р 1 ВотиОго слоя 6 Л,0. Слои разделяют и органический слой встряхивают с 5,.г воды, ОбьеИненныс водные растворы промывают 25 с эфира и отГОНЯ 1 от ЭФИР ВО ВРашаОЩСМСЯ СаРгСЛС. Полученный прозра иьй, ичти бссцвст;ьп". 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 раствор натриевой соли (адамантпл-окси)- мстилпенициллина упаривают при низкой температуре в глубоком вакууме или сушат сублимацией. Продукт - белый объемистый порошок в концентрации менее 0,01 г/.л тормозит рост 5/ар/гу/Ососсиз аигеиз ХСТС 7447 (ЕпБогга/ Со/есгОп о/ /уре Си//игез Национальная коллекция тип,;чных культур, Лпглия) при испытании в агаровой среде,П р и м е р 2. а) 1,14 г а-(адамантил-окси) -пропионовой кислоты (10%-иы 1 избыток по отношению к 6-аминопенициллановой кислоте, получение аналогиио описанному в примере 1, т. пл.110 - 112 С; из бензина) растворяют в 5 г,г хлористого тионила и кипятят с обратным холодильником в течение 30 мггя. Избыток хлористого тионила отгоняют в вакууме, остаток растворяют в бензоле и упаривают. Остаток сушат в течение 1 час в глубоком вакууме, и полученный хлорангидрид кислоты применяют без дополнительной очистки для последующих реакций.б) 1,16 г 86,16/6-пой 6-аминопенициллановой кислоты растворяют в 25 мл воды, содержавшей 3 г бикарбоната натрия, и охлакдают до 0 - 5 С. К раствору добавляют по каплям полученный выше хлорангидрид кислоты в 20 ми ацетона, Г 1 осле добавления всего ангидрида (10 ин) удаляют ледяную баню и реакционную смесь перемешивают в течение 60 мггк при 20 С, Раствор экстрагируют эфиром 2 К 10 аг, затем прибавляют 20 .г метилизобутилкетона. Добавлением по каплям 10 н. ссрноп кислот доводя водный слой до р 1-1 2,1. Осажденная при этом свободная кислота а- (адамантил-окси) -этилпенициллина переходит в органический слой. Слои разде ляют и водный слой дважды экстрагируют по 5 мя метилизобутилкетона. Метилизобутилкетоповые растворы объединяют и промывают 5 л:.г воды. Получают щелочную соль а-(адамантил-окси)-этилпенициллина так же, это описано в примере 1. Этот продукт в концентрации 0,1 лг/,л тормозит рост 3/ар/г//ососсиз аигеиэ МСТС 7447 при испытании в агаровой среде, Пенициллин, полученный из оптичсски активной кислоты т, пл. 95 в 1 С, ао 46,8 (с 1,58; этанол), имеет свойства,26аналогичные продукту, полученному из рацсмата. Пример 3. а) Из 1,29 г а-(адамантнл- окси) -р-хсИлмасляной кислоты (10%-ны 11 избыток по отношению к 6-аминопенициллановой кислоте, получение аналогично примеру 1, а, т. пл, 96 - 98 С), получают хлорангидрид кислоты тем гке способом, что и в примере 2.б) 1,16 г 86,1%-1 Ой 6-аминопенициллановой кислоты суспендируют в 30 л,г безводного хлороформа и 2,и,г триэтпламина и перемен 1:ьаОт в тс;снпе 30 гггг. Раствор фильтруот, ф,льрат охлаждают до 0 С, добавляют в т:- :снпс 5 лггч по каплям хлорангидрид кислоты, растворенный в 10 льг хлороформа, и перемешивают в течение 1 час при 20 С,50025003 5005аспасия есду сасйе ИСТС 8340 Штамм Йартсугососсие Лисеиеуеиду 3 аигеиедесду 1 - 10 0,1 - 1 10 0,1 концентрация в мг/мл Прозрачный светло-желтый раствор упаривают во вращающемся испарителе (температура водяной бани 25 С и остаток переносят в 30 лсл воды и 50 мл метилизобутилкетона. Смесь подкисляют 10 н, серной кислотой при персмешивации до рН 2,1 и разделяют слои,Водный слой экстрагируют 5 мл метилизобутцлкетона, встряхивают с ЗО 4-ным раствором карбоната натрия ц получают на- риевую соль а-(адамантил-окси)-изобутилВ инфракрасном спектре (бромистый калий) этого вещества наблюдается интенсивная полоса при 5,65 лк, характерная для лактамового кольца.Если вместо 1,29 г рацемической а-(адамантил-окси) +метилмасляной кислоты взять по разному количеству каждого из антиподов, получают оптически чистые а-(адамантил- окси) -изобутилпенициллины.П р и м е р 4. Х-этилпиперидиновую соль а-(адамантил - 1-окси) - изобутилпепициллина можно получать, например, следующим образом: 300 мг натриевой соли а-(адамантил- окси) -изобутилпенициллина растворяют в 10 лсл воды и прибавляют 40 лсл эфира. Смесь охлаждают на льду и подкисляют при перемешивании до рН 2,1. Слои разделяют и водный слой экстрагируют 5 лсл эфира. Объединенные эфирные экстракты промывают дважды по 3 лл воды и сушат сульфатом натрия. Раствор охлаждают до температуры от - 15 до - 20 С и добавляют раствор 70 лсг Х-этилпиперидина в 3 мл эфира. М-этилпиперидиновую соль отделяют центрифугированием от маточного раствора и растворяют в диоксане. Диоксан отгоняют при низкой температуре в глубоком вакууме и получают белый гигроскопичный порошок. Во время испытаний в пробирке этот продукт обнаружил такую же активность, как соответствующая натриевая соль (см. пример 3).П р и м е р 5. 1-Фенилпропил-(2) -аммониеную соль а- (адамантил-окси) -изобутилпецнциллина можно легко получить в чистом виде следующим способом.300 мг натриевой соли а-(адамантил-окси)-пенициллина растворяют в 3 лсл воды и охлаждают на ледяной бане. Добавляют по каплям раствор 115 мг хлоргидрата 1-фенилпроцил-(2)-амина в 3 лсл воды, Сразу образуется хлопьевидный белый осадок, который выдслгпот центрифугировацием цли быстрым отсасыванием маточного раствора, растворяют в абсолютном бецзоле и раствор сушат сублимацией. Белый порошок, образующийся црц пенициллина так, как это описано ре 2. Продукт - белый аморфный обладает согласно микроанализу и рическому тцтрованию чистотой в 5При испытании в агаровой среде этот продукт показал следующие минимальные задерживающие концентрации против 51 арйд 1 ососсссэ (Й - высокая сопротивляемость, г - слабая сопротивляемость, Сг - чувствительность к пенициллину С): этом с почти количественным выходом, обладает умереннои растворимостью в воде, но легко растворяется в органических растворителях. Этот продукт отличается такой же эффективностью (при опытах в пробирке), как и соответствующая натрцевая соль (см. пример 3).20 П р и м е р 6, Способом, аналогичным процессам, описанным в примерах 1 - 3, можно из соответствующих цсходных веществ получать следующие пенициллины:а- (адама нтил-окси) -пропилпенициллцц 25 а-(адамантил -1- окси) - изопропилпенцциллина-(адамантил-окси)-амилпенициллин а-(адамантцл-окси)-изоамцлпенцццллцц а - (адаз 1 ант ил-окси) - циклопентилметил пенициллина-(адамантцл-окси)-бензилпенцццллин а-(адамантил-оксц) - втор-бутилпенцциллина-(адамантцл-окси)-бутцлпеццццллин 35 а - (адамантил-окси) - парахлорбензилпсниццллпн, а также1-(адамантцл-окси) - циклопентил-пенициллин.В инфракрасном спектре всех этих соедице ний наблюдастся интенсивная полоса прц5,62 - 6,65 мк (бромистый калий).Для всех полученных пенициллинов минимальная концентрация, тормозящая рост Ыарlгу 1 ососссся асссесс МСТС 7447, составляет, 45 при испытаниях в пробирке, около 0,1 г/лс.гили меньше. Предмет цзооретеццяСпособ получения производных 6-амцнопе 50 нициллацовоц кцслоть 1 илц их солей общейФОРМУ,1 Ы55СС Сб м 1 т 4 с 1 С 11 СНЗ3 р сОМ - СнСООН:-" Х " .СН .2 2р р СоставительРедактор М. Старосельская Техред Л. А, Камышникова Корректоры; Е. Ф. ПолиоиоваД, 4 уиаева Заказ 4587,9 Тирагк 535 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений 1 открытий при Совете Министров СССРМосква, Центр, пр. Серова, д 4 Типография, пр. Сапунова, 2 где Й 1 -- водород, алифатический радикал,содержащий до 4 сглсродных атоз 1 ов, циклоалифатичсский радикал, содержащий до 6 углеродных атомов или моноцикличсский ароматический радикал;Ь - водород или алкил, содержащий до4 углеродных атомов, который может быть также связан с Гт вдвухвалентный алифатический радикал, содержащий от 2 до 8 углсродных атомов, от,тиитоии 11 см тсм, что 6-аминопеницилланову 1 о кислоту или сс соль подвергают взаимодействию с соединением оби;ей формулы 10где Й 1 н Е имеют указапп 11 е выше значения, и полученную при этом кислоту отделяют или переводят в со.1 ь 1 звсстнымн способв 1 мн.
Способ получения производных 6-алинопенициллановой кислоты или их солей