440830 — SU 440830 (original) (raw)
Всесоиззиая ,о-т . че и О ПИ;,ИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических Республик(22) Заявлено 05,05,71 (21) 1653811/23-4 (32) Приоритет 05.05.70 (31) Р 2023122,5 (33) ФРГОпубликовано 25,08.74, Бюллетень31 Дата опубликования описания 05,03.75 Государстееииыи комитет Совета Министров СССР 53) 547,689,6,07(088,8) елам изобретений и открыти 2) Авторы изобретения Иностранцы анс-Детлеф Берндт и Рудольф Вихе(71) Заявитель гостранная фирк Шеринг АГ54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗ ЫХ ПРЕГНА особуа на ос спользу инилсте дающие лучения ове стемых для оидов в ценными сяксп го ряд ов, и 17 а-этобла-окси- 17-окси- соединеи и амилучения 17 гидратации д влиянием из окиси рт и кислоты. 10 где К -ную группу К 2 - угл кал,заключае 15 нилстероидОднако по известному способу прегнановыестероиды получают с довольно низким выходом, не превышающим 30 40%,Цель предлагаемого способа - увеличениевыхода целевого продукта;Способ основан на реащии получения сульфитных эфиров из тионилхлорида и стероидных спиртов, содержащих этинильную группу,с последующим превращением сульфитныхэфиров 17 р-оксиа-этинилстероидов в,производные прегнана.Сущность предложенного способа получения производных прегнана общей частичнойформулы 1 тся в том, что 1общей частичной ф-С=СН где К, - переводят 5 в присутствобщей части имеет указанное зн посредством хлор ии основания в сул чной формулы 3аченне,истого тионила фитные эфиры Изобретение относит стероидов прегнаново роидсульфитных эфир превращения 17 р-окси прегнановые стероиды свойствами.Известен способ п кеточрегнанов путем 17 а-этинилстероидов п ний ртути, получаемых да и-толуолсульфоново р 1 440830 значает метильную или эти одныи или ацильныи радиС= СН в которой Р и превращаю лей двухвалент новой кислотыВ качестве могут употребл стичной форму имеет указ т последние ной ртути и в целевые с17 р-оксияться соед лы 4 анное значение, под действием соопирта или карбооединения,7 а-этинилстероидовинения общей чаСь где К имеет указанное значение,А представляет собой группыЯ/,в которых Яз - атом водорода или метильная группа,К и Йе - атом водорода, алкильная илиацильная группа,К 5 - алкильная или ацильная группа.В качестве углеводородных радикалов Ьиспользуют преимущественно низшие алкильные радикалы с 1 - 4 атомами углерода, которые в случае необходимости могут замещаться фенильным радикалом, например Я 2 можетпредставлять собой этильный, н-пропильный,и-бутильный или бензильный остаток.В качестве ацильных радикалов К 2 применяют преимущественно радикалы карбоновыхкислот с 1 - 8 атомами углерода; формильный, ацетильный, гексаноильный или бензоильный, Для реализации способа особеннопригодны спирты - метанол, этанол или бензиловый спирт и кислоты - муравьиная и ук 5 сусная,Предлагаемый способ является двухстадийным. В первой стадии 17 р-оксиа-этинилстероид формулы 2 переводится лри помощи хлористого тионила в лрисутствии основания в10 сульфитный эфир общей формулы 3.В качестве оснований для реализации первой стадии способа применяются органические основания, используемые как основныекатализаторы для реакций этерификации с15 хлорангидридами карбоновой кислоты, Особенно подходящими основаниями являютсяпиридин, коллидин, лутидин, хинолин илихинальдин.Органическое основание может еще допол 20 нительно разбавляться органическими растворителями, например хлористым метиленом,хлороформом, этиленхлоридом, диоксаном,тетрагидрофураном, бензолом, толуолом, диметилформамидом или диметилсульфоксидом.Для получения высоких выходов сульфитных эфиров формулы 3 необходимо проводитьреакцию преимущественно при низкой температуре, например ниже 0 С. Очень хорошиевыходы сульфитного эфира лолучают, если30 реакцию проводят при температуре между- 20 и - 80 С,Во второй стадии способа сульфитные эфиры формулы 3 реагируют в присутствии солейртути (11) со спиртами или карбоновыми35 кислотами,К реаиционной смеси в качестве разбавителей можно еще дополнительно добавлятьрастворители, Подходящими растворителямиявляются, например, полярные апротонные40 растворители, как диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид, диоксанили тетрагидрофуран.В качестве ртути (П) для второй стадииспособа используются, в частности, соли рту 45 ти (11) и органических карбоновых кислот;формиат ртути или ацетат ртути, Если длявторой стадии реакции применяют карбоновые кислоты, то соли ртути можно получатьи результате осуществления реакции окиси50 ртути с применяемыми карбоновыми кислотами.Вторую стадию способа можно осуществлять при комнатной или повышенной теипературе, преимущественно при температуре ре 55 акции от 0 до 100 С. Ход реакции второй стадии способа является неожиданным. Во времяпроцесса 17 Р-гидроксильная группа и 17 абоковая цепь сульфитных эфиров формулы 3и ходе превращения претерпевают инверсию и60 образуются требуемые производные прегнанас р боковой цепью.Так как при помощи предлатаемото способаиз 17-оксоандростанов и 17-оксоэстранов можно получать легко реализуемым технически65 трехступенчатым синтезом производные прегнана, то этот способ является ценным вкладом в полный синтез соединений ряда прегнана.П р и м е р 1. 40 г 1 р-оксиа-этинил- андростен-она растворяют в 400 мл хлористого метилена и 1500 мл пиридина. Охлаждают раствор до - 60 С и медленно прикапывают 40 мл хлористого тионила, Через 1 час лри - 60 С продукт реакции осаждают в воде и затем поглощают в хлористом метилене, Органическую фазу промывают,по очереди разбавленной соляной кислотой, водой, водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат при помощи сульфата натрия и сгущают в вакууме досуха. Остаток растирают и 1 час экстрагируют 1 л уксусного эфира при нагревании. Суспензию охлаждают, осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из этанола и получают 36 г сульфата бис- (3- оксоа-этинил-андростенр-ила) с т. пл.203 - 204 С (с разложением).Вычислено, о/о. С 75,17; Н 8,11; О 11,93, 8 4,79.Найдено, %: С 74,78; Н 8,03; О 12,26;8 4,91.УФ-:поглощение: Ег 4 32400 (метанол). Пример 2. 2 г Зр-ацетокси-метилаэтинилр, 19-циклоандростанр-ола (т. пл.140 - 142 С) растворяют в 40 мл хлористого метилена и 40 мл пиридина и разбавляют при 50 С 2 мл хлористого тионила. Через 30 мин при - 50 С осаждают продукт реакции в воде и поглощают хлористым метиленом. Раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме досуха, Остаток от упаривания подвергают хроматографированию на 100 г силикагеля и после градиентного проявления посредством гексана/25% уксусного эфира получают 1,79 г сульфита бис(Зр-ацетокси-метила-этинилр, 19-циклоандростанр-ила). После кристаллизации из гексана/ацетона соединение плавится при 178 - 179 С (с разложением),Вычислено, о : С 73,61; Н 8,09; О 14,30;5 4,08.Найдено, %: С 73,30; Н 8,13; О 14,12; Ь 4,28.УФ-поглощение: отсутствует характерная связь.Пример 3. В 50 мл абсолютного тетрагидрофурана и 250 мл пиридина растворяют 5 г 1 р-оксиа-этинил-эстрен-она и при - 60 С смешивают с 5 мл хлористого тионила. Через 1 час при -60 С продукт реакции осаждают в ледяной воде и поглощают хлори"тым метиленом. Промывают органическую разу водой, затем сушат ее над сульфатом натрия и растворитель упаривают в вакууме. Полученный остаток подвергают хроматографированию на 200 г силикагеля, После градиентного проявления посредством гексана/ 25 О/о уксусного эфира и кристаллизации из уксусного эфира получают 1,2 г сульфата бис-(3-оксоа - этинил-эстренр-ила) с т. пл, 188 - 1890 С (с разложением),5 10 15 20 25 Зо 35 40 45 50 55 60 65 Вычислено, /,: С 74,70; Н 7,85; О 12,46;5 4,99.Найдено, %: С 74,52; Н 7,82; О 12,39;5 4,88.УФ-поглощение: Его 35700 (метанол), П р и м е р 4. 20 г 1 р-окси-метилаэтинил-эстрен-она поглощают 200 мл хлористого метилена и 750 мл пиридина и раствор охлаждают до - 70 С. В течение 30 мин в него прикапывают 20 мл хлористого тионила. Через 90 мин при - 70 С продукт реакции осаждают ледяной водой и поглощают хлористым метиленом, промывают органическую фазу до очереди разбавленной соляной кислотой, водой, водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме досуха, Остаток после упаривания подвергают хроматографированию на силикагеле. После градиентного проявления посредством гексана/30% уксусного эфира получают 15 г сульфата бис-(3-оксо-метила-этинил-эстренр-ила).Кристаллизацию ведут из диизопропилового эфира/хлористого метилена; т, пл. 163 - 164 С (с разложением),После кристаллизации из этанола т. пл.156 - 157 С (с разложением).Вычислено, %: С 75,17; Н 8,11; О 11,93;5 4,79.Найдено, %: С 74,96; Н 8,29; О 12,30; Я 5,06,УФ-,поглощение: Его 26900 (метанол). П р и м е р 5. 6 г З-ацетоксиа-этинил,3,5 (10)-эстратриенр-ола смешивают с 225 мл пиридина и 60 мл хлористого метилена при - 70 С и с 6 мл хлористого тионила. Через 1 час при - 70 С продукт реакции осаждают ледяной водой, Промывают раствор по очереди разбавленной соляной кислотой, водой, водным раствором бикарбоната натрия н водой, сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме досуха. После перекристаллизации из этанола получают 3,5 г сульфита бис-(3- ацетоксиа - этинил,3,5(10) - эстратриен р-ила) с т. пл. 184 - 185 С.Вычислено, о/О. С 73,10; Н 6,97; О 15,49; Я 4,44.,Найдено, /,: С 72,93; Н 6,99; О 15,50; Б 4,68.УФ-поглощение; Ег 67 1570, Ег 75 1540 (метанол).П р и м е р 6. 670 мг сульфита бис- (3-оксо а-этинил-андростенр-ила) растворяют в 350 мл метанола и раствор при комнатной температуре смешивают с 3 мл воды и 638 мг ацетата ртути (П). Через 16 час при комнатной температуре осаждают ртуть при помощи водного раствора сульфида натрия, фильтруют образовавшийся сульфид ртути через целиты и растворяют продукт реакции в хлористом метилене. Органическую фазу трижды промывают водой, сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. После кристаллизации остатка от упаривания из гексана/аце7тона получают 525 мг 17 а-метокси-прегнен,20-диона с т. пл. 205 - 207 С.Пример 7. 3,35 г сульфита бис-(3-оксо 17 а-этинил-андростенД-ила) растворяют в 200 мл Х,Х-диметилацетамида и в 400 мл ледяной уксусной кислоты и смешивают с 3,2 г ацетата ртути (11) и 2 мл воды. Через ,16 час при комнатной температуре осаждают ртуть при помощи водного раствора сульфида натрия и отфильтровывают образовавшийся осадок сульфида ртути (11) через целиты (или устанавливают посредством водного раствора натрового щелока величину рН реакционного раствора равной 10 и связывают ртуть с комплексами). Продукт реакции поглощают хлористым метиленом и органическую фазу трижды промывают водой, сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме досуха, Остаток подвергают хроматографированию на 300 г силикагеля и получают после градиентного элюирования посредством гексана/50% уксусного эфира 1,0 г 17 аацетокси-прогестерона.После кристаллизации из гексана/ацетона т. пл. 237 - 240 С.П р и м е р 8. 50 мт желтой окиси ртути растворяют в 5 мл 85%-ной муравьиной кислоты и смешивают с 1 г сульфита бис-(Зр-ацетокси-метила-этинил-бр, 19-цикло-андростан Р-ила) в 5 мл тетратидрофурана. Через 16 час при комнатной температуре осаждают продукт реакции водой и поглощают его хлористым метиленом, Органическую фазу промывают водой и водным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха. Остаток подвергают хроматографированию на 100 г силикагеля и получают после градиентного проявления лосредством гексана/30% уксусного эфира 0,3 г 17 а-формилокси-Зр - ацетокси-,метилР, 19- циклопр епнан-она.После кристаллизации из гексана/ацетона т. пл. 225 - 229 С.П р имер 9. С 10 т 17 Р-окси-метилаэтинил-андростен-она в 100 мл хлористого метилена и 100 мл пиридина с 10 мл хлористого тионила при - 60 С поступают аналогично примеру 1. После обработки реакционной смеси и перекристаллизации из этанола получают 7,8 т сульфита бис-(3-оксо-метил 17 а-этинил-андростенр-ила).Вычислено, %: С 76,04; Н 7,83; О 11,51; Ь 4,61.Найдено, %: С 75,97; Н 7,86; О 11,28;5 4,81.УФ-поглощение: Е, 33900 (метанол).Пример 10. 1,1 г сульфита бис-(3-оксо 17 а-этинил-эстренр-ила) смешивают с 20 мл бензилового спирта, 2,1 г ацетата рту 8ти (П) и 8 мл воды и нагревают в атмосфереазота 1 в течение 20 час до 30 С,После обработки реакционной смеси (какописано в примере 7) получают 17 а-бензил 5 19-нор-прегнен,20-дион, беоцветное масло,Еюо 15200.П р и м е р 11. 0,63 т бис- (3-оксоа-этинил 4-эстренД-ил) -сульфита смешивают с 10 млуксусного ангидрида, 30 мл муравьиной кис 10 лоты и 30 мл диметилформамида и смесь охлаждают до +10 С. Затем добавляют к реакционной смеси 500 мг ацетата ртути (11),перемешивают ее 3 час при +10 С.После обработки реакционной смеси (как15 описано в примере 8) получают 400 мт 17 аформилокси-нор- прегнен,20-диона ст, пл, 195 - 197 С,Предмет изобретения20 Способ получения производных прегнана общей частичной формулы 1 1 На.0 а, (11 25 30 где Я обозначает метильную или этильнуюгруппу,К - углеводородный или ацильный радикал, отл и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта, 17 р-окси 17 а-этинилстероид общей частичной формулы 2 ОН С в = СН (М где К 1 имеет указанное значение, проводят посредством хлористого тиони рисутствии основания в сульфитные эф бщей частичной формулы 3 в ы в которои К 1 имеет указанное значение, и превращают последние под действием солей двухвалентной ртути и спирта или карбоновой кислоты в целевые соединения.