Способ получения производных халькона — SU 656500 (original) (raw)
(Ы) и. Кл,С 07 С 49/20 С 07 С 49/84 3 О.1 О 19.О 1 3) Япони 3;4 осукарственный иомит ссср по делам изобретений и открытийтень 13 05,0479 публиковано 050 юлле Да тубликования описан Иностранцы азуаки Киогоку, Кацуо Х Екомори и Теруя Саяма, Си Иностранная фирмаТаисе Фармасьютикал Ко,(Япония) 71) Заявите уппаексий форде К изб руппы 4 водородс Оксиг лкил, алкокси, ацил 2 - 2 - группа общ2 Изобретение относится к получениюновых производных халькона, обладающих фармакологической активностью,Известны некоторые производныехалькона, обладающие фармакологической активностью против язвы желудка,-6-метокси-(5-метил-иэопропенилгекс-енил)-халькон,Однако данное соединение получаютэкстракцией иэ растительного сырьяс низким выходом н невысокой чистотой по сложной методике.Целью изобретения является получение новых производных халькона,обладающих более высокой активностьюпротив язвы желудка наряду с низкойтоксичностью, простым и удобным дляпромышленного осуществления способомоснованным на известной реакции конденсации замещенного ацетофенона сзамещенным бензальдегидом в щелочныхили кислых условиях,Способ получения новых производных халькона общей формулы 1-0 Йтр-СН=С-О 1, Нл и = 1 или или группа формуль 11 а й 1= С й 41из и, что соединение заключается в общей формулы"Ф.лзгде й В 4 и 2 имеюэначейия, конденсиробщей формулыХ вышеуказанни оедннент Н ак указано выше,(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДПЫХ ХАЛЬКОв (.реде органического растворителяв присутствии щелоче( или минеральной1(ислОЕЫ при 0-100 С.Конденсацию можно проводить путемдобавления щелочи, такой, как гидро.окись натрия и гидроокись калии, илике(слоты такойкак СОляна 51 и сернаякислота, к раствору их 1 и суспее 1 зии исКОднь 1 х веществ в Оргае 1 ическом растворителе таком, как метанол, этаноли зтилацетат, и перемешивания полученной смеси при 0-100 С в течение 10нескот(ьких часов или нескольких дней.Полученные конденсаты отделяют отматочной жидкости и оч 11 щают, еслинеобходимо, при помощи перегонки, перекристаллизации или хроматографии.Полученные соединения обладаютактивностью против различных видовязвы желудка, а именно уксуснокислой язвы, аналогичной хроническойязве желудка, стрессовой язвы " Ыея иязв, вызванных введением лекарств,напреемер аспирина, стероидов и других ТЕротивовоспалительных и жаропонижающих препаратов.Целевые соединения превосходнопредотвращают и вылечивают различные 25виды экспериментальных язв желудкау крыс: лечение хронических язв желудка (уксуснокислая язва при ие 1 ъекциях уксусной кислотьц ускоряется,развитие язв и эрозий (язва Шея при 30перевязывании пилоруса, стрессоваяязва при сдавливании или опусканиил(ивотных в воду, аспириновая язвапри введении аспирина) задерживается,При введении патентуемых соединенийне наблюдается нежелательного побочного дсйестви 51 на центральную и вегетативную нервную систему.Токсичность настоящих соединенийчрезвычайно мала и при введении5 г/кг орально или 2 г/кг внутрибрю"шинно мышам и крысам не наблюдаетсясмертных случаев в течение 96 ч, поэтому соединения можно вводить безопасений в течение длительного вре 45мени, не наблюдая никакого побочногодействия,П р и м е р 1, К суспензии218 мг 4-(3-метил-бутенилокси) -ацетофенона и 200 мг 4"(3-метил-бутенилокси)-бензальдегида в 8 мл этанола добавляют 3 мл 50%-ного раствора ГидроОкиси кали 51 р перемешива 10 т1 ч при комнатной температуре, подкисляют разбавленной соЛяной кисЛОтой, растворитель выпаривают, остаток 55экстрагируют 3 х 30 мл эфира, экстракт промывают водой и сушат безводным сульфатом натрия, После выпариБан 151 эфира ОстатОк перегОняют пОЦ-(З-метил.2-бтенилое;си) -халькона,т.кип. 99-102 С/0,08 ммЕ т,пл. 9596 С.Вычислено, %: С 79,75; Н 7,50.О65Н,(11 дее(о, Ъ; С 79,775 Н 7,48,П р и м е р 2. К раствору 3 гсалицилового альдегида в 20 мл ацетона добавляют 4,1 г карбоната калияи 4,9 г З-метил-бутенилбромида,перемешивают 2 ч при комнатной температуре и получают 3,5 г 2-(3-метил-бутенилокси) -.бензальдегида,К раствору 3,3 г и-(3-метил-бутенилокси)-ацетофенона и 3,0 гполученного 2-(3-метил-бутенилокси)-бензальдегида в 5 мл этанола добавляют 30 мл 50"ного раствора гидроокиси калия, перемешивают 3 ч прикомнатной температуре, добавляют200 мл воды, подкисляют соляной кислотой и экстрагируют эфиром. Экстрактперегоняют под вакуумом и выделяют3,6 г 2,4-бис-(З-метил-бутенилокси)-халькона ткип, 108-110 С//0,1 мм; т,пл. 63 С.Вычислено, Ъ: С 79,75) Н 7,50.Сг НавОзНайдено, Ъ; С 79,35; Н 7,49,П р и м е р 3, К раствору 3,3 ги-(3-метил-бутенилокси)-ацетофенона и 3,0 г м-(3-метил-бутенилокси)-бензальдегица в 5 мл этаноладобавляют 30 мл 50-ного растворагидроокиси калия и перемешивают 3 чпри комнатной температуре. После до"бавления воды реакционную смесь подкисляют соляной кислотой и экстрагируют эфиром. Экстракт перегоняютпод вакуумом.и получают 3,1 г 3,4-бис-(3-метил-бутенилокси)-халькона, т.кип. 111-112 С/0,1 мм,П р и м е р 4. К суспензии260 мг 2-окси-(3-метил-бутенилокси) -ацетофенона и 219 мг 4-(3-метил"2-бутенилокси)-бензальдегидав 8 мл зтанола добавляют 3 мл 50 Вного раствора гидроокиси калия и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь подкисляютсоляной кислотой, растворитель выпариваЕот, остаток экстрагируют Зх 30 млэфира, экстракт промывают водойи сушат безводным сульфатом натрия. После выпаривания эфира остатокперегоняют под вакуумом и получают390 мг 2-.окси,4-бис-(З-метил-бу) /тенилокси)-халькона, т.кип. 109114 С/0,1 мм 1 т.пл, 87-88,5 С,Вычислено, Ъ; С 76,505 Н 7,19.С,Н,в ОНайдено, %: С 76,94; Н 7,12,П р и м е р 5, К раствору 130 мг2-метокси-(3-метил-бутенилокси)-ацетофенона и 120 мг и-(3-метил-бутенилокси) -бензальдегида в 2 млэтанола добавляют 3 мл 50-ногораствора гидроокиси калия и(перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь подкисляют разбавленной соляной кислотой, растворитель выпаривают, остаток зкстрагируют эфиром, экстракт промывают водой и сушат безводным сульфатомнатрия. После удаления эфира остаток перегоняют под вакуумом и выдесляют 130 мг 2-метокси/4-бис-(3-метил-бутенилакси)-халькана,т.гип. 117-119 С/0,09 мм,П р и м е р б, К раствору 418 мг4-окси-(3-метил-бутенил) -ацетофенона и 390 мг 4-(3-метил-бутенилакси)-бензальдегида в 2 мл зтанола добавляют 20 мл 50-наго раствора гидроакиси калия, перемешивают3 ч при комнатной температуре, добавляют воду, подкисляют до рй 2разбавленной соляной кислотой иэкстрагируют эфиром. Растворительвыпаривают, остаток пропускают черезколонку с силикагелем, элюируя смесью ацетон-гексан, и получают 310 мгс сбесцветного порошка 4-акси-(3-метил-бутенил) -4-(3-метил-бтенилокси)-халькана, т.пл, 145-147 С.П р и м е р 7. К суспензии440 мг 2,4-диокси-З-(З-метил"бутенил)-ацетофенона и 380 мг п-(3-метил-бутенилокси) -бензалъдегида в2 мл этанола добавляют 8 мл 40-ногораствора гидроокиси калия, перемешивают 72 ч при комнатной температуре,добавляют воду, подкисляют до рН 2разбавленной соляной кислотой иэкстрагируют эфиром. Растворительвыпаривают и остаток пропускают через колонку с силикагелем элюируябензолом, и получают 95 мг желтых/ сиголок 2 4-диокси-(3-метил-бутенил) -4-(3-метил-бутенилокси)-халькана, т.пг, 167-168,5 С.вычислено, : С 76/501 Н 7,19.Сю Нн 04Найдено, Ъ." С /6,53; Н 7,17.П р и м е р 8К суспензии660 мг 2,4-диокси-(З-метил-бутенил)-ацетофенона и 571 мг п-(3-метил-бутенилакси)-бензальдегида в3 мл этанола прибавляют 12 мл 40-нога раствора гидроокиси калия, перемешивают 1 ч при 60 С, поступаютдалее, как в примере 7, и получают280 мг оранжевых иголок 2,4-диоксис l-ацетофенона и 9,6 г 2-метил-(3 метил-бутенилокси)-бензальдегида в160 мл безводного этилацетата насышают хлористым водородом при 0 С иоперемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем растнорительвыпаривают на водяной бане, Послеохлаждения остаток растнаряют в эфиреи эфирный раствор промывают водой исушат безводным сульфатом натрия, затем эфир выпаривают. Остаток загружают в колонку с силикагелем и элюируют смесью ацетон-гексан, получая2,1 г 2,4-диацетоксиметил-(3 с / /-ацетофенона и 2,6 г п-(3,7-диметил,б-акстадиенилакси)-бензальдегидав 10 лл зтанола прибавляют ЗО мл50-нага раствора гидраокиси натрияи перемешивают в течение 1 ч при-метил-бутенил) -4-(3-мети/1-2-бутеннлакси)-халькона, т.кип, 130133 С/0)08 мм,П р и м е р 10. К раствору 3,1 г2-окси-д-(3-метил-бутенилокси) - -ацетафенона и 3,2 г 4-метокси- в (3-метил-бутенил) -бензальдегида н б мл этанола добавляют ЗО мл 50- -ного раствора гидраокиси калия и перемешинают 3 ч при комнатной температурес подкисляют разбанленной соляной кислотой, растворитель выпаринают, остаток экстрагируют эфирам,экстракт промывают водой и сушат безводным сульфатом натрия. После удаления эфира остаток перекристаллизовывают из смеси метанол-ацетон и получают 4,7 г желтых иголок 2-окси-метакси-(3-метил-бутенил) -4-(3-метил-бутенилакси) -халькона, т.пл, 9192 С.П р и м е р 11. К раствору 3,2 г2-метокси-(3-метил-бутенилокси) --ацетафенона и 3,4 г 2-окси-метокси-(3-метил-бутенил)-бензальдегида в 6 мл этанола прибавляют 30 мл50-ного раствора гидраокиси калияи перемешивают 3 ч при комнатной температуре, подкисляют разбанленной соляной кислотой, растворитель выпаривают, остаток экстрагипуют эфиром, экстракт промывают водой и сушат безводным сульфатом натрияПосле удаления эфира остаток перегоняют под вакуумам и получают 4,5 г 2-окси- -2,4-диметокси-З-(3-метил-бутенил) --4-(З-метил-бутенилокси)-халькона, т,кип. 131-133 С/0,09 мм.П р и м е р 12. К раствору7,6 г 2,6-диметокси-(З-метил -2- -бутенилокси)-ацетофенана и 7,0 г 4-ацетокси-(3-метил-бутенил) - -бензальдегида н 140 мл безводного этипацетата добавляют 40 мл 40-нага раствора серной кислоты и перемешивают в чее 6 ч при 0 С. Растнаритель выпаривают, к остатку добавляют воду и экстрагируют эфиром, 45 Экстракт промывают надой, сушат безводным сульфатом натрия, эФир выпаринают, остаток перегоняют пад вакуумом и получают 1,9 г 4-ацетакси,б-диметокси-(3-метил-бутенил)-с