Способ получения фенилтрифторэтиламинов или их солей — SU 791234 (original) (raw)
Союз Советских Социалистических Республик//2699403/23-0 4 (23) Приоритет 2405.77 (32) 24.05. 76 Государственный комитет СССР по делан изобретений и открытий(33) 7615601 (33) Франция Опубликовано 2312,80.Бюллетень М 47 Дата опубликования описания 2 Ы 230 ИностранцыШарль Мален, Пьер Роже и Мишель Лоби"Сьянс Юньон Э Ко." и "Сосьете Франсэз де Решерш Медикалв"(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФЕНИЛТРИФТОРЭТИЛАМИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙСпособ заключается в том, что (А-трифторметил)бензиламин подвергают взаимодействию с тиоцианатом аммония и производным алкил- илн фенилкарбоновой кислоты общей формулы Й Е"СООН,где 7 - алкил с 1-6 атомами углерода, незамещенный фенил илизамещенный галогеном или алкоксилом, где алкил с 1-6атомами углерода,полученную тиомочевину обшей формулы 1 р н-сг,4 н-с-унсо где с имеет указанные значения,гидролизуют гидроокисью щелочногометалла при комнатной температуре,выделенную тиомочевину общей формулы Щ сн-ссзми-с- нн где и - 0 или 1,или их солеи,Настоящее изобретение относится к способу получения новых производных фенилтрифторэтиламинов, замещенных имидазолином или пиримидином, обладающих гипотензивными свойствами и которые могут .найти применение в медицине.Известна реакция циклизации алкилендиаминов при действии солей алкилизотиурония на диазолы, такие как имидазолин или пиримидин 111 . Цель изобретения - способ получения новых производных фенилтрифторэтиламина, содержащих имидазолиновое 515 или пиримидиновое ядро, обладающих гипотензивными свойствами. П оставленная цель достигаетсяспособом получения фенилтрифторэтиламинов общей формулыалкилируют действием алкилгалогенида или алкилсульфата, в которых алкил , с 1-6 атомами углерода, или.алкиловЫми эфирамиарилсульфокислот, где алкил с 1-6 атомами углерода, полученную соль 5-алкилизотиурония общей формулы У где й - алкил с 1-6 атомами углерода,А - одновалентный анион галогеноводородной, серной кислоты или арилсульфокислоты, обрабатывают алкилендиамином Формулы у-(0 Н )где и имеет указанные значения, в гидроксилсодержащем растворителе, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли с минеральной или органической кислотой. Из тиоцианатов щелочных металлов обычно используют тиоцианат аммония,В качестве ацилирующего агентаиспользуют хлораигидрид кислоты, такой как бензоилхлорид или хлорангидрид замещенной бензойной кислоты.Омыление ацилтиомочевины общейФормулы 1 осуществляют гидратом окиси щелочного металла, например, гндратом окиси натрия или гидратом окиси калия;В качестве алкилирующего агентанаиболее пригоден метилиодид или диэтилсульфат,Конденсацию алкилизотиомочевиныобщей Фбрмулыи алкилендиаминаобщей Формулыосуществляют путемнагревания в растворителе с высокойточкой кипения, как например, пиридин, бутанол или изопропанол.Соединения общей формулы 1 легкопереводятся в соли действием минеральной или органической кислоты,такой как соляная, бромистоводородная, фосфорная, серная или азотная,муравьиная, уксусная,н -дипропилуксусная, винная, лимонная, малеиновая, итаконовая, бензойная, 5-тиазолкарбоновая, никотиновая, глюкозо-фосфорная, метансульфоновая, зтансульфоновая, изетионовая или бензолсульфоновая кислоты.Соединения общей Формулыи ихсоли обладают интересными фармаокологическими свойствами, в частности,гипотензивными свойствами. Соединения, получаемые по способу нас;оящего изобретения, оказывают лишь слабое действие на ЦНС и поэтому могутбыть использованы в терапевтическихцелях в качестве гипотензивных 5 10 33 26 25 36 33 40 43 50 55 60 65 средств, лишенных вредных побочныхэффектов, таких как депрессия илиснотворное действие.Настоящее изобретение иллюстрируют примеры.П р и м е р 1. М-(2,2,2-Трифтор-фенилэтил)-2-амино,5-дигидроН-имидазол.С т а д и я А, й-(2,2,2-Трифтор 1-Фенилэтил)-й-бензоилтиомочевина.8 г тиоацианата аммония растворяют в 54 мл ацетона и полученный раствор охлаждают в ледяной бане, Притемпературе ниже 20 ОС постепенно добавляют 11,5 мл бензоилхлорида,растворенные в 10,5 мл ацетона. Затемдают температуре подняться до 30 Си кипятят в течение 10 мин. Затемв течение часа при кипячении вливают 17,5 г 1-фенил,2,2-трифторэтиламина, растворенные в 110 мл ацетона.Смесь кипятят еще в течение 1 ч30 мин, затем охлаждают и упариваютацетон. Сухой остаток помещают в250 мл водя. Затем водный растворэкстрагируют 3 раза по 200 мл эфира.Эфирные Фазы соедьуяют, промываютводой до отсутствия ионов хлора впромывных водах, фильтруют и сушатсульфатом натрия, отфильтровываютот осушителя, растворитель упариваютв вакууме и получают 34 г сырогопродукта. После перекристаллизациииз гексана получают й-(2,2,2-трифтор 1-1-фенилэтил)-М-бензоилмочевину стпл. 55-60 С.С т а д и я В. М-(2,2,2-Трифтор-фенилэтил)тиомочевина.В колбу помещают 31 г й-(2,2,2-трифтор-фенилэтил)-М-бензоилтиомочевины, 175 мл этанола и 27 млгидрата окиси натрия и перемешивают при комнатной температуре в течение 36 ч. Затем упаривают этанолпри пониженном давлении и получаютжелтый маслянистый осадок, которыйэкстрагируют два раза по 100 млэфираЭФирные Фазы промывают водойдо нейтральной реакции, высушивают,Фильтруют и упаривают досуха.Получают 20,3 г сырого продукта,который растирают в порошок в присутствии гептана,й-(2,2,2-Трифтор-фенилэтил)тиомочевина плавится при температуре90-105 С, затем после повторнойкристаллизации из смеси циклогексан-бензол при 115-125 С. (Выход 14,9 г72 теорет.).С т а д и я С. й-(2,2,2-Трифтор-фенилэтил)-5-метилизотиомочевина,14 г й-(2,2,2-трифтор-фенилэтил)тиомочевины растворяют в270 мл ацетона, затем доводят до кипения. После этого при кипячениидобавляют раствор 17 г метилиодидав 75 мл ацетона. Кипячение продолжают в течение 3 ч. Растворительупаривают в вакууме и получают 25 г791234 Иодгидрат затем переводят в основание добавлением нормального едкого натра. Основание затем растворяют в метиленхлориде и добавляют раствор хлористого водорода в этаноле до рН=2. После упаривания досуха маслянистый остаток обрабатывают этилаце-татом, полученные кристаллы хлоргидрата перекристаллизовывают из изопропанола, получают продукт с т.пл. 206-210 ОС. 20Найдено,%: С 48,89; Н 5,24;й 14,20; С 1 12,03.С.11 Н,Е ИН С 1 ВЫчислено,Ъ: С 49,07; Н 5,16;25 й 14,29; С 1 12,07. Формула изобретения Зо Способ получения Фенилтрифторэтиламинов общей Формулы / где т- О или 1,или их солей,о т л и ч а ю щ и й с я40 тем, что, с целью получения новыхпроизводных Фенилтрифторэтиламидасодержащих имидазолиновое или пиримидиновое ядро, обладающих гипотензивными свойствами, (О-трифторметил)бензиламин подвергают взаимодействию с тиоцианатом аммония и производным алкил- или Фенилкарбоьовойкислоты общей формулы Й 2-СООН,50где 2 - алкил с 1-6 атомами углерода, незамещенный Фенил илизамещенный галогеном илиалкоксилом, где алкил с 1-655атомами углерода,полученную тиомочевину общей Формулы ф П р и м е р 2 И- (2,2,2-Трифтор- -1-фенилэтил)-2-амино,4,5,б-тетрагидропиримидин.бО 1 де 2 имеет указанные значения, гидролизуют гидроокисью щелочного ме талла при комнатной температуре, вымаслянистого остатка, кристаллизация которого вызывается растираниемв бензоле. Полученный таким образомпродукт плавится при 138-144 ОС.Повторная кристаллизация из бензоладает 18,5 г (80) И-(2,2,2-трифтор-фенилэтил)-5-метилизотиомочевиныв виде иодгидрата, плавящегося при142-144 С,Обработка маточных растворов позволяет получить вторую порцию весом 3,8 г,С т а д и я Д. И-(2,2,2-Трифтор-фенилэтил)-2-амино,5-дигидроН-имидазол.0,88 г этилендиамина растворяютв 1 мл этанола и добавляют этот раствор к раствору б,б г иодгидратай-(2,2,2-трифтор-фенилэтил)-5-метилиэотиомочевины в смеси этиловогоспирта с изоамиловым спиртом. Доводят до кипячения и кипятят до исчезновения осадка и прекращения выделения аммиака и метилмеркаптана(в течение б ч), затем охлаждаютраствор до комнатной температуры,,оставляют на ночь в холодильнике изатем упаривают растворитель. Крис-.таллизацию вызывают потиранием.Кристаллы отделяют несколькими млизопропилового эфира и получают6,9 г сырого продукта. Продукт очищают растворением в 15 мп этилацетата, отфильтровыванием нерастворимойчасти и затем упариванием фильтрата,После отделения остатка и высушивания при 50 С в вакууме получают3,4 г чистого продукта, плавящегосяпри 180-190 С. Кристаллизация маточника дает дополнительно 3,1 г целевого продукта в виде иодгидрата (общий выход 49), плавящегося при188 190 оС.Иодгидрат затем превращают в основание добавлением 1 И раствора едкого натра. Таким образом получают1,8 г й-(2,2,2-трифтор-фенилэтил)-2-амино,5-дигидро-имидазола ст.пл. 178-182 ОС, после перекристаллизации из ацетонитрила соединениесублимируется. Продукт растворяют в рассчитанном количестве 0,1 И соляной кислоты, упаривают, получают хлоргидрат.Найдено,Ъ: С 54,54; Н 5,37; й 17,21.С Н ГйВычислено, Ъ: С 54,31; Н 4,98; й 17,27,Аналогично описанному в примере 1, используя 6,6 г иодгидрата И-(2,2,2- -трифтор-фенилэтил)-5-метилизотиомочевины в 70 мл изоамилового спирта и 1;3 г диаминопропана в23 мл изоамилового спирта, получают3,9 г (58 теоретич.),иодгидратай-(2,2,2-трифтор-фенилэтил)-2-амина,4,5,6-тетрагидропиримндина,плавящегося после перекристаллизации из этилацетата, затем из водыпри 196-202 С.79123 л сн-ссИн-о-йй,ИВ алкилируют действием алкилгалогенидаили алкилсульфата, в которых алкилс 1-6 атомами углерода, или алкиловымн эфирами арилсульфокислот, гдеалкил с 1-6 атомами углерода, полученную соль -алкилизотиуронияобщей формулы У Составитель А.ОрловТехред Т,Маточка Корректор Н,Григорук Редактор Е.Шишкин Заказ 9109/72 Тираж 495 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР пд делам изобретений и открытий 113035, Иосква, Ж, Раушская наб., д. 4/5Филиал ППП "Патент", г. ужгород, ул. Проектна,деленную тиомочевину общей формулы ч где й - алкнл с 1-6 атомами углеродаА - одновалентный анион галогеноводородной, серной кислотыили арилсульфокислоты,обрабатывают алкилендиамнном формулы фМН (СН ) ЙН угде п имеет указанные значения,в гидроксилсодержащем растворителе,с последующим выделением целевого1 О продукта в виде основания или солис минеральной или органической кислотой.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе,15 1. Гетероциклические соединения.Под ред. Р. Эльдерфильда, М., "Иностранная литература", 1961, т.5,с.215.