Способ получения кортикоидов — SU 890979 (original) (raw)
Союз СоветсиихСоциалистическихРеспублик ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАСЕНТУ ц 89099(31) Р 2855465 6 (33) ФРОпубликовано 15. 12. 81,Бюллетень46 С 07 д 5/00/l А 61 К 31/57 Гееударстввхкык кеихтвт СССР ка делам хзвбрвтвнхк а вткрытий(53) УДК 547,689. . 6, 07 (088,8) Дата опубликования описания 15.12.81 ИностранцыЭрнст Шеттле, Альфред Вебер, Марио КеннекХельмут Даль, Йоахим-Фридрих Капп, Ханс ВКлаус Аннен, Хенри Лаурент и Рудольф ВихеГФРГ 1Иностранная фирма(72) Авторы изобретения 71) Заявител ОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОРТИКОИДО Изобретение относится к спослучения новых кортикоидов общрмулы Н ООСН 23 я ЩВ С=О детая или дво ли ато группу;уппу.стероидывоспалит ают на- ромежу- обраба- рмулы Е и Й обланиями, после11-оксигруппсидом общей фо об ны сширениеивой орг е,казанное знаой продукт. й,Известладаютм дейстЦель исредств внизм. связь, просная;атом водородафтора;С 1-В алкильнуюСЬФ-ацилоксиго, что кортикыраженным антием 1.обретения - рздействия на Указанная цель дсобом получения новобщей формулы 1, вй и й 0 обладают укаями, основанными наакции сульфоидов сгруппу соединениямися в том, что 17 формулы в которойзванными знаточной защиттывают сульфосн,ровгде К 1 имеетвыделяют цел стигается спох кортикоидовоторой - -,2, анными значениизвестной реодержащими оксиГ 23, и заключаетксистероид общей890979 ЗО 33 ао 45 Ж П р и м е р 1 а. Раствор 5,0 гпреднизолон-ацетата в 25 мл пиридина смешивают при -15 С с 3 мл ангидорида трифторуксусной кислоты и реакционную смесь перемешивают при - 10 Св течение 10 мин, после чего выливаютв раствор поваренной соли в ледянойводе и отфильтровывают осадок. Осадок растворяют в метиленхлориде,промывают водой и после высушивания надсульфатом натрия концентрируют в вакууме, Получают 6,3 г 21-ацетокси А-оксиф-трифторацетокси,4-прегнадиен,20-диона.П р и и е р 1 Ь, 3,0 г названного продукта перемешивают в течениеночи в смеси из 25 мл диметилсульфо-.ксида, 15 мл уксусного ангидрида и4,8 мл ледяной уксусной кислоты прикомнатной температуре. Реакционныйраствор выливаютв 104"ный растворкарбоната натрия и осадок отфильтровывают. Остаток растворяют в метиленхлориде и после промывки водой ивысушивания концентрируют в вакууме.После хроматографии на 350 мг силикагеля в системе метиленхлорид - ацетон 1,0,83 ацетона) выделяют 2,83 г21-ацетоксис-метилтиометокси" 119-трифторацетокси,4-прегнадиен,20-диона.П р и м е р 1 с. 1,5 г 21-ацетоксис-метилтиометоксиф-трифторацетокси,4-прегнадиен"3,20"дионаперемешивают в 38 мл метанола и1,9 мл триэтиламина при комнатнойтемпературе в течение 4 ч. Продукточищают хроматографией на 300 г силикагеля в системе метиленхлорид "ацетон 0,8 ацетона) и выделяют1,2 г 21-ацетокси"11-окси-метилтиометокси,4-прегнадиен,20 диона,155 фС.П р и м е р 2 а. 20,0 г 21-ацетокси;Фторь й.-диокси-прегнен"3,20-диона обрабатывают с ангидридом трифторуксусной кислоты и получают 23,6 г 21-ацетокси-Фторв,-окси-трифторацетокси-прегнен,20-диона,П р и и е р 2 Ь. 3,0 г названногопродукта обрабатывают диметилсульфо"ксидом, уксусным ангидридом и ледяной уксусной кислотой. Сырой продукточищают хроматографией на 300 г сили 1кагеля в системе метиленхлорид - ацетон (0,8 ацетона). Получают 2,58 г 21-ацетокси.-фторс-метилтиометокси-трифторацетокси-прегнен- -3,20-диона, который в 28 мл метанола обрабатывают 1,4 мл триэтиламина и очищают сырой продукт хроматографией на 100 г силикагеля в системе метиленхлорид-ацетон (0,123 ацетона), Получают 9 14 мг 21-ацетоксиЫ.-фторь-оксиЫ;метилтиометокси- -4-прегнен,20-диона с т.пл.193 С.Новые кортикоиды общей Формулы 1 при локальном применении отличаются выраженным антивоспалительным действием и обладают эффективным различием между желательным локальным дей" ствием и нежелательнымсистемным побочным действием. Локальное действие определяют с помощью теста на сужение сосудов следующим образом.Тест проводят со здоровыми крысами по 8 штук обоего пола, которые запоследние две недели не получали локальной кортикостероидной обработки. Сужение сосудов оценивают визу" ально через 4 и 8 ч с помощью проверки по следующим степеням действия:1 " абсолютное побледнение, 2 - небольшая остаточная эритема, 3 - средней степени зритема, интенсивностьэритемы в средней области необработанной и неповрежденной кожи,эритема с небольшими осветлениями,5 - никакого побледнвния или усиления эритемы.В каждом ряду опытов в качествесравнительного вещества применяютдифпюкортолон-валерианат -Ы,9 А-дифтор-оксиЫ метил-валерилокси"1,4 -прегнадиен,20-дионМФВ) .Определяют разность Ь в среднихстепенях действия ДФВ, наблюдаваихсяв отдельных рядах исследований, итестового вещества. Положительные отклонения показывают благоприятнуюоценку тестового вещества в сравне"нии с ДФВ, отрицательные отклонения "неблагоприятную оценку,В табл.1 и табл.2 приведены результаты тестов, которые полученыпри обработке крыс испытываемымисоединениями в дозе, содержащими0,1 ррм.890979 Тес на сужение сосудов+О;5 1. 11 с,17 с,21-триокси, ч-прегнадиен,20-диона 1,преднизолон) 2. 21-Ацетокси(гидрокси К- -метилтиометокси,ч-прегнадиен,20-дион 3. 21-Бутирилокси-гидроксис-метоксиметокси,ч-прегнадиен,20-дион 1, 93 Гфтор-окси-метилД,-21- -дипропионилокси- "1,4-прегнадиен- "3,20-дион 1,-бетаметазон-дипропионат) Тест на сужение сосудов