Способ получения сложных эфиров антибиотиков из группы полиеновых макролидов или их -замещенных производных — SU 1052154 (original) (raw)
(прототип 1.ОЖНЫХППЫ НОЛИЕЗАИЕЩЕННЫХ отл целью ассор соотв или н дейст м, что, срасширениякта, намакролидвзводное ных эфировиеновыхнных произ-ОН е к сре ког ения, орителядин или тетралогексилкарбензт ии дицик циклогек гидрокси ГРСУДАРСТВЕННИЙ КОМИТЕТ СССРГЮ. ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЦТИЙ(54) СПОСОБ ПОЛуЧЕйИя СЛЭФИРОВ АНТИБИОТИКОВ ИЗ ГРУНОВЫХ ИАКРОЛИДОВ ИЛИ ИХ М"ПРОИЗВОДНЫХ.(57) Способ получения сложаиткбиотиков из группы полмакролидов или их М-замецеводных обцей формулы С - ОВ 1где й - о ролид н статок полиенового мак а такого, как пимарици нистатин, полифунгин, амфотерицин В, ауреофацин, илнего М-замецениое произэодное, причем заместителемявляется М-ацетил, М-(М,М-диметиламино)-метилен, М-пентенон-ил, М-(1-карбоалкокси)-пропен-илэил,и ч а ю ц и й с я т упроцения процесса и имента целевого прод тствуюций полиеновый его М-замеценное про уют спиртом формулы имеет указанные знае органического расткак М,М-диметилаценметилформамнд, пириндрофуран в присутстилкарбодиимида или дибодиимида с добавкойиазола при 20-40 фС.10521543растворяют в смеси 3 см Х,И -дигле-;температуре. Способ выделения аналотилацетамида и пиридина (1 г 1), и ос-гичен пргплеру 7.тавляют на. ночь при 40 фС. После осаж . )1 олучают 0,45 г бензилового эфирадения этиловым эфирогл и неоднократ-ацетила)лфотерицина В с Е".Дф =1200ной промывки эФиром и гексаном полу- при 383 ни, что составляет 85 отчают 0 35 г сырого продукта (Е" = 5 теоретического.Ф= 630 при 304 нм). Его очищают мето- П р и гл е р 9. 0,5 г ь-ацетилнисдом колоночной хроматографии на си- . татина (Е" "=900 при 304 ни) и 0,4 гликагеле, преднарительно насыщенном Д.)Гк растворяют в 3 мл свежедистил- .водой,.в составе хлорофоригбутанолг лированного бензилового спирта й осгвода (20)20 г 1) и получают 0,3 г гО тавляют на ночь при комнатной темпе- .Р-нитроФенилового эфира нистатина ратуре. Способ выделения аналогичен1(с Е"-680 при 304 нм) что состав. примеру 7. Получают 0,4 г бензиловогсФуф;ляет 65 от теоретического. эфира И-ацетилнистатина (Е гсм=780П р и гл е р 4. 0,5 .г нисатина и или 304 ни), что составляет 75 от0,5 г ЩГК растворяют в 3 см насы .теоретического.1 щенного раствора Фенола в И,М -диме- П р и и е р 10. 1 г полйфунгинатилацетамида и оставляют на ночь при. (Еф, 650 при 304 нм) растворягот.в40 С. Осаждают этиловым эфиром про 10 ип безводного глетанола, добавляютдукт и очищают методом колонечной 1 г дициклогексилкарбодиимида и смехроматографии на силикагеле, предва. 21 шинают 24 ч при комнатной теиператуРительно насыщенном водой, в составе ре. Ход реакции контролируют с поиохлороформгметанолгвода (20)10 г 0,5). щью тонкослойной хроматографии в сосПолучают 0,3 г Фенилоного эфира нис- тане этнлацетат г уксусная кислота гтатина (Егф =700 при 304 нгл), что .: вода (4)1 г 1). Затеи добавляют 5 илсоставляет 55 от теоретического. 25 бутанола, испаряют метанол прн Умен "1 сМП р и и е р 5. й-(1-карбоалкок- шегпш давления и осаидают этиловыиси)-пропен-,1-ил-БРА производная. эфиром осадок метллового эфира поли1 г ЯРА-производной ауреофацнна. фунгина. Осажденный продукт проьивас Е " ф =700 при. 373 чи и 0,5 г ЩГК ,ют около трех раз и сушат прн умень-.растворяют в 20 сгл смеси гЛетаггола н щенном давлении. Получают 580 г мететрагидрофурана (1 г 1) и оставляют тилоного эфира полифунгина с Е 130на ночь при.400 С., Затем сгущают 760 при 304 нм, что составляет окопри угленьшенногл давлении до несколь- ло 70 от теооетического. СЫких кубически: сантггглетров и осажда- =0,25 мкг/мя.ит. продукт этпловыи спиртогл. П р и м е р 11. 0,5 г БРА-произлф/ф.11 олучают 0,9 г иетилового эфира . Зф водной амфотерицина В с Е , 155011 РА-производной ауреофацина (Ег)фпри 382 нм растворяют.в 5 ил безвод"=500 .при 378 ни), : :ного этанола, добавляют 0,5 г ДЦГКгсмП р и гл е р 6. 0,5 г ХРЛ-нроиз- , и смешивают при комнатной температуреводной кандицидина (Жгф =500 при 24 ч, Реакцию контролируют спомощью383 нм) и 0,4 г Д 4 ГК растворяют в4 г) тонкослойной хроматографии в составе10 сглаз сглеси метанола и тетрдгидро- этилацетат г уксусная кислота: водафурана (1 г 1) и оставляют на ночь при. (4 г 1 г 1). Затем добавляют 1 мп пиридитемпературе 40 С. Выделение аналогич- на и через 4 ч осаждают этиловым эфийо примеру 5. Получают 0,45 г (Вфффрогл из раствора осадок этилового=400), что составлЯет 80 от теологе 45 эфиРа ИРА-пРоизводной амфотеРицяна В.Осадок двукратно проьнвают.этиловьпюП р и м е р 7. О;3 г М-ацетнлпи.- эфиром и сушат при уменьшенном давгларици 1)а с Е гф =110 при 304 нм и, лении, Получают 0,4 г этилового эфираО 2 г ДИК растворяют в 2 ич свеже ЯРА-производной амфотерицина,В.Рдистиллированного бензилового спирта зО 1 С =0,0 мкг/юг, что составляет 8 от,и оставляют на ночь при комнатной теоретического с Ег" =1260 при 382 им.Осадок этилового эфира. ХРА-производной аифотерицина В растворяют в сосОсадбк, выделенный сглесью этиловый тане хлороформ г метанол : водафгг : -" (2 г 1) . наносят на колон (100 г 10 г 1) и наносят на к нку Берку, наполненную гелем Бер)1 ш 1 ех ЬН 20, 11 айех ЬИ. 20. После колонки выделяют и хри х оиатографируют в системе хлоро. 250 г эфира с Еф =1400.12, 0 5 г МРА-произФоро м : метанол (5 г 1). Получают 0.,2 г П р и м е р. 12. 0бензинового эфира и Н-ацетилпираглнци- водной нистатина статина с Е 1 ф 850 раствОряна (Ефф; =1000 при 304 ни), что сос-. ют в 100 мп этанола, добавляют 0,4 гтавляет 60 от теоретического. : б 0 Д 4 ГК и оставляют при комнатной темпе.П р и гл е р 8. 0,5 г Х-ацетилам- ратуре на 24 ч. Полученный продуктФотерицина В с Е".," 1200,при 383:ни ,этилового эфира ХРА-производной ниси 0 4 г Д 4 ГК растворяют в 5 ил свеже- титина осаждают .этиловым эфиром, двуи , грасдистиллированного бензилового спирте кратно проьивают э и о ф рв т этиловым эфиром ии оставляют на ночь при комнатной 65 сушат при уменьшенном давлении.ф По.1052154 0,30 й зфи ети 0 Бензиловый эфр-Нитрофенило истат Фенилсвый э И-ацетилниста вый Бенз тина вый эфир И-(пентео)-нистатина н 0,5 ти 4 Мети -онцин 005 0,00 Сандициди етиловый эфи лучают 0,5 г этилового эфира ЯРЛ-производной нистатина с Е=500, 1 С = .0,5 мкг/мл.П. р и м е р 13, 100 мг ХРЛ-производной. амфотерицйна с Е" =1560 при 382 нм растворяют в 20 мл бутанола, добавляют 100 мг ДЦГК и оставляют на 24 ч при 36 С. После проверки с помощью тонкослойной хроматографии в составе этилацетат : уксусная кислота : вода (4,1:1) и прореагирования 30 из реакционной смеси осаждают этиловым эФиром осадок, который двукратно проьивают этиловым эфиром и сушат при уменьшенном давлении. Получают . 85 мг бутилового эфира БРА-производной амфотерицина с Е"ф 1000 при 304 нм, что составляет ЗОЪ от .теоретического.П р и м .е р 14, 0,4 г ИРА-производной пирамицина с ЕС =900 при 304 нм растворяют в 20 мл безводного метанола.и добавляют 100 мг ДЦГК. После реакции в течение 20 ч при комнатнои температуре ход этой реакции ,проверяют методом тонкослойной хрома тографии (практически прореагировала целая ИРА-производная). Осаждают оса док из метанола с помощью этилового эфира, двукратно промывают этиловым эфиром и сушат при уменьшенном давленйи. Получают 14 мг метилового эФира МРА-производной пирамицина с Елм=600 ф 1 Ся =мкг/мл.П р у м е р 15. 50 мг каидицидина с Е" =600 растворяют в 1 мл пирита ЧС дийа, добавляют 50 мг дициклогексил-:карбодиимида и 50 мг гексаметилбенз-триазолаПосле смешивания в течение1 ч при 40 С добавляют 3 мл метанолаи оставляют при комнатной температу-,ре на 24 ч Продукт реакции осаждаютэтиловым эфиром, двукратно промываютэтиловым эфиром и сушат при уменьшенном давлении,Получают 35 мг метилового эфиракандицидина с Еф =550, 1 Се==0,001 мкг/мл.П р и м е р: 16. К 50 мг полифунгина с Я =650 добавляют 1 мл анисового спйрта и 50 мг ДЦГК, Реакцияпродолжается 30 ч при 40 РС, Ход ре-.акции контролируют методом тоикослойной хроматографии в составе хлороформ г метанол: вода (100:25:3). Поокончании реакции продукт осаждаютэтиловым эфиром, два раза, промываютэтиловым эфиром и сушат при уменьшенном давлении. Получают 30 мг анисового эфира полифунгина с Ефф 650,1 С,.=0,4 мкг/ьщ Выход 65 от теоретического.Противогрибковая активность сложных эфиров антибиотиков изобретения.представлена в таблице,Таким образом, изобретение нозволяет получать сложные эфиры антибиотиков из группы полиеновых макролидови их И-замещенных производных без использования взрывоопасных и токсичныхдиизоалканов и позволяет расширитьассортимент целевого продукта. вый эфир И-(пентенило)-ауреофацина етиловый эфир И-(пентен-,2 он-ило)-кандицидина1052154 Продолжениа таблицы йюфотерицин Э Вараюцмй 4,5,4 аеЕЕавчвеееев ев вве е еее Составитель Л.Никулина Уедактор Р,Ковач Техред Т.Фанта КорректорА.Ильин. ВНИИПИ ГОсударстэенного кометета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д.4/5еееееевееееееееваьеввввевве е ее еФмлиал ППП фПатентф, г.ужгород, ул.Проектная, 4.Анисовый эфирс;". ФэактмвэммФ сложный эфир Бенэиловый эфир й-ацетилаифотермцина В. Этиловый эфир И-(пентен"он-мло-)-амфотерицина В 0,050 Бутмлоэый эфир М-нентен-он-ило)-амфотерицина В 0,050 Бемэиловый эфир й-ацетмлпницииа