Способ получения производных 4-ацетокси-3-оксиэтилазетидин 2-она (его варианты) — SU 1442071 (original) (raw)

(5 07 П 205 08 ОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ ССС О ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТ ОБРЕТЕН ОПИС ПАТЕН выходами по простой схеме антибиоти"ков укаэанного ряда. Синтез ведут,85 например,из (ЗК,5 К)-3-(1-третбутилдиметилсилилоксиэтил)-4-триметилсилилоксиазетидин-она и третбутилдиметилснлилхлорида в среде органигио Кабусики ческого растворителя (диметилформамида) в присутствии основания (триэткпамина). Затем выделенный продуктобрабатывают уксусным ангидридом всреде органического растворителя(СН С 1 ) в присутствии основания1980 ч.21: (диметиламинопиризина) с последующимудалением защитной для азота группы.ИЗВОДНЫХ 4- В другом случае синтез ведут обра- ИДИН-ОНА боткой со инения ф-лы СН-СН(ОК)-азетидино- - Н-С(О)-БК-СН-О-БЫК,К 4, где Ксти сое ине ука.зано; К-К -низший алкил К)- -С(О)Н- защитная для азота группа, такая как- триалкил " триалкилсилильная, уксусным ангидрипродуктов для дом в среде органического растворинтибиотиков. теля в присутствии основания с посление новых по- дующим удалением защитной для азота я с высокими группы. 2 с.п.ф-лы, 1 табл.4 ь юл. Р 44 Кагаку К нори Кан,и Киеси,Цель изобретения - создалупродуктов для получени 80 1442071 А 3Изобретение относится к получению новых производных 4-ацетокси-оксиэтнлазетидин-она общей формулы0 ВСн 3- СН- О СОСЯ 3ЖН 10 где К - триалкилсилильная группа,являющихся полупродуктами в синтезекарбоценемовых й-лактамовых антибиотиков,Целью изобретения является разработка на основе известных приемовспособа получения новых промежуточныхсоединений для синтеза карбоценемовыхВ-лактамовых антибиотиков, которыемогут быть. получены значительно проще 20и с высокими выходами.П р и м е р 1, Получение (ЗК,4 К)4-ацетокси-(К) -1-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил"1-азетидин-,2-она.1,0 г (ЗК, 5 К)-3-(1-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил)-4-триметилсилилоксиазетидин-она растворяют в10 мл диметилформамида, куда вводят0,89 г триэтиламина и 0,61 г третбутилдиметилсилилхлорида и смесь перемешивается в течение 9 ч при комнатной температуре. После прекращенияреакции диметнлформамид отгоняетсяпри пониженном давлении и добавляетсядиметилформамид отгоняется при пониженном давлении и добавляется 30 млгексана. После этого раствор промыва"ется последовательно 2,5 -ным водным раствором ИаНСО , водным раствором соляной кислоты с величиной рН 3 0и насыщенным раствором соли и высушивается сульфатом магния, раствори"тель отгоняется и в результате получается 1,24 г жидкого вещества, представляющего собой сырой продукт.К 5 мл хлористого метилена добавляется 1,0 г данного жидкого продукта,затем добавляется 0,85 г диметиламинопиридина и 1,1 мп ангидрида уксусной кислоты и смесь реагирует в тече 50ние 6 ч при комнатной температуре,Затем реакционная смесь последовательно промывается 5%-ным водным раствором ИаНСО, водным раствором соляной кислоты с величиной рН 3 и на 55сыщенным раствором соли и высушивается сульфатом магния, растворитель от.гоняется и в результате получается0,8 г жидкого вещества, представляющего собой сырой продукт. Этот жидкий продукт очищается путем разделения в хроматографической колонке ссиликагелем (при элюировании смесьюбензол-гексан в соотношении 2: 1) ив результате получается 0,5 г (ЗК,4 К, 5 К)-4-ацетокси-(трет-бутилдиметилсилил)-3-(1-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил)-азетидин-она в виде жидкости,Указанный жидкий продукт в количестве 0,5 г вводится в 2 мл тетрагидрофурана, куда вводится 0,4 г фторида тетрабутиламмония и О, 17 г уксусной кислоты в 2 мл растворе тетрагидрофурана и смесь перемешивается в течение 30 мин при комнатнойтемпературе. После ввода в реакционную смесь 20 мл этилацетата полученный раствор последовательно промывается 5 -ным водным раствором ИаНСЪи насыщенным раствором соли и высушивается сульФатом магния. Растворитель отгоняется и в результате получается 0,30 г желаемого соединения ввиде кристаллического вещества. Полученное кристаллическое веществоочищается в хроматографической колонке с силикагелем (при элюированиисмесью бензола с этилацетатом в соотношении 6: 1) и в результате получается 0,27 г желаемого й-лактама в виде твердого вещества, Т.пл. 107-108 С,Н) = +50 ф (С = 0,5 СНС 1).Спектр "НЯМР (90 МГц, СРС 1 э) дч/млн: 0,08 (6 Н,с) , 0,84 (9 Н,с); 1,20(ЗН, с); 2,01 (ЗН, с )э 3 04 (1 Нэ р 9 )4,12 (1 Н, м); 5,6 (1 Н, ),6,73 (ИН).П р и м е р 2, Получение (ЗК,4 К)4-ацетокси- 1",(К)-1-третбутилдиметилсилилоксиэтил-азетидин-она,1 г (ЗК,4 К)-1-трет-бутилметилсилил 3 (К)-1-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил-триметилсилилоксиазетидинона растворяют в 10 мл хлористого метилена, в раствор вводят 0,85 г диметиламинопиридина и 0,71 г ангидрида уксусной кислоты, и смесь реагируют в течение одного дня при О С, Затем реакционная смесь разбавляетсягексаном и промывается последовательно 5%-ным водным раствором МаНСО э,водным раствором соляной кислоты свеличиной рН 4 и насыщенным растворомсоли, полученный продукт высушивается сульфатом магния и растворительотгоняется, в результате чего получается 0,85 г жидкого сырого прдукта,з 14420 Полученное жидкое вещество очищается в хроматографнческой колонке с силикагелем (при элюировании смесью гексан-простой эфир в соотношении 30: 1), в результате чего получается 0,40 г (ЗК, 4 К)-4-ацетокси-трет-бутилдиметилсилил- 1.(К)-1-трет-бутилдиметилсилилоксиэтнлазетндин-она в виде бесцветной жидкости. 10В полученный жидкий продукт вво" дится 2 мп тетрагидрофурана, затем в раствор вводится 0,26 г Фторида тетрабутиламмония и 0,12 г уксусной кислоты в 2 мп тетрагидрофурана, и 15 смесь перемешивается в течение 30 мин при комнатной температуре. После ввода 20 мп этилацетата в реакционную смесь, эта смесь промывается последовательно 5 -ным водным раствором 20 ЮаНСО; и насьпценным раствором соли и высушивается сульфатом магния, Растворитель отгоняется, в результате чего получается 0,29 г твердого вещества. Полученное твердое вещество 25 перекристаллизовывается из гексана и в результате получается 0,20 г желаемого В-лактама в виде бесцветных игл.Свойства полученного В-лактама ЗО близки к свойствам, указанным в примере 1.П р.и м е р 3, Получение (ЗК,4 К)- 4-ацетокси- ЯК) -1-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил 1-азетизин-она,35.1 г (ЗК,4 К) -1-трет-бутилдиметилсилилКК) -1-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил 1-4-триметилсилилоксиазетилин-она растворяют в 10 мп хлористого метилена, в раствор вводят 0,85 4 О,1 диметиламинопиридина, 0,75 г 2,6-лутидина и 1,42 г ангидрида уксусной кислотыф и смесь реагирует в течение 44 ч при температуре - 15 С. Затем реакционная смесь разбавляется прос тым эфиром и промывается последовательно 5 Х-ным водным, раствором ЯаНСО, водным раствором соляной кислоты с величиной рИ 4 и насыщенным раствором соли, полученный продукт высушивается сульфатом магния. Раствори- тель отгоняется н в результате получается 0,88 г жидкого сырого продукта. Полученный жидкий продукт очищается в хроматографической колонке с силикагелем (при элюировании смесью гексан-этилацетат в соотношении 1001 1) и в результате получается 0,58 г (ЗК,4 К)-4-ацетокси-третбутил 71фдиметилсилил) -3- 5 К) -1-тр ет-бутилдиметнлсилилоксиэтил 3 азетидин-она ввиде жидкости,Полученный жидкий продукт растворяется в 2 мл тетрагидрофурана, враствор вводится 0,38 г фторида тет"рабутнламмония и 0,17 г уксусной кислоты в 2 мл тетрагидрофурана, смесьперемешивается в течение 30 мин прикомнатной температуре. После вводав реакционную смесь 20 мл этилацетата, эта реакционная смесь промывается последовательно 53-ным водным раствором НаНСО и насыщенным раство 3ром соли, и высушивается сульФатоммагния. Растворитель отгоняется, врезультате чего получается 0,42 гтвердого вещества. Полученное твердое вещество очищается в хроматографической колонке с силикагелем (приэлюировании смесью гексана с простым эфиром в соотношении 10:3), врезультате чего получается 0,39 гжелаемого В-лактама в виде бесцветных игл,Свойства полученного В-лактамаблизки свойствам, указанным в примереП р и м е р 4. Получение (ЗК,4 К)-4-ацетокси-ЯК)-1-изопропилдиметнлсилилоксиэтил-азетидин-она,1,2 г 3- (К)-1-изопропилдиметилсилилоксиэтил-триметилсилилоксиазетидин-она (ЗК,4 К,5 К)-форма: (38,48,58)-Форма = 5: 1) растворяется в12 мп диметилформамида, к растворудобавляют 0,52 г триатнламина и 0,79 гтрет-бутилдиметипсилилхлорйда исмесь перемешивается в течение 9 чпри комнатной температуре. Послепрекращения реакции диметилформамид .отгоняется при пониженном давлениии к раствору добавляется 30 мл гексана. Затем реакционная смесь промывается последовательно 2,5 Ж-ным водным раствором БаНСО, водным раствором соляной кислоты с величиной рН 5и насыщенным раствором соли высушивается сульфатом магния, растворитель отгоняется, в результате чегополучается 1,13 г жидкого сырогопродукта.0,90 г полученного жидкого продукта вводится в 10 мл хлористого метилена, в раствор вводится 0,79 г диметиламинопиридина и 0,61 ма ангидрида уксусной кислоты и смесь реагирует в течение 16 ч при 4 С. Затем42071 ВНИИПИ Заказ 6298/58 Тираж 370 Подписное Произв.-полигр. пр-тие, г. ужгород, ул. Проектная, 4 7 14го сырого продукта. Растворяют 1,19 гполученной жидкости в 6 мл метиленхлорида, прибавляют 0,6 г тетраметиламмоний хлорида и 0,3 г фторида калия и 0,68 г уксусной кислоты и проводят перемешивание в течение 2 чпри комнатной температуре. После завершения реакции результирующую смесьпромывают 5%-ным водным растворомМаНСО. и затем водой, органическийслой отделяют, конденсируют при пониженном давлении и получают 0,7 гтвердого сырого продукта, Затем полученное твердое соединение перекристаллизовывают из гексана и получают0,35 г целевого В-лактама в видетвердого соединения,Полученный 6-лактам имеет следующие свойства,Т.пл. 80-81 С,ГЫ 3= +41,6 (С = 0,5 СНС 1).Спектр 1 Н-ЯМР (90 МГц, СВС 1), сРч/млн: 0,8 (6 Н, с); 0,65 (6 Н, с)0,75 (6 Н,д); 1,15 (ЗН,д), 1,40 (1 Н,м), 2,08 (ЭН, с); 3,00 (1 Н, дд);4,10 (1 Н, м); 5,71 (1 Н,д), 6,60 (КН). Формула изобретения 1. Способ получения производных4-ацетокси-оксиэтил-азетндин-онаобщей ФормулыОВг1,-сн осокинЗНгде К- триалкилсилильная группа,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что,соединение общей Формулы где К ,К и К - низший алкил, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где Х - галоген;К - защитная группа для азота,такая как триалкилсилильная,образовавшееся при этом с"единениеобщей формулыОВг1023 Ой - ВзО "5где К,-К - имеют указанные значения,обрабатывают ангидридом уксуснойкислб 1 ы в среде органического растворителя в присутствии основания с по"следующим удалением защитной для азота группы.2. Способ получения производных4-ацетокси-оксиэтилазетидин-онаобщей формулыО 11БЗ СН Оф(НЗЖН1лгде К, - триалкилсилильная группа,о т л и ч а ю щ и й с я тем, чтосоединение общей ФормулыОЯг1 г 2ВСНСН 031 - ВМ 5 Ф35 ",где К - имеет указанные значения,К,К иК+ - низший алкил;К - защитная для азота группа,40 такая как триалкилсилильная,обрабатывают ангидридом уксусной кислоты в среде органического растворителя в присутствии основания с последующим удалением защитной для азота45 группы.Приоритет по признакам: 05,07,84 - при К, - трет-бутилдиметилсилил 14.01.85 - при К, - изопропилдиметилсилил.

Смотреть

Способ получения производных 4-ацетокси-3-оксиэтилазетидин 2-она (его варианты)