Способ получения производных алкилендиамина — SU 1590043 (original) (raw)
ОЮЗ СОВЕТСКИОЦИАЛИСТИЧЕСКСПУБЛИН ОЕ 1 И) 12 //А 61 К 31/395 О Н ОПИСАН 11 и, а(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯКИЛЕНДИАМИНА(57) Изобретение отноциклическим соединени РОИЗВОДНБХ ится к гетером, в частностих алкилендиамиСН, ) -1 ТСН, ) Ч,К, - СЙ(К,)л или фенил-(С -ная или разветеская углеводо),почтиля и к получению пна фор-лы А-Сгде А - групп-С)-алкил; Квпенная С,-С оизводн , -И(В) - фор-лы фен- линеалифати Изоолуче частности к произ их сп одных собноамата е глу о в м дицине, е новых лучен на, о этомзво ых алкилендиами ом активности в и. ладающир г.ду новым видсоединен ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР 1(56) Европейский патент Р 0018741,кл. С 07 С 87/14, оаублик, 1980.Патент Великобритании Ф 2135991кл. С 07 0 295/12, опублик. 1984. етение относится к способуя новых биологически активнь химических соединении,способу получения новыхалкилендиамина, обладаюстью блокировать действи может быть использоваЦель изобретения - и родная группа или феноксигруппа; п = = 0 или 1; В - Н, или А - группа форды Кз(СН )1 Где КЗ - линеиная или разветвленная С, -С -алифатическая углеводородная группа, фенил или фенил- -(С -С )-алкил; 1 = 0-3; В - группа фор-лы К - , где К - линейная или разветвленная С,-С -алифатическая углеводородная группа, фенил или фенил- -(С,-С)-алкил, содержащий простую эфирную связь; Р = 2-6; о = 4-6, которые обладают способностью блокировать действие глутамата. Цель - выявление новых соединений, обладающих указанной активностью. 11 олучение ведут реакцией карбоновой кислоты фор-лы А-СООН, с где А указано выше, или ее реакционно- способного производного с производным амина фор-лы НИ-(В)-СН ) -И(СН где В, р и о указаны выше (пред тельно в присутствии растворите при температурах от комнатной доо160 С) с последующим восстановлением полученного соединения фор-лы А - СОИ(В) (СН )рИ(СН,) ч, где А, В, р и с СЛ указаны выше. 2 з,п, -лы, 1 табл.4"Р П р и м е р 1. 1-3-(5-Метил- -Фенилгексиламино)пропил 1 пиперидин.а. Смесь 2,47 г 5-метил-фенилгексановой кислоты и 1,43 г тионилхлорида перемешивают при комнатной температуре в течение 27 ч, затем из быток тионилхлорида отгоняют под уменьшенным давлением при температурониже 40 С. Остаток растворяют в 5 мл бензола. К бензольному раствору прибавляют по каплям при охлаждениильдом и интенсивном перемешиванииза 15 минутный период смесь 50 мл1 н,водного раствора гидроксица натрия и раствора 1,42 г 1-(3-аминопропил) пиперидина в 50 мл хлороформа,Перемешивание продолжают в течение30 мин при охлаждении льдом и 40 минпри комнатной температуре, Отделяюторганический слой и промывают его 10.последовательно водой и насыщеннымводным раствором хлорида натрия, Затем органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и упариваютпод уменьшенным давлением для удаления 15растворителя. Получают 3,0 г 5-метил-фенил-Б-(3-пиперидинопропил)-гексанамида в виде вязкого масла, выход90,9 Х.б. К раствору 3 г описанного продукта в 80 мл эфира прибавляют 0,69 глитийалюминийгидрата и полученнуюсмесь нагревают при кипении в течение20 ч. К реакционной смеси прибавляютпо каплям при охлаждении льдом насыщенный водный раствор сульфата натриядля разложения избытка литийалюминий, гидрида. Нерастворимую часть отделяютс помощью декантации. Органическийслой сушат над безводным сульфатом 30натрия и упаривают под уменьшеннымдавлением, получая маслообразный продукт. Маслообразный продукт очищаютметодом колоночной хроматографии насиликагеле (элюент - хлороформ - метанол) с образованием 2,6 г целевогосоединения,В растворе полученного свободногооснования в этаноле растворяют дваэквивалента фумаровой кислоты. Полученный раствор упаривают досуха подуменьшенным давлением, а остаток перекристаллизовываюг из этанола с образованием двойной соли (фумаровой кислоты) целевого соединения. т.пл, 189- 45192 С (разл.).П р и м е р ы 2-4. В соответствиис примером 1 получены следующие соединения:1-13-(2-фенокси-фенилэ".иламино) 50пропил )иперидин, т.пл, 243-244 С(разл, в вице бифумарата). П р и м е р 5. 1-3-Бис-(3-метилбутил)аминопропил)пиперицин,а, Смесь 23,2 мл изоамиламина и 16 17 г 1-(3-хлорпропил)-пиперидина1онагревают при 120 С в течение 1 ч, Затем реакционную смесь растворяют в 100 мл этанола. К этому этанольному раствору прибавляют 17 мл концентри-. рованной соляной кислотыСмесь вьг держивают ночь при комнатной температуре. Выпавшие кристаллы собирают, промывают этанолом и сушат, получая 14,70 г 1-1 3-(3-метилбутиламино)пропилпиперидиндигидрохлорида в виде белого кристаллического продукта, Маточную жидкость упаривают досуха, остаток перекристаллизовывают из 50 мл этанола и получают 3,64 г белого кристаллического продукта, выход 642, т.пл. 263-265 С (разл.).б, Смесь 1,43 г полученного продукта, 20 мл хлороформа и 24 мл водного гидроксида натрия перемешивают при комнатной температуре, Когда реакционная смесь становится прозрачной, ее охлаждают льдом. К охлажденной смеси по каплям прибавляют 1,21 г хлорангидрида изовалериановой кислоты. Затем смесь перемешивают в тече-, ние 30 мин при охлаждении льдом 1 ч при комнатной температуре, Органический слой отделяют и промывают последовательно 2 н.водным гидроксидом натрия и насьпценным хлоридом натрия. Промытый продукт затем сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают для удаления растворителя, Получают 1,6 г И-(3-метилбутил)-И-(3-пиперидинопропил)-3-метилбутанамида в виде неочищенных кристаллов.в. В 10 мл тетрагидрофурана суспендируют 0,76 г литийалюминийгидрида и эту суспензию охлаждают льдом, К суспензии по каплям прибавляют раствор 1,46 г выше полученного продукта в 20 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревают при кипении в течение 1 ч, затем охлаждают льдом. К охлажденной смеси прибавляют после довательно этилацетат и насьпценный водный раствор хлорида аммония для разложения избытка литийалюминийгидрида. Органический слой отделяют декантацией, промывают насьпценным водным раствором сульфата натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают под уменьшенным давлением для удаления растворителя. Остаток очища5 15900 ют колоночной хроматографией на силикагеле (элюент - хлороформ - метанол). получая 0,81 г целевого вещества в виде бледно-желтого масла, выход 577К этанольному раствору, содержащему 0,81 г полученного продукта, прибавляют избыточное количество соляной кислоты и этанола, смесь упаривают: под уменьшенным давлением досуха. Остаток перекристаллизовывают из ацетона, получают 0,78 г дигидрохлорида целевого вещества в виде белого кристаллического продукта, выход 762, т.пл.182-184 С.15П р и м е р 6, 1-3-М-(3-метилбутил)-1-(4-метилпентил)амино 1 пропил ) пиперидин,а, По примеру 5 1,09 г 4-метил-М- -(3-метил-бутил)-М-(3-пиперидинопро О пил)пентанамида получают из 1,00 г 1-3-(3-метилбутиламино)пропилпиперидина в виде дигидрохлорида и 0,95 г хлорангидрида 4-метилпентановой кислоты. 25б. В 10 мл сухого эфира суспендируют 0,53 г литийалюминийгидрида. Полученную суспензию по каплям прибавляют к раствору 1,09 г полученного продукта в 15 мл эфира. После окончания лрибавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и вновь охлаждают льдом. К охлажденной смеси прибавляют этилацетат для разложения избытка литийалюминийгидрида, К смеси затем прибавляют35 насыщенный водный раствор сульфата натрия, органический слой отделяют декантацией, Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, упаривают под уменьшенным давлением для удаления растворителя. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент - хлороформ - метанол), получая 600 мг целевого вещества в виде бесцветного масла, выход 64 Х. К полученному свободному основанию в метаноле прибавляют двойное эквивалентное количество (0,52 г) фумаровой кислоты. Смесь нагревают до получения раствора. Затем к смеси прибавляют этилацетат и выдерживают ночь. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием, промывают последовательно этилацета том и гексаном, сушат, получая 0,95 г дифумарата целевого продукта в виде белого кристаллического вещества, выход 51 Х, т.пл. 138-140 С. 43 6Примеры 7 - 21, ьполном" соответствии с процессами описанных примеров получены следующие вещества:1-13-( 3-Метил-М-(2-феноксиэтил)бутиламино 1 пропил)пиперидин, т,пл. 117- 119 С (разл. в виде дигидрохлорида);1-13-3-метил-М-(2-фенилэтил)бутиламинопропилпиперидин, т.пл. 144 -146 С (разл. в виде дифумарата);1-3-3-метил-М-(3-Аенилпропил)бутиламинопропилпиперидин, т.пл. 1 17119 С (разл. в виде дифумарата);1-3-3-метил-М-(4-фенилбутил)бутиламино 1 пропил)пиперидин, т,пл. 112114 С (разл. в виде дифумарата);1-3-М-(3-метилбутил)-М-(5-метилгексил)амино 1 пропил)пиперидин, т.пл.139-141 С (разл, в виде дифумарат);1-3-М-гексил-М-(3-метилбутил) аминопропил)пиперидин, т.пл . 138 -139 фС (в виде дифумарата);1-3-М-гептил-М-(3-метилбутил) аминопропилпиперидин, т.пл. 132134 оС (разл. в виде фумарата);1-3-М-(3-метилбутил)-М-октил) амино пропил пинеридин, т.пл. 127131 С (разл. в виде дифумарата);1-3-М -(3-метилбутил)-М-нонил аминопройил пиперидин, т.пл. 136-138 С (разл. в виде дифумарата);1-1,3-ГМ-(3,3-диметилбутил)-М-(3- -метилбутил)амино 1 пропил)пиперидин, т,пл. 152-154 С (разл. в виде дифумарата);1-4-М-(3-метилбутил)-М-(5-метилгексил)амино 1 бутил)пиперидин, т.пл.130 С (в виде дифумарата);1-1 2-М-(3-метилбутил)-М-(5-метилгексил)аминоэтил)пиперидин, т.пл.140-141 С (в виде дифумарата);1-3-1 М-(3-метилбутил)-М-(5-метилгексил)аминопропил)пирролидин, т,пл.134-135 С (в виде дифумарата);1-3-М-метилбутил)-М-(5-метилгексил) амино 1 пропил)пергидроазепин, т.пл. 128,5-131,5 ОС (в виде дифумарата);1-3-М,М-бис(диметилбутил) аминопропил)пиперидин, т.пл. 159-163 С (разл. в виде дифумарата);1-13-(3-бензил-метилгептиламино) пропил пиперидин, т.пл, 229-233 С (разл. в виде дигидрохлорида);1-14-4-метил-(3-метилбутил)пенТиламино"1 бутил)пиперидин, ч.пл. 263- 266 С (разл. в виде дигидрохлорида).Глутаматблокирующий эффект нейромускульного синапса рака.590043 Оценка глутаматблокирующего действия быпа проведена по методу Звиада с сотр. (Х, РЬуво 1 о, 298-301-319 г 1980) и ЯМиоааЕ с сотр. (Сошр. В- ос)геш. Р)гуза 1, 70 с, 49-58, 1981).Более детально для проверки и:пользовался открытый мускул первой ходовой ноги рака. Нейромускульный образец фиксировался в сосуде, в котором цир кулировал с постоянной скоростью физиологический солевой раствор для ракообразных состав; г 1 аС 1 (195 ММ), СаС 1 (18 ММ), КС 1 (5,4 ММ), буфер трис-малеиновой кислоты (рН 7,5, 15 10 ММ) и глюкоза (11 ММ). Стеклянный микроэлектрод, наполненный ЗМ раствором КС 1, погружен в центральную часть миофибрилл и изменение электрического потенциала в сарколемме фиксировалось 20 внутриклеточно. Глутаматблокирующий эффект тестируемого соединения оценивался по определению уменьшения соотношения деполяризации с участием Ь-глутамата, вызванной предварительной об работкой тестируемой жидкостью (2 х х 10 М) за 5 мин, что оценивалось с использованием для расчета Ь-глутама.та (10 М). 30Результаты представлены в таблице.Новые производные алкилендиамина сравнивали с известными глутаматблокирующими соединениями - дилтиаземом и кароберином.35 Соединение по примеру Глутаматблокируюшийэффект, % А-снг и Иг)р н(снг)40В 45 где К,50 п В или А1 2 5 7 8 912 13 14 15 17 19 20 ЛилтиаземКароберин 99 9491 72 80 9 б 83 91 94 94 .96 94 100 м 30 , 30 Как видно из таблицы предлагаемые производные алкилендиаминов настоящего изобретения особенно полезны в качестве глутаматблокирующих агентов. Глутаматблокирующее действие предлагаемых производных алкилендиамина составляет от 10 до 100%. Известно, что введение глутаминовой кислоты в мозг млекопита. ющего вызывает конвульсии. Следовательно, предлагаемые производные алкилендиамина, обнаруживающие значительное глутаматблокирующее действие, имеют значение в качестве фармацевтических средств для головного мозга, вызванных несбалансированной нервной системой или ненормальным раздражением.мускульного импульса.Кроме того, производные алкилендиамина могут быть использоваться в качестве сельскохозяйственных химических средств в качестве инсектицидов,так как оно является эффективным дляблокирования передачи на нервномускульные соединения насекомых, в которых глутаминовая кислота служит возбуждающим передатчиком на их нервномускульные соединения, что понижаетактивность насекомых, Кроме того,производные алкилендиамина, описанныев настоящем изобретении, имеют низкую.острую и,субострую токсичность. Формула изобретения 1Способ получения производныхалкилендиамина формулы (1) где А - группа формулы (11)н, - сн(нЯснг) фенил или фенил-(С -С )-ал 1 фкил С -С -алкилф з 8Элинейная или разветвленнаяС,-С 8-алифатическая углеводородная группа или феноксигруппа,0 или 1водород,группа формулы (111))5П р и м е ч а н и е. Дилтиазем и кароберин использовали в дозе 2 х 10 М, в то время как соединение по изобретению меньше 2 х 10 М К, (СН,)ггде К, - линейная или разветвленная С-С 8- алифатическая углеводо.К = 0-32В - группа формулы (ЕЧ) НЬ (СН 2)Р Я(СН 2 )2 Р2В 5где В, р и ц имеют указанные значения,с получением соединения формулы (ЧЕЕ)ВА-СОИ-(СН 2 ) р-Ь(СНг ) 4 ) А-СООН,где А имеет указанные значения,или ее реакционноспособное производное подвергают взаимодействию с производным амина формулы (ЧЕ) 25 Составитель Н. КапитановаРедактор М. Недолуженко Техред М.Дидык Корректор Н. Король Тираж 325 Подписное Заказ 2550 ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям н. открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101 где К 4 - линейная или разветвленнаяС 2 -С-алифатическая углеводо родная группа, фенил или фенил-(С 2-С 4)-алкил, содержащий простую эфирную связь,р = 2-6;= 4-6, 15 о т л и ч а ю щ и й с я тем, что карбоновую кислоту формулы (Ч) где А, В, р и ц имеют указанные значения,которое подвергают восстановлению.2. Способ по п. 1, о т л и ч а - ю щ и й с я тем, что взаимодействие соединения формулы (Ч) с соединением формулы (ЧЕ) осуществляют в присутствии растворителя.3. Способ по п. 1, о т л и ч а - ю щ и й с я тем, что взаимодействие соединения формулы (Ч) с соединением Формулы (ЧЕЕ) осуществляют при температурах от комнатной до 1604 С.