Гемиглутарат 3-бензиламино-4-окси-n-бензилбутанамида, проявляющий местно-анестезирующую активность — SU 1663928 (original) (raw)

(51) 5 ДЗ 7(О БРЕТЕН видетельству ав тут;ой Архническии инсти итут имКраснСтоства1-403,ОтО 3 сОВетскихОЦНАЛИСТНЧЕСКИХ РЕСПУБЛИКОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР)1 г) ОПИСАНИЕ(71) Краснодарский полиКубанский медицинский(Я) Машковский МДМ; Медицина, 1986, т.1427 Авторское свидетельство СССР й 160198С 07 С 103/50, 198 а(и) 1663928 (1 з) Ас гзи оаа кани,с от(57) Изобретение относится к амидам карбоновых кислот, в частности к гемигпутарату 3-бензиламино-оксо-й-бензил бутан а мида, проявляющемуу местноанестезирующую активность. Цель - выявление более активных соединений. Получение ведут реакцией 3-бензипамина-окси-й-бензипбутанамида с гпутаровой кислотой в этанопе. Выход 9696, тлл. 105-107 С, бруттоф-па С Н М О, 5 табл.21 26 2 4Изобретение относится к органической химии, а именно к новому химическому соединению гемиглутарату 3-бензиламино- окси-К-бензилбутанамида формулы 15НОСН -СНСН -СОИНСН -С Н 22 2 В 5 ИН-СН -С Н 0,5 НООС(СН ) СООН 2 5 5 2 З проявляющему местноанестеэирующую активность, которое в связи с этим может найти применение в медицине.ФЦелью изобретения является изыскание нового соединения в ряду солей 3-бен зил амин о-осси-й-бензилбутана мида, 15обладающих высокой местноанестезирующей активностью,П р и м е р 1. Гемиглутарат 3-бензиламино-окси-й-бензилбутанамида.Смесь 1,49 г(0,5 ммоль) 3-бензиламино4-окси-И-бенэилбутанамида и 0,33 г(0,25 ммольглутаровой кислоты растворяют в 20 смэтанола при легком подогревании и упаривают досуха в вакууме, Осадок на фильтрепромывают серным эфиром. Выход 1,75 г 25(96), т.пл.105 - 107 С.Найдено, ; С 29,4; Н 7,0; Ы 7,8,С 21 Н 26 И 2 О 4.Вычислено,: С 29,2; Н 7,1; й 7,7.ИК-спектр, см: 3300, 3260. 3060, 2440, 301640, 1600, 1570, 1550.Токсичность при однократном внутрибрюшинном, подкожном и внутривенномвведениях определяли на мышах и крысах.Показатели токсичности для мышей и крыс 35при различных введениях. соединения 1, новокаина и тримекаина приведены в табл.1.Токсичность гемиглутарата 3-бензиламино-окси-И-бенэилбутанамида (1),гемисукцината 3-бенэиламино-окси-йбенэилбутанамида (11), новокаина и тримекаина при однократном введении мышам икрысам.Исследование биологического действиясоединенияпоказало, что оно обладает 45местноанестезирующим действием,Поверхностную (терминальную) анестезию изучали в опытах на роговице глазакролика с использованием метода Ренье,Испытания (прикосновение к роговице с помощью волоска Фрея с силой давления50 г/мм ) начинали с третьей минуты и впоследующем через каждые 5 мин (в течение 1 ч) от момента инстилляции 1-й или 2-х(с интервалом в одну минуту) капель 5-ного раствора (приготовленного в 0,7-номрастворе хлорида натрия), Полная (100 ная) анестезия в течение всего опыта выражалась числом 1300,0 (13 испытаний х 100прикосновений). Инфильтрационную анестезию исследовали в опытах на крысах с использованием интрадермального метода. Болевое раздражение анестезирующего участка кожи производили с интервалами в 3 с с помощью специальной иглы. За индекс анестезии принимали число 36(6 испытаний х 6 уколов), которое соответствовало 100- ному обезболиванию.Спинномозговую анестезию исследовали в опытах на крысах,При изучении местноанестезирующих свойств соединения в качестве препаратов сравнения были взяты новокаин, тримекаин, лидокаин, дикаин. Растворы анестезирующих веществ готовили на 0,7-ном растворе натрия хлорида. Результаты исследований статистически обрабатывали, определяли средние эффективные концентрации (ЕК 5 о), применяя метод наименьших квадратов, коэффициенты относительной активности и терапевтические индексы (ЛД 5 О/ Е К 5 О).П р и м е р 2. Исследование поверхностной анестезии соединения 1,Результаты изучения терминального метода обезболивания соединения 1 приведены в табл,2. Соединение 1 по активности уступает дикаину, лидокаину, тримекаину. Соединение 1 и тримекаин в 5 о -ном растворе не вызывали признаков раздражения коньюнктивы глаза, тогда как лидокаин и особенно дикаин, взятые в этой же концентрации, давали раздражающий эффект, характеризующийся гиперемией коньюнктивы век, мигательной перепонки и склеры в течение 30 - 300 мин.П р и м е р 3, Исследование инфильтрационной анестезии соединения 1,Результаты изучения инфильтрационной анестезии приведены в табл.З и 4. Установлено, что минимальной эффективной концентрацией, вызывающей обезболивающее действие, для соединения 1 является 0,0315 о , тогда как для тримекаина 0,0625, Данные приведены в табл.З. Соединение по местноанестезирующей активности и широте терапевтического действия в 272 и 3,87 раза превосходит тримекаин (см,табл.З и 4), в 4,25 и 2,86 раза - соединение И.П р и м е р 4. Исследование спинно-мозговой анестезии соединения .Результаты изучения спинно-мозгового метода обезболивания приведены в табл.5. Установлено, что соединение 1(10 мг/кг) в 2 и 5 -ных растворах по длительности анестезии соответственно в 4,36 и 3,03 раза превосходит тримекаин, в 5,89 и 4,38 раза - новокаин.166"928 Таблица 1 Токсичность гемиглутарата 3-бенэиламино-окси-й-бенэил-бутанамида , гемисукцината3-бензиламино-окси-й-бензилбутанамида , новокаина и тримекаина при однократномвведении мышам и крысам Концентрация раствора, Относительно триме каин а новокаинаВещество мг(кг мМ 7 кг П ив ве ении мышам в иб юши нно 0,388 2,13 2,52 0,51,48 0,43140,638 0,5 1,18 0,5 Тримекаин 164,9 - 198,4 П и вве ении по кожно 1,895 0,70 1,10 0,5 0;64 0,5 Новокаин 1,3,17 аи 75,0 - 394,0 ам вн ивенн и вве ении 80,003, 8,28 окаи 70,6 - 872, 26 имекаин 6,1 - 78,9В скобках: над Р=005,1 Дальнейшее при внутривенном вличество животных, под чертой - доверительные границы и то вышение дозы бдении,прекращено иэ-за ограничений объема жидкост Увеличение дозы соединенияи тримекаина до 15 мг/кг(5,-ный раствор) приводит под влиянием первого к еще более длительной анестезии и гибели 30 животных, тогда как второй (тримекаин) вызывает гибель всех подопытных животных. Повышение дозы соединениядо 20 мг/кг (5-ный раствор) невызывает существенного влияния на длительность анестезии, однако при этом гибель животных увеличивается до 44,4,5. Таким образом, результаты испытаниязаявляемого соединения- гемиглутарата З-бензиламино-окси-й.оксибензилбутанамида - показали, что оно проявляет выраженную местноанестеэирующую активность в условиях методов инфильтрационной и спинно-мозговой анестезии, превосходя по активности и широте терапевтического действия тримекаин и новока ин, а также соединение И,663928 Таблица 2 Активность соединения 1, тримекаина, лидокаина и дикаина, использованных в 5 ф,-ной концентрации, при поверхностной анестезии в опытах на роговице глаза кроликательные границы при Р -0,05. имеча ние, В скобка блиц Активность соединения и каина при инфильтрационнна крысах(п =5) стеэии в опыт н и е.В скобках: над чертой - индексы Бюльбринг и Уайд, выраженверительные группы границы при Р0,05,Приме ертой -Таблица авнительная местно-анестезирующая активность соединения 1 и тримекаина при и фильтрационной анестезии в опытах на крысахч а н и е.В скобках: над чертой - количество животицы при Р -0,05. При ельные1663928 Таблица 5 оличество животных, кото нимались в расчет. Формула изоб нося -снсн соннсн -с н гг нн-сн -с,н, о, нвоосл,),соон г в в проявляющий местноанестезир активность.5 4-окси-йГемиглутарат 3-бензиламибензилбутанамида формулы ую Составитель В.Мякушевдактор М.Самерханова Техред М.Моргентал Корректор авцова Заказ 918 Тираж Подписно НПО "Поиск" Роспатента113035, Москва, Ж, Раушская наб 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101 Сравнительная активность соединения 1, прототипа, новокаина и тримекаина при спинномозговой анестезии в опытах на крысах (х+ Я 1)

Смотреть

Гемиглутарат 3-бензиламино-4-окси-n-бензилбутанамида, проявляющий местно-анестезирующую активность