Способ получения5(6)-(1н-азол-1-ил-метил)-бензимидазол карбаматов — SU 1706389 (original) (raw)

17063 Рчдитробенз лме 1 анола, 0,1 ц50,-ноидисперсии гидрила натрия и 135 ч.тетрагидрмурана добавляют 16 ч.1,1-карбонилбис-(1 Н-имилазола). Массу перемешивают и кипятят с обратнымхолодильником в течение 2 ч. Растворитель удаляют, Добавляют воду костатку. Отделяют масляный слой,растворяют его в дихлорметане, высушивают, Фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси 65 ч.дихлорметана и 45 ч. бензола. Остаток отфильтровывают и Фильтрат выпаривают. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем сиспользованием смеси этилацетата иметанола (90:10 об,) в качестве элюента. Чистые Фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси 52 ч. дихлорметана и54 ч. бензола, Продукт отфильтровывают и высушивают с получением 5,1 ч.(21,/) 4-4-фторфенил)-(1 Н-имида 25зол-ил) -метил) -2-нитробенэоламио фна; т.пл. 147,4 С (промежуточноесое дине н ие 2 ) .В. Смесь 6,24 ч. 4- 4-Фторфенил)- (1 Н-имидазол-ил) -метил) -2-нитробензоламина, 1 ч, 4".-ного раствора тиоФена в метаноле и 200 ч. метанолагидрируют под атмосферным давлениеми при комнатной температуре в присутствии 2 ч, катализатора 5 Ф платинана-древесном угле, После того, какбыло добавлено расчетное количествоводорода, катализатор отфильтровывают и Фильтрат выпаривают с получением 5,5 ч. 4-4-Фторфенил)-(1 Н-имидазол-ил)-метил)-1,2-бензилдиаминав виде остатка (промежуточное соединение 3),Подобным образом также получены:4-1 Н-имидазол-ил)фенилметил)-1,2-.бензолдиамин в виде остатка (промежуточное соединение 4); 4-1 Н-имидазол-)-(2-тиенил)-метил)-1,2-бенэолдиамин в виде остатка (промежуточноесоединение 5); 4-3-хлорфенил) -(1 Нимидазолил)-метил)-1,2-бензолдиаминв виде остатка (промежуточное соединение 6).Получение целевых соединений,м-Гс нла; ол и Агуг нлазол, в кз естве пртивдглистных прг паратов.1(ель изобретения - синтез новых бензимилдэол-карбаматов с использованием известного способа образования б;нзимидазольного цикла, обладающих более высокой антигельминтной ак . тивностью по сравнению со структурным аналогом того же назначения. 1 ОПоставленная цель достигаетсяпредлагаемым способом получения соединений Формулы 1, заключающимся в том, что осуществляют циклиэацию бензилдиамина общей Формулы 11 15 Х- СНзР%1- С=Ъ- СООВ,где Е, - С-Г-алкил;Е - в,", род или группа - СРОК 1,Х - аон 5 или О,в среде инертного растворителя в присутствии кислоты и при необходимости превращают соединение формулы 1в соль присоединения нетоксичной тера певтически активной кислоты путемобработки этой кислотой или, наоборотпревращают соль кислоты в форму свободного основания путем обработки ще,лочью.Получение промежуточных соединенийПриме р 1,Д. К перемешиваемому раствору20 ч. (4-амино-нитрофенил) - (4-фторфенил) -метанола в 1,"0 ч. метанола добав ляют 3,ч. тетрагидробората натрия. Мас.су перемешивают 3," мин при комнатнойтемпературе. 12 ч. уксусной кислоты добавляют и смесь перемешивают 15 мин.После выпаривания воду добавляют к ос/татку. Продукт экстрагируют 2,2 -оксибиспропаном. Экстракт высушивают,фильтруют и выпаривают с получением20 ч. (99) 4-амино-альфа-(4-фторфенил)-3-нитробензолметанола как остатка при выпаривании (промежуточное соединение 1 )Б. К перемешиваемому раствору20 ч. 4-амино-альфа-(4-фторфенил)-3 где Е имеет укаэанные значения,или его соли присоединения кислотыпутем взаимодействия с изомочевинойили изот иомочевиной общей Формулы П р и м е р 2, Раствор 8,3 ч 4- 3-хлорфенил)-(1 Н-имидаэолил)-метил)-1,2-бензолдиамина и 4,8 ч. метил-(иминометоксиметил)-карбамата в смеси 150 ч. трихлорметана и 10 ч, уксусной кислоты перемешивают в тече ние трех дней при температуре обратного и тока. После охлаждения до к сенатной температуры реакционную смесь выливают на крошеный лед. Всю массу нейтрализуют гидроокисью аммония,5 Органический слой высушивают, профиль тровывают и выла ри вают. Остаток оцищают хроматографически на колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола (98:2 об,). Чистые Фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллиэуют из смеси 2 -пропанона и 1,1 -оксибисэтана. Полученный продукт отфильтровывают и сушат с получением 2,9 ц(28, 7) метил-(5-3- хлорфенил)-(1 Н-имидазол)метил)-1 Н- бензимидаэолил-)-карбамата, т.пл.1685 С (соединение 1).Аналогичным образом получают: метил-(51 Н-имидазолил)-Фенил) -метил)-1 Н-бензимидазолил-)-карбамат, т,пл. 286,( С; метил-(5-1 Н-имилазолил)-(2 -тиенил )-метил)- 1 Н-бензимида 25 эолил)карбамат, т.пл. 194,7 С (соединение 3); метил-(5-4-Фторфенил)- (1 Н-имидазолиг-)-метил)-1 Н-беаимидазолил)карбамат, т.гл. 211,1 ;, (соединение 4); метил"(1-(1 Н-имидаэолил)-бутил)-1 Н-бензимидаэолил-) карбамат, т.пл, с 30,4 С (соедиение 5) метил-(5-4-ФтопСен г-(2-метил-Н- имиддэогил) -1 -, ме тил-Н-бе из мидазолил)-карбамат, т.пл. ) 3" С (соеди - нение 6); метил-4-Фторфенил)- 5 (4-метилН-имидазолил)-метил)-1 Н- бензимидазолил)-карбамат, т.пл, 249,9 С (соединение 7); метил-(5-4- Фтороенил) в (5-метилН-имидазолил) - метил)-1 Н-Гензимидаэолил)-карбамат,40 т.пл, ) 300 С, разл, (соединение 8); метил-(5-4-фторфенил)-(1 Н,4-триазолил)-метил)-1 Н-бензимидазол- ил)-карбамат, т,пл. 250,( С (соединение 9) и метил- (5-(цикпопропил)-(1 Н- имидазол-ил)-метил)-1 Н-бензимидазол-ил)карбамат, т,пл. 217,8 С (соединение 10).П р и м е р 3Смесь 5 ц. метил- (5-4-Фторфенил)-(1 Н-имидазол-ил)- метил)-1 Н-бензимидазол-ил)карбамата, 10 ч. раствора хлористоводородной кислоты в 2-пропаноле и 400 ч. 2-пропанола перемешивают в течение ночи при температуре обратного потока. После 55 охлаждения до комнатной температуры продукт отфильтровывают и высушивают с получением 5,6 ч. (871 Ф) метил-(5 (4-ст 1 рфе ип- 1,Н-,ига з- и--ил) -метил-1 Н-т нзимидазоп-ип,агб матав виде лигилрохгплида пол гидрата,т.пг, ."Р( С (соединение ),П р и и е р 4. Смесь 5,6 ц. "- (4 Фторбенил)(1 Н-имида зол-ил)-метил-1,2-бенэолдиамина с 3,4 ц, метил-(иминометоксиметил)-каобамата, 12 ч, трихлорметана и 5 ч. уксусной кислоты перемешивают в течение 72 ч при температуре кипения с обратным холодипьником. Затем реакционную смесь выпаривают, Остаток растворяют в воде иобрабатывают раствором гидроокисиаммония. Осажденный продукт отфильтровывают, промывают метилбензолом и2,2 -оксибиспропаном и растворяютв смеси трихлорметана и метанола(90;10 по объему). Органический раствор высушивают, фильтруют и выпаривают, Остаток оцищают в хроматографицеской колонке с силикагелем с использованием снацала смеси трихлорметана сметанолом в объемном соотношении 90::10, затем смеси этилацетата метанола и насыщенного аммиаком метанола(90;5:5 по объему) и наконец смеситрихлорметана, метанола и насыщенного аммиаком метанола (90:5:5 по объему) в качестве элюента. Чистые Фракции собирают и выпаривают элюент. Остаток кристаглизуют из этилацетата.гроду кт отфильтровывают и сушат, погу-(иминометоксиметил)-карбамата, 120 ц.трихлорметана и 6 ч. уксусной кислоты перемешивают в течение 76 ч притемпературе кипения с обратным холодильником. Затем реакционную смесьвыпаривают. Остаток растворяют в воде и обрабатывают концентрированнымраствором гидроокиси аммония, Продуктэкстрагируют дихлорметаном. Экстрактвысушивают, фильтруют и выпаривают.Остаток очищают в хроматографицескойколонке с силикагелем с использованием смеси трихлорметана с метанолом вобъемном соотношении 90:10 в качестве элюента, Вторую Фракцию собираюти выпаривают иэ нее элюент. Остатоккристаллизуют из 56 ч. метанола, Продукт отфильтровывают и высушивают, 1/0 Ь 38920 получают 1,Ь , 1 выхол 22,Ь-) метил 5- (1 Н-имидж зс л-ил) (2-тиенил 1-метил) -12-бензимидазол-ил 1 - рбаматас т. пл. 194,7 С.Б. Смесь 5 ч. метил-(/4-фторфе 5нил/ /1 Н-имидазол-ил/-метил)-1 Нбензимидазол-ил/-карбамата (соединение 4) с 7,8 ч. 2-пропанола, насыщенного соляной кислотой, и 395 ч.2-пропанона перемешивают в течениеночи при теипературе кипения с обратным холодильником. После охлажденияпродукт отфильтровывают и сушат, получив 5 6 ч. (выход 91,й) метил-/5(/4-фторфенил/ /1 Н-имидазол-ил/-метил)-1 Н-бенэимидаэол-ил/-карбаматдигидрохлоридполугидрата с т.пл.28),4 С.Биологические примеры.П р и м е р 4, Испытание на крысах, искусственно зараженных Нувепо 1 е р 1 я Й пп 1 пиг а.Яйца Нугепо 1 ер 1 я Й 1 п 1 ппга собирают от взрослых особей ленточных червей в крысах путеи иацерации беременных проглоттид на увлажненной фильтровальной бумаге. Мучной жучок Гг 1 Ьо 11 цп сопГцяцв выведен как проиежуточный хозяин для Н, д 1 пппога. После 30шестидневного голодания жучков ихпомецают на фильтровальную бумагу дляпоедания ими яиц ленточного червя.Через 17 дней после поедания зараженные жучки подвергнуты зйтаназии и иа- З 5церированы, чтобы собрать цисцицерко-,идные (пузырчатые) личинки иэ брюшной полости,Молодых крыс заражают перорально,давая им 10 цисцицеркоидов. Личинкиразвивались во взрослых червей за2 недели, Перед однократным приемомсоединения формугь 1 от крыс собирают образцы фекалий, цтобы убедитьсяв том, цто они заражены.Через 9 дней после пероральноговведения соединения формулы 1 крысвскрывают для подсчета червей. Эффективность лекарства оценивают сравнением количества червей в крысах, по-.Олучивших лекарство, с количествомчервей в крысах из контрольной партии,не получившей лекарства.Например, соединения 2 и 4 пока-,зывают 1110-ное поражение паразитов55при применении в дозе 20 мг/кг.П р и и е р 5. Испытание на собаках, искусственно зараженных Таепгвр 1 я 1 ГОгП 11 я . Про лотт иды Таеп 1 а р 1 я 1 гогв 1 я собирают из фекалий зараженных собак.После мацерирования и промывки впроточной воле яйца собирают пропусканием суспензии проглоттидов черезсито с отверстиями 53 мкм. Подсчитывают количество яиц и ск. 1000 яиц даютмолодым кроликам.Через 5 недель кролики зараженыСуяг 1 сег 1 сцщ р 1 в 1 гогшгя в брюшной полости. После вскрытия кроликов собирают суяг 1 сегсг и дают перорально ввиде желатиновых капсул молодымсобакам породы гончих. Доза,заражения 15 сувг 1 сегвг,Через 2 месяца после искусственного заражения собак сажают в изолированные клетки с проволочным поломчтобы удостовериться в заражении ленточными червями путем исследований,фекалии.После однократного приема этимисобаками соединений формулы 1 разв четыре дня собирают фекалии. Установлено снижение проглоттидов и ско-,лицев, Через 7 дней после перорального приема соединений формулы 1 собаквскрывают и определяют эффективностьсоединений на основе присутствия (илиотсутствия) сколицев в кишечнике.Например, соединения 3 и 4 показывают 10 М-ное поражение паразитовпри применении в дозе 2,5 мг/кг.Сравнительные данные, представленные ниже показывают более сильноедействие предлагаемых соединений против ленточных червей, в частностиНушепо 1 еряв при опытах на крысахи це пней - н а с оба ка х.Соединения по изобретению являются низкотоксичными, их вводят в организм крыс в дозах 40 иг/кг. Для соединений 1-5 не наблюдают летальности. Таким образом, величина 1 Э для укаэанных соединений оказалась значительно выше 40 мг/кг живого веса.Сра вн и те льные 6 иоло ги че ские данные.Нупепо 1 ер 1 ядпп 1 пцгау искусственно зараженных крыс. Лва предлагаемых соединения 2 и 4 сопоставляют с двумя известными широко применяемыии противоглистными лекарствами - мебен дазолом и флубендазолом в соответствии с примером)НСНг ОС1 О По нен ьше й мере160 Иэве стные 1 11формула изобретения Способ получения 5 (6) - (1 Н-азол 1- ил-ме тил) -бенз имида э оль ка рбаматов общей формулы 1)где сн - с, с.о с фенил приче ная ч 5 и зол Таеп 1 а р 1 в 1 Гогш 1 в у искусствзараженных собак,Предлагаемые соединения 3 иже сравнивают с противоглистнымбендаэолом и слубендаэолом в соствии с примером 5,ол рисоединен мых кисло ия фариацев о т л иосуще "вля ина общейта ичес приеи й тем, чтнэилдиам ют иклиэациюулы 11 о 100 дейсто по ро ви тноеостигнуведения течение день,Соединения ух доз в ти раз вмг/кг В 2е значения . нения кислоты с иэоиочевинрйобщей формулы эвес 1 - СО,-с,- одоро или 0 ли груп 100-процентное5действие достигнуто с использованив среде инертного растворите сутствии кислоты и при необ превращают соединение общей 1 в соль присоединения нето терапевтически активной кис тем обработки этой кислотой оборот, превращают соль кисл форму свободного основания работки щелочью. пр одимост формулыем одной азы к ли О11 С- О -СН отыутеи Н О 10 С)-с-;Х с-о с Ч 1 О-алкил;фторфе н и и 1 Н-аэоласть молек ли 6 полож ьного коль де К имеет указанн ли его соли присоед утем взаимодействия ли иэотиоиочевинойХ СН л или тиенил) 1-ил метильулы находится енин бенэимица,

Смотреть

Способ получения5(6)-(1н-азол-1-ил-метил)-бензимидазол карбаматов