Описание изобретениям. кл. с 07с 169134удк 547. 689. 6(088. 8) — SU 399118 (original) (raw)

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯИ Г 1 АУЕНТУ Сбюз СОВБтсиих Социалистицссн 11 х РеспбланЗаявлено 21.7.1970 (М 1429736/23-4)Приоритет 22.1 Ъ.1969, 6 8184 осударственный комитетСовета Министров СССРпа делам изоеретенийи открытий Опубликовано 27.1 Х,1973, 11 оллетець М 38 Дата опубликования описания 12.11.19 Авторыизобретения рнольд Хиршы Америки),ли Перси Л. Юлиан, А Соединенные Шта Эрнст Изаявитель ирм АГ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Л 4-3-КЕТОПРЕГН 2 лом, ат этерифи лен; Кз -5 оксигру или е формултерцфнцированна ц производные с том водорода,па,о 17-моцоэфцр, ий кольца Л чЭС,- -0 "а О где Х ц- незамещсццый или замещеццый ацилоксцгруппой пли этерпфицированной карбоксильцоц группой углеволоролцьш остаток, 5 обрабатывают йодистым водородом прп охлаждении. с последователы 1 ы. Окислением полученного йолгцлрпца ц превращением 3-кето, 5 а-йолгцлрцц в ,-3-ке:,;стерс 1 л. с выделением целевого продукта известным прце- О мами.Обработку исходного ветцества йодцстоволоролцой кисло;ой осуществляю., предпочтительно, прц низкой температуре, например, около 0 С. Рас 1 ворптель следует брать инерт цый к йодпстоводородцой кислота и последую 1 цему Окислецц 10, например хлорпстый меилец плп хлористый этилец. 111 олистоводород 0 НО 0 да где па К 1 - атом водоро.вместе с атомом во К, - атом водорода с а алкилом, атом вод свободна; оксигрупода или кетогруппа; том водорода вместе ода вместе с Д-алкпависимый от патентаИзобретение относится к способу получения Л 4-3-кетоп 1 егненов, основанному ца превращении З-окси,6-эпоксидной группы стероилного соединения в Л 4-3-кетогруппу.Предлагаемьш способ, хотя и включает ряд известных в химии стероидных соедине 1 цш реакций, например окисление оксигруппы стероида трехокцсью хрома в присутствии серной кислоты, в целом является новым и оригинальным.Предлагаемый способ превращения 3-окси,6-оксидопрегцецов в Л 4-3-кетопрегнены заключается в том, что З-оксиа, 6 а-оксилогрегцац, например соединение формулы ом волорода вместе со свободной и, цироваццой а-окспгруппой плц алкную 1,нслоту берут, предпочтительно, в виде водного раствора, примерно 57%-ного. Иодгидрин 1(олу(1 ае(с(1 обычно желатиноподобным. ",л;: кислен 11 я его целесообразно смешать с ацетоном, без выделения, в том же растворителе и затем обработать смесью трех- окиси хрома и серной кислоты (реактив Джонса).Отделение оксигруппы в положении 5 и йода в положении б осуществляют на следующих стадиях или же в одну стадию - в зависимости от характера дегидратирующего средства нли воссгановителя (редуцирующего средс 1 ва) .В качестве дегидрагиру 1 о 1 цих средств в со 1 ветс(вии с изобретением использу(от средс(ва, прев 11 аща сщие 3-кето(х-Оксигруппу стероида в Ь 4-3-кетогруппу; к ним относятся главным образом кислоты, предпочтительно галоидводроднь 1 с кислть 1, например сол 51- ная, брмистводородная и йодистоводородная, При употреблении концентрированных кислот и в собенпос(и в присутствии (среде) некоторых рас(врителсй, например лсдянон уксусной 1.ислоты, удаление (элиминирование) оксигруппы в положении 5 и Йода происходит одновременно с образованием Л 4-3-кетостероида. 1 сакцию можно вести в том же растворе, ко-(срь 1 и используется для экстрагирования З-кето-бр, 5 с.-йодгидрипа, например в хлористом (ме(плене, и, если нужно, с добавкой других растворителей, например уксусной кислоты. Дальнейшую обработку продукта реакции целесообразно однако вести при помощи восстанови еля, способного восстановить йод до йодистоводородной кислоты или ее соли. Подбнымп восстановителями явля 1 от(с:1, предпочтительно, бисульфит натрия, тиссульфат на"рия или гипосульфат натрия. Подобну(о обработку целесообразно вести в среде рас(вор (теля, используемого при обработке гало:(дводродной кислотой, например, хлористого метилена. Указанный раствор промывснот водой и взбалтыва 1 от с 10%-ным водным раствором бисульфита натрия, причем образуе(с:, конечный продукт, так что процесс можно принять за одностадийный.Обработка йодистым водородом в ледяной уксусной кисло(е выгодна в особенности тем, что конечный продукт получается чище.При использовании дегидратирующего средства, не отрывающего (не элиминирующего) 6-1(одпы(1 атом стероида, элиминирование атома йода от полученного Л 4-6-йод-кетостероида осуществляют на второй стадии. Подобное дезйодирование осуществляют известными сг 1 особами, например путем обработки бисульфитом натрия или йодистым натрием, хлористым оловом, солью хрома (двухвалептного), или л 1 обым соответствующим способом.Отщепление оксигруппы в положении 5 и йода в положении 6 у 3-кето бр, 5 а-йодгидринов можно осуществить путем обработки восстановителем, способным конвертировать галоидгидрин в соответствующий олефин, т. е.металлами, например цинком, медью или сплавом цинка с медью, в присутствии кисло 1 ы, например уксусной, или спирта, например метанола или этанола. При употреблении кис лоты получается непосредственно заданныйЛ-кетон. В нейтральной среде получается Лд-З-кетон, который затем изомеризуют известными способами, например, кислотой, в Л-З-кетон.10 Используемые в предлагаемом способе бр,5 а-йодгидрины являются новыми (неописанными) соединениями и включены в объект изобретения. Особого внимания заслуживают 3,5 а-диокси-бр-йодстероиды ряда прегнана и 15 3-кетоа-окси-бр-Йодстероиды ряда прегнана,например соединения формулы11 0 НС 0 - СНз 1(. 20 формулы Н со-снр,. 1.1( 135в которых К, - К, имеют вышеприведенные значения, и К, и Кз могут также представлять свободные оксигруппы вместе с водородом или соответственно свободные оксигруппы, и 0 их производные, этерифицируемые в положении 17 а, или производные 16,17-диоксипроизводных указанной формулы кольца Р, например 21-ацетаты бр-йодпрегнантетраол-ЗР, 5 а, 1 а, 21-онаи 16 а-метил-бр-Йодпрегнантетраол, 5 а, 17 а, 21-она, а также соответствующие 11 р-окси-кетопроизводные; бр-Йодпрегнантриол-Зр, ба, 17 а-он, бр-йодаметилпрегнантриол-Зр, 5 а, 17 а-он, 21-ацетаты бр-йодпрегнантриола, 17 а, 21-диона 3,20 и бр-йода метилпрегнантриола, 1 а,21-диона,20 и их 11-окси- и 11-кетопроизвод.ные: бр-йодпрегнандиола, 17 а-дион,20 и бр-йода -метилпрегнандиола, 17 а-дион,20.Изобретение включает также различные варианты, причем промежуточный продукт, получаемый на любой стадии процесса, может быть использован в качестве исходного соединения с осуществлением остальной или остальных стадий, или же процесс можно прервать на любой стадии, или исходное соединение образуется в условиях реакции.П р и м е р 1, Раствор 5 г 17-ацетата 5 а,ба-оксидопрегнандиол-Зр, 17 а-онав 25 мл 5 хлористого метилена охлаждают до 0 С и по 5каплям приливают в него 1,7 мл 57%-ной водной йодистоводородной кислоты. Смесь перемешивают в течение 10 мин, выпадает твердое вещество, приливают 1 мл 10%-ного раствора бисульфита натрия. Бесцветный кристаллический осадок отсасывают, промывают небольшим количеством хлористого метилена, затем водой и сушат. Получают 17-ацетат бр-йодпрегнантриол-ЗР, 5 а, 17 а-она, который плавится при 100 - 101 С при разложении.Йодгидрин растворяют в 100 мл ацетона и раствор охлаждают до 0 С. Затем вносят 3,2 мл реактива Джонса и смесь перемешивают 10 мин, затем разбавляют 500 мл воды. Отсасывают выпавшие бесцветные кристаллы, тщательно промывают водой и сушат. Выход 17-ацетата бр-йодпрегнандиолаа, 1 а-диона,20 достигает 5 г, он плавится при 104 в 1 С с разложением.Образовавшийся 3-кетойодгидрин растворяют в 50 мл хлористого метилена и в течение 15 мин через полученный раствор пропускают газообразный хлористый водород. Темно- красный раствор перемешивают в течение 1 час и приливают 25 мл 10%-ного раствора бисульфита натрия. Смесь перемешивают в течение часа, затем хлористый метилен промывают два раза порциями по 50 мл воды и упаривают под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают из ацетона и получа.от 3,2 г 17 а-ацетоксипрогестерона с т. пл. 238 - 242 С.П р и м е р 2. Суспензию 6 г 21-ацетата 5 а, ба-оксидопрегнантриол-Зр, 17 а, 21-она, в 60 мл тетрагидрофурана охлаждают до 0 С и вливают в нее по каплям 1,95 мл 57%-ной водной йодистоводородной кислоты. Раствор (образовавшийся) перемешивают 10 мин и тетрагидрофуран отгоняют под вакуумом. Раствор смешивают со 120 мл ацетона и охлаждают до 0 С, приливают 3,5 мл реактива Джонса. Раствор перемешивают 10 мин, через 2 мин выпадает густой кристаллический осадок. Суспензию разбавляют 1 л воды, бесцветный продукт отсасывают и сушат. Получают 21-ацетат бр-йодпрегнантриола, 17 а, 21-диона-З, 20, который плавится при 143 - 145 С при разложении.3-кетойодгидрин растворяют в 60 мл хлористого метилена и 60 мл ледяной уксусной кислоты. Смесь насыщают газообразным хлористым водородом и перемешивают в течение часа, затем приливают 25 мл 10-ного раствора бисульфита натрия и смесь перемешивают в течение часа. Затем приливают 60 мл хлористого метилена, органическую фазу тщательно промывают водой и упаривают под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают пз ацетона и получают 4,5 г ацетата кортексолона с т. пл. 230 - 231 С.П р и м е р 3. Суспензию 7,24 г 16 а-метил 5 а, ба-окси-допрегнандиол-Зр, 17 а-онав 35 мл хлористого метилена охлаждают до 0 С и приливают 2,6 м57%-ного водного раствора йодистоводородной кислоты. Смесь 5 10 15 20 25 зо 35 40 45 50 55 60 65 перемешивают 5 мин, приливают 1 мл 10%-ного раствора бисульфпта натрия и суспензию отсасывают. Йодгидрин тщательно промывают водой и тут же окисляют, из-за того, что он очень быстро разлагается, раство. ряют его в 200 мл ацетона, раствор охлаждают до 0 С, обрабатывают 5 мл реактива Джонса и перемешивают 10 мпн, разбавляют 500 мл воды. отсасывают, получают 9 г 1 ба-метил-бр-йодпрегнандиола, 17 а-она,20 с т. пл. 149 - 153 С при разложении.Полученный йодгидрин суспендируют в 100 мл хлористого метплена и 60 мл ледяной уксусной кислоты. Через раствор пропускаст (барботируют) газообразный хлористый водород, все растворяется. С:есь перемешивают 2 час, красный раствор смешивают с 35 мл 10%-ного раствора бисульфита патрии, перемешивают в течение часа, красная окраска исчезает. Метиленхлорпдпый слой псомывают водой, доводят 1,-ным раствором едкого натра рН до 8, затем доводят рЙ водой до 7 и упаривают под в:куумом.Остаток растворяют в 20 мл ацетона, раствор охлаждают, получают 3,5 г крпсталли;ескогс (п 1:измы) 16 а-метила-оксипрогестерона, т. пл, 180 - 182 С.П р и м е р 4. В охлаждаемый на ледяной бане раствор 8,4 г 21-ацетата 5 а, ба-оксидо 1 ба-метилпрегнантрнол, 7 а, 21-она.20 в 0 мл хлористого метилена приливают по каплям 2,6 мл 57,4-ной йодистоводоводпой кислоты ( мол. зкв.). Смесь застывает, образуя гель, который смешива:о-, с 60 мл ацетона, гель при это., пслнссть с раствсрче-.ся. Охлажда ст дс 5"С, приливают постепенно 6 мл реактива Джонса (8 и. раствор трехокиси хрома), темпесатра поднимается до 15 С. Смесь охлаждают, перемешивают 10 мин, гриливают 150 мл воды. Слои "азделя:отея, водный слой промывают 100 мл хлористого метилена. Затем в метиленхлсристый раствор приливают 10-, едянси; кепс .и:.еет:ь и в течение 15 мнн через раствор пропускаот газообразный хлористый водород прп 15"С. Кончив пропускать газ, смесь продолжают перемешивать еще 45 мин. Затем приливают 100 мл 10%-ного раствора бпсульфита натрия, перемешиваст в течение часа, образуется бесцветнап смесь. Удаляют метпленхлоридную фазу, промываст ее водой (2 Х 100 мл), затем еще раз 50 мл воды. Объединенные экстракты упар ива ют под вакуумом, получают маслянистьш остаток, который перекристаллизовывают из ацетона, получают 6,7 г 21-ацетата 16 а-ме;илкортексолона, т. пл.163 - 165 С.Приме р,.,. В о.,".ажденпь и ло 0"С раствор 12,6 г 21-ацега;а 1 ба-метила, ба-оксидопрегнантриол, 1 а, 21-онав 60 мл хлористого метилена приливают по каплям 3,7 мл водной 57% -ной йодистсводороднсй кислоты. Смесь перемешивают 15 мпп, выпадает кристаллический осадок. Приливают 1 мл 10%-ного раствора бисульфита натрия, бес7цветное вещество отсасывают (па фильтре), тщательно промывают водой и сушат. Неочищенный 21-ацетат 16 а-метил-бр-йодпрегнантетраол-ЗР, 5 а, 17 а, 21-онаплавится при 117 - 118"С (при разложении).Иодгидрип растворяют в 24 мл ацетона, раствор охлаждают до 0 С и постепенно приливают 10 мл реактива Джонса, температура поднимается до 7 С. Смесь перемешивают 5 мин, разбавляют 1600 мл воды, отсасывают, и пирог сушат, Неочищенный 21-ацетат 16 а-метилр-иодпрегнантриола, 17 а, 1-дион,20 (14 г) плавится при 118 - 122 С при разложении.Полученный 3-кетойодгидрин растворяют в 400 мл хлористого метилена и 10 мл ледяной уксусной кислоты. В смесь пропускают газообразный хлорнстый водород до насыщения и перемешивают в течение часа. Затем приливают 100 мл 10%-ного раствора бисульфита натри и перемешивают в течение 1 час.Отделяют бесцветный органический слой, тщательно промывают водой и упаривают под вакуумом. Остаок перекристаллизовывают из ацетона, получают 9 г 21-ацетата 16 а-метилкортексолона, т. пл. 160 - 163 С.П р и м е р 6. В раствор 4,04 г 16,17-ацето-ида 5 а, 6 а-оксидопрегнантриол-Зр, 16 а, 17 аопав 20 мл хлористого метилепа, охлажденный до 0 С, приливают по каплям 1,3 мл 57%-пой водной йодистсводородной кислоты. Смесь перемешивают 5 мин, смешивают с 1 мл 10%-ного раствора бисульфпта натрия н нейтрализуют твердым углекислым па 1 нем. Отсасывают бесцветное вещество, промыва от водой и сушат, получают 5 г 16,17-ацетонида 63-йодпрегпантетраол-ЗР, 5 а, 16 а, 17 а-она, т. пл. 106 - 108 С при разложении, Вещество с целью очистки перекристаллизовывают из ацетона,2 г полученного таким образом йодгидрина растворяют в 20 мл ацетона. Раствор охлаждают до 0 С, приливают 0,95 мл реактива Джонса. Перемешивают 5 мин, разбавляют 200 мл воды и экстрагируют 50 мл хлористого метилена. Метиленхлоридный слой насыщают газообразны.,; хлористым водородом и перемешпгают в,ечепие часа при комнатной температуре. Затем приливают 20 мл 10%-ного раствора бисульфита натрия и перемешивают в течение 1 час. Отделяют органическую фазу, тщательно промывают водой и упаривают под вакуумом, Остаток перекристаллизовывают из аце-.опа и получают 1,4 г 16,17-ацетонила 16 а, 17 а-диоксипрогестерона с т. пл, 213 -216 С.П р и м е р 7. В охлаждаемую на ледяной бане суспепзию 25,2 г 21-ацетата 5 а, 6 а-оксидоа-метилпрегнатриол-Зр, 17 а, 21-опав 120 мл хлористого метилена приливают по каплям 8 мл 570/,-ной йодистоводородной кислоты (1 мол. экв.). Через несколько минут после окончания приливания йодистоводородной кислоты получается прозрачный раствор. Раствор приобретает красновато-оранжевую399118 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8окраску. Его температура около 3 - 5 С, Продолжают перемешивать, содержимое застывает, образуется густая кристаллическая масса йодгидрина. Приливают 400 мл ацетона, вновь все растворяется. В раствор примерно при 20 С постепенно приливают 32 мл реактива Джонса (8 н. раствор хромовой кислоты), температура поднимается до 37 С. Смесь перемешивают 20 мип (без нагревания), температура остается около 35 С. Приливают 1400 мл воды. Зеленый водный слой экстрагируют сначала 200 мл (объем нижнего слоя около 510 мл) хлористого метилена, затем 100 мл хлористого метилена (объем нижнего слоя 150 мл). Объединяют почти бесцветные метиленхлоридные слои, промывают 500 мл воды и упаривают под вакуумом, Остаток обрабатывают 240 мл ледяной уксусной кислоты, приливают 25 мл 57/0-ной йодистоводородной кислоты, образующуюся смесь красного цвета перемешивают в течение 2 час. Заем разбавляют 200 мл хлористого метилена и экстрагируют 1 л воды. Отделяют органическую фазу, а водный слой промывают тремя порциями - по 100 мл хлористого метилена. Метиленхлоридпые слои (пурпурного цвета) промывают водой и перемешивают в течение 0,5 час со 100 мл 10 Ь-ного раствора бисульфита натрия. Отделяют бесцветный органический слой, промывают водой и упаривают под вакуумом (до получения твердого остатка). Остаток растворяют при нагревании в 25 мл кирилина и 25 мл уксусного ангидрида, полу:;сивый раствор оставляют на 18 час, Его затем выливают в 250 мл воды, содержащей 25 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь перемешивают 2 час и отфильтровывают. Бесцветное вещество хорошо промывают водой и сушат. Получают 21,5 г неочищенного 21-ацетата 16 а-метилкортексолона, т. пл.157 в 1 С,После перекристаллизации из изопропанола получают 20 г чистого вещества с т, пл, 160 - 164 С. Получают из маточника еще 0,5 г. Таким образом общий выход составляет 85% от теории.П р и м е р 8. В охлаждаемую на ледяной бане (О) суспепзию 25 г 21-ацетата 5 а, 6 а-оксидоа-метилпрегнаптриол-Зр, 17 а, 21- онав 30 мл хлористого метилепа приливают по каплям 8,8 мл 57/0-ной йодистоводородной кислоты (1,1 мол, экв.). Через несколько минут после окончания приливания йодистоводородной кислоты все растворяется. Раствор приобретает красновато-коричневую окраску, температура его достигает 3 - 5 С. При дальнейшем перемешивании смесь застывает с образованием густой кристаллической массы йодгидрина. Приливают 400 мл ацетона, вновь все растворяется. В раствор при 20 С постепенно приливают 32 мл реактива Джонса (8 и. хромовая кислота, СгО,), температура поднимается до 37 С. Смесь перемешивают 20 мин (без нагревания), температура остается 35 С. Приливают 1600 мл воды,Со-СН,Е где К, -- аттпа с атомомК - атома-алкилом,лом, атом вэтерифициролен; м водор Водород водоро атом во одорода ванной Составитель Г, Жукова Текред Т. УсковаКорректор В. Брыксин Редактор Е. Хорина Изд.1976 Тираж 593 П Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб д. 4/5аказ 3303/9ЦНИИ ясное Типография, пр. Сапунова,Зеленый водный слой экстрагируют сначала 300 мл хлористого метилена, затем 200 мл хлористого метилена. Объединяют почти бесцветные метилецхлоридные слои, промывают 500 мл воды, упаривают под вакуумом. Остаток обрабатывают 250 мл хлористого метилена и приливают 100 мл ледяной уксусной кислоты. Б полученную смесь приливают 48 мл 57%-цой йодистоводородной кислоты и окрашеннуго в красный цвет массу перемешивают 2 час при 27 С. Затем разбавляют 500 мл воды и приливают 100 мл 10%-ного раствора бисульфита назрия. Смесь перемешивают 0,5 час при 27=С, отделяют органический слой, разбавляют 100 мл хлористого метилена, промывают последовательно 200 мл воды, 250 мл 2%-ного раствора бикарбоната калия (до рН 8) и 100 мл воды (до рН 7). Метиленхлоридцый слой упаривают под вакуумом, остаток перекристаллизовывают из 175 мл изопропанола и получают 21,5 г ацетата 16 а-метилкортексолоца (выход 90%) с т. пл. 158 - 165 С.После вторичной кристаллизации из 140 мл изопропанола получают 20 г (83,5% от теории) почти чистого ацетата 16 а-метилкортексолона, т. пл. 161 - 165 С. Предмет изобретения1, Способ получения Лф-З-кетопрегненов, отличагощийсг тем, что З-оксиа, 6 а-оксидопрегцац, например соединение формулы ода, свободная оксигрупа или кетогруппа;да, атом водорода вместе дорода вместе с Р-алки- вместе со свободной или а-оксигруппой или алкиКз - атом водорода, этерифицированнаяОксигруппа,или его 17-моноэфир, или производные сформулой кольца Р5 10 где Х и г - цезамещенцый или замещенныйацилоксигруппой или этерифицировацной карбоксильпоц группой углеводородный остаток,обрабатывают йодистым водородом при охлаждении, с последовательным окислением15 полученного йодгидр иц а и превращениемЗ-кетоР, 5 а йодпгдрина в Л-З-кетостероид,с выделением целевого продукта известнымиприемами,2. Способ по п. 1, отличагощийся тем, что20 обработку йодистым водородом ведут в средеинертного растворителя, например углеводорода.3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем,что обработку йодистым водородом проводят25 цри 0 С,4. Способ по пп, 1 - 3, отличающийся тем,что йодистый водород применяют в виде57%-ного водцого раствора,5. Способ по п. 1, отличагощийся тем, что30 полученный йодгидриц окисляют реактивомДжонса г среде инертного растворителя, например углеводорода.6. Способ по п. 1, отличающийся тем, чтоЗ-кето, 5 ходгидриц превращают в Л 4-335 кетостероид обработкой, например, галоидводородной кислотой, в присутствии ледяной уксусной кислоты.7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что вкачестве галоидводородной кислоты применя 40 1 ОТ 57%-ную йодистоводородную кислоту.8. Способ по пп. 6 и 7, отличающийся тем,что после обработки галоидводородной кислотой реакционную смесь обрабатывают восстацовигелел 1, способным ВосстаноВить йод45 до йодистоводородной кислоты, например10%-пыл 1 Водилм растВором бисульфита нат

Смотреть

Описание изобретениям. кл. с 07с 169134удк 547. 689. 6(088. 8)