Способ получения бензилпиримидинов или их солей — SU 577987 (original) (raw)
(32) 12.09.7 33) Швейцар осударственнаа комитетСовата Министров СССРоо долам иэаоретенийи открытий 31) 13057/7 публиковано 25,10/7, Вю ДК 547,853 (088,8) тень 5) Дата опубли ния описании 15 Иностранцыан Компнс (ЧССР) р Жеральд Рей-Баллети Гуйдо Канетти (Швейцария) Авторы иаобретенизобретение относится к способу получновых бензилпиримидинов формулы ния е 1 т и 5, - нвзавис имо друг от щи- т 0га С- С- апкипр Я-С,апкокси, С - Салкенил или С 2 - С- алкенилкокси;- амино, пиРРолилр - Н НКИ,1 б ), 1 й,- Ия- ЦЦСООР где У кси, анилино ил зшии морфолпнил;меют указавзаимодейстГаяньтЕСКОМкогслята шелочн 20 КЗ,Х- и подвергают в безводном Ор присутствии ал при нагреваниинные значения,вию с гуанидинрастворителе в т найти применение нных препаратов,лучения бензилпиримисоответствующего рб еталла ыделением оследу Й - ацил,или их солей.Эти соединения могуачестве лекарствеИзвестен способ нонов взаимодействием Е НЗИЛПИРИМИПИ ЛОБОЛЕЙ замешенного нита ила ГидрОКОричнОЙ кислоты с гуанидином в среде растворителя в присутствии Основания при 25-200 ОС,1(егрыо изобретения является получение новых производных бензилпирими дина, Обладающих УЛУчшеиными свойствамир напРимеР повышенной продолжительностью действия.Предпагаетснспособ получениясоединенийфоРмУпы 1 ипи их сопейр эвкпючающкйсн в том,что замещенный нитрил гидрокоричной кислоты формулыцелевого продукта в свободном виде или в виде соли.Предпочтительно взаимодействие с гуанидином проводить при 50-170 оС.СЗ и С 2 СЗ - группы с 1-3 или 2- 3 атомами углерода соответственно,Лояльные, алкоксильные, алкенильные и алкенилоксильные группы могут быть разветвленными или неразввтвленными. К таким группам относятся, например, метил, этил, 10 пропил, изопропнл, метокси, этокси, пропокси и изопропокси; винил, аллил, винилокси и аллилокси, Ацильные остатки могут быть цро. изводными алцфатических, аралифатических или ароматических карбоновых кислот, бВ синтезе можно использовать как само соединение формулы П, так и его таутомер формулы2 где И 1, В 2, Х и У имеют указаыые зна- чения, который в условиях реакции парвходит в соединение формулы П, Для получения киспотно-аддитивных смей, в частности солей, применимых в фармацевтических препаратах, используют применяемые для этих целей неорганические кислоты (соляная, серная, фосфорная) или органические кислоты (муравьиная, уксусная, янтарная, молочная, лимонная, малеиновая, фумарная, вин-ная, метансульфоновая, и -толуолсульфоновая).Исходные соединения могут быть получены по матоау, описанномув.примерах 1 и 4.П р и м е р 1. В раствор 1,16 г натрия 0 в ЗОР мл абсолютного этанола добавля 1 от9,1 ггуанидин-карбоната и 5,9 г 4 (3-анилино-цианоаллил) -2,6-диметоксиацвтанилида и смесь в течение 18 ч кипятят с обратным холодильником, Смесь разбавляют 100 мл 4 б воды, спирт удаляют в вакууме, Выделившийся А -(2,4-диамино-пиримидинил)-2,6/ -диметоксиацетотолуидид отсасывают, промывают водой и парекристаллизовывают из смеси метанола с этилацетатом; т,пл. 278-279 оС. яИсхоаный материал получают следующим оразом, В раствор 31,5 г 4-ацетамидо-З, 5-диметокситолуола в 2 л смеси пиридина с водой (1:1) при размвшивании добавляют в 55 течение 30 мин по порциям 142 г пврманганата калия при 80 оС, Смесь в течение 1 ч 30 мин кипятят с обратным холодильиком. Пиролюзит отсасывают и промывают гс рячей водой (500 мл), Фильтрат упаривают 60 досуха в вакууме при 60 оС, остаток растворяют в 200 мл воды, в раствор добавляют2 н, раствор едкого натра до сильно щелочной реакции и дважды экстрагируют этилацетатом по 500 мл. Зтилацетатныв фазы удаляют, водный раствор доводят до рН 1 концентрированной солчной кислотой. Выделившуюся 4-ацетамидо,5-димвтоксибензойнуюкислоту отсасывают, промывают водой и перекристаллизовывают из смеси метанола сэтилацвтатом; т. пл. 237-238 оС.Раствор 20,4 г 4-ацетамидо,5-диметоксибвнзойной кислоты в 500 мл абсолютногометанола насьнцают сухим хлористым водоро.дом. Затем 18 ч выдерживают при комнатной температуре, растворитель удаляют в вакууме, К остатку прибавляют ледяную водуи 2 н, раствор едкого натра, до сильно щелочной реакции, Полученную эмульсию дважды эхстрагируют этилацетатом по 500 мл.Этилацетатные фазы дважды промывают водой до 200 мл, соединяют, высушивают надсульфатом магния и упаривают в вакууме досуха, Остаток растворяют в 400 мл абсолютного тетрагидрофурана. В раствор добавляют 40 мл абсолютного пиридина и 40 млацетангидрида, затем 20 ч размешивают прикомнатной температуре и в вакууме упаривают досуха, К остатку добавляют 300 мл воды, затем дважды экстрагируют этилацета-.том по 600 мл, Зтилацетатные фазы дважды промывают водой по 200 мл, соединяют,высушивают над сульфатом магния и в вакууме упаривают досуха. Образовавшийся слон:ный метиловый, эфир. 4-ацетамидо,5-диметоксибензойной кислоты перекристаллизовывают из этилацетата;1 т, пл, 183-184 оС.Взвесь 30,1 г диметилсульфона и 11,5 гридрида натрия (5 ОЪ-ная дисперсия в масле)в 80 мп димвтилсульфоксида в течение 3 ч размешивают нри 50 оС в отсутствии влаги, Затемдобавляют 20,3 г сложного мвтплового эфира4-ацетамидо, 5-диметоксибензойной кислаты, после чего смесь 20 ч, размецивают прикомнатной температуре, Раствор разбавляют1 л воды и трижды экстрагируют этилацетатом по 1 л, Зтилацвтатные фазы дваждыпромывают водой по ЗОО мл, соединяют, высушивают над сульфатом магния и в вакуумеупаривают досуха. После первкристаллизацииостатка пз этилацетата получают 2, -диметокси(метилсульфоннл) -ацетил-ацегтанилид; т. пл, 206-207 оС,Извесь 10,1 г этого анилида и 4,85 гнатрийборгидрида в 400 мл этанола 18 чразмешивают при комнатной температуре, Враствор добавляют 100 мл води, спирт удаляют в вакууме, Выделившийся 4 -1-охси) г 1Вают из смеси метанола с зтилацетатом;т, пл, 193-195 ОС.Смесьиз 3,6 8 г метилата на грия, 5, 1 гР -анидинопроп и они грил а и 9, 8 г 4 - 11-Окс иг-2-(метилсульфонил)-зтич -2,6 -диметоксиацетанилида В 40 мл диметилсульфоксида втечение 4 ч перемешивают в отсутствии влаги при 50 ОС, Смесь выливают В 400 мл воды, полученную эмульсию трижды зкстрагируют зтилацетатом по 500 мл, Этилацетатные 10фазы дважды промывают водой по 200 мл,соединяют, высушивают над сульфатом магния и в вакууме упаривают. Остаток перекристадлиэовывают из зтилацетата, получая 4 --( З-.анилино-цианоаллил)-2, 6-диметоксиацетанилил; т, пл, 165-167 ОС,П р и м е р 2. В раствор 1,38 г натрия в 300 мд абсолютного зтанола добавляют 10,8 г 1 уанидин-карбоната и 7,5 г 4-( 3-анилино-цианоалдид)-2,6 -диметокси- Ю-И-метилацетанилида, затем 20 ч кипятят собратным холодильником, Спирт удаляют ввакууме, остаток растворяют в смеси 100 мдводы и 20 мл этилацетата. Затем в течение1 ч размешивают при комнатной температуре, 25выделившийся с( -(2,4-диаминопиримидинид) -2,6 - ,димвтокси- И -вил- й -ацвтотолуидид Отсасывают, промь 1 вают водой, высушивают и перекристаллизовывают из смеси метанола с втилацетатом; т, пл. 262-264 ОС, 30П р ы м е р . 3, В раствор 6,9 г натрияв 1 л абсолютного этанола добавляют 54 ггуанидин-карбоната и 31,0 г натрия 4-амино- с(,-(анилинометилен)-3, 5-диметоксигидрокоричной кислоты, затем 20 ч кипятят с обратным холодильником, После этого добавляют 500 мл воды, спирт удаляют в вакууме,Затем 2 ч выдерживают при комнатной температуре, выкристаллизовавшийся 2,4-днамино-(4-амино,5-диметоксибензил)-пиримидии отсасывают, промывают водой и 11 ерекристаллиэовывают из метанола; т, пл.215-216 С,П р и м е р 4. В раствор 360 мг натрия в 100 мд абсолютного этанола добавляют 2,8 г гуанидин-карбоната и 2,0 г сложного этилового эфира 4-( 3-анилино-цианоаллил)-2,6-диметоксикарбонильной кислоты,затем 20 ч кипятят с обратным холодильником. Раствор разбавляют.100 мл воды, спирт 0удаляют в вакууме, Затем 1 ч выдерживаютпри комнатной температуре, осадок отсасывают, промывают водой и растворяют в приблизительно 200 мл кипящего этанола, Расчвор хроматографируют смесью этанола с зтид-ацетатом (1:1) на 100 г силикагеля, получая сложный этиловый эфир 4-(2,4-диамино-ниримидинил )-мегил 1-2,6-г,иметоксикарбонильной кислоты; т,ил, 228 ОС (разложение из зтанола),Олучение исходного материала. В охлажден 1 сы 1 ДО 0 С раствор 12,0 г 4 -амино, 5 -лимегокси- (метилсульфонид)-ацвтофе 1101 и В 100 мл абсолютного 11 кридинау раз-фмешивая, добавляют 5,06 мл сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты, Затем20 ч Выдерживают при комнатной температуре, пиридин удаляют в вакууме, остатокрастворяют в 100 мл воды, Выделившийсяс 11 ржный этилОВый эфир 2,6-Димвтокси 4 - 1( метилсульфонил) -ацвтил -Варбонидьнойкислоты отсасывают, промывают водой и пврекристаллизовывают из зтанола,Взвесь 1 2, 1 г полученного сложного эфираи 5,3 г натрийборгидрида в 150 мд зтаноль70 ч размешивают при комнатной температу-.ре, Спирт упарива 10 т В ваяуме В Остатокдобав 11 я 1 от 150 мл воды, Затем 1 ч ВыдержиВают при комнатпой температуре Выкристаллизовавшийся сложный этиловый эфир 4- 1-окси-(метнлсульфонид)-зтид.-2,6-димьтоксикарб 01 пгльной Вислоть 1 Отсасывают,промывают водой и перекрысталлизовываютиз зтанола, т, пл. 168-170 ОС.Смесь 10,0 г полученного сложного эфи-,ра в 150 мл диметилсульфоксида, 4,42 гзтилата натрия и 5,1 г 1" -анидинопропионитрида в течение 2 ч размешивают при 50 ОСв отсутствии влаги, Раствор выливают в 1,5 лводы, получен 1 гую эмульсисо дважды экстрагируют этилацетатом по 1 л, Этилацетатныефазы дважды промывают водой по 500 мд,соединяют, высуш 1 гвают над сульфатом маг-.ния и упаривают в вакууме, Остаток хроматографируют смесью хлористого метилвна сэтилацетатом (3:1) на 800 г силикагеля,Получают сложный этиловый эфир 4-(3-анилино-цианоаллил )-2, 6-диме т оксикарбони льной кислоты; т.пл, 150-151 ОС (из снирта).П р и м в р 5, В.раствор 0,53 г нагрия в 36 мл абсолютного зтанола добавляют2,16 г гуанндин-гидрохлорида и 3,4 г,ничрила А -(анилиномвтилен)-3, 5-диметоксн-(циррол-ил)-гидрокоричной кислоты,затем в течение 20 ч, размешивая, кипятятс обратным.холодильником в атмосфере азота, Этанол удаляют под пониженным давлением, остаток растворяют в воде, отфильтровывают на нутче, промывают водой и перекристаллизовывают из зтанола, 2,4-.Пиамино-3,5-диметокси-(пиррол-ил)-Мозилпиримидин имеет. т, пл. 220 С.П р и м е р 6, В раствор 0,53 г натрия в 36 мл зтанола добавляют 2,16 г гуанидин-гидрохлорида и 3,2 г нитрила 4-амино д -(анилинометилен)-3, 5-дизтоксигидрокоричной кислоты, затем 20 ч кипятят в атмосфере азота, размешивая, Этанол удаляютпод пониженным 11 авле 11 не 1, остаток растворяют В воде, отфильтровывают на нутче, промы